課件：C3腎病.ppt

C3腎小球病,C3 glomerulopathy 風(fēng)濕免疫科,C3腎小球病是最近幾年認(rèn)識(shí)的一類腎小球疾病，依據(jù)免疫病理特征加以命名，突出表現(xiàn)為腎組織補(bǔ)體C3沉積和電鏡下電子致密物沉積。 這類疾病主要由補(bǔ)體旁路途徑激活、沉積及降解異常導(dǎo)致，并與補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)蛋白自身抗體的形成和基因缺陷相關(guān)。 根據(jù)電鏡下超微結(jié)構(gòu)分為致密物沉積病（Dense deposit disease,DDD）和C3腎小球腎炎（C3 glomerulopathy,C3 GN）兩個(gè)亞型。,1974年Verroust 等最先描述一組患者腎臟免疫病理只有C3沉積，免疫球蛋白和其他補(bǔ)體成分陰性； DDD最初被歸類到MPGN II型 2007年C3GN首次描述； 2010年將這組疾病統(tǒng)一命名為C3腎小球?。?2013年年底英國(guó)Pickering等制定了C3腎小球病的專家共識(shí)。,發(fā)病機(jī)制,正常補(bǔ)體旁路途經(jīng)處于低度活化平衡狀態(tài)，體內(nèi)存在極為復(fù)雜和嚴(yán)密的調(diào)節(jié)機(jī)制，其活化由10余中蛋白調(diào)控，以血漿及細(xì)胞膜表面兩種形式存在，前者主要由CFH、CFI、P因子等，后者主要由MCP和CD35等，當(dāng)調(diào)節(jié)蛋白和/或補(bǔ)體成分基因缺陷及自身抗體形成，會(huì)破壞該途徑的平衡狀態(tài)，而異常活化，大量消耗補(bǔ)體C3，形成膜攻擊復(fù)合物，進(jìn)而通過多種機(jī)制導(dǎo)致一系列免疫病理過程的發(fā)生、發(fā)展。,補(bǔ)體系統(tǒng)（complement system) 是由存在于人和脊椎動(dòng)物血清及組織液中的一組經(jīng)活化后具有酶樣活性的蛋白質(zhì)，以及其調(diào)節(jié)蛋白和相關(guān)膜蛋白（受體）共同組成的系統(tǒng)。 在機(jī)體的免疫系統(tǒng)中擔(dān)負(fù)抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用, 并參與免疫病理反應(yīng)。,補(bǔ)體系統(tǒng)的激活 - 三條途徑： 經(jīng)典途徑（classical pathway） 旁路途徑（alternative pathway） MBL途徑（MBL pathway） （甘露糖結(jié)合凝集素）,Ag-Ab復(fù)合物 C1q C1r活化 C1s 活化,MAC,旁路（替代）激活途徑 不經(jīng)對(duì)C1、C4、C2的激活而由C3、B因子參與的激活過程稱為補(bǔ)體激活的旁路（替代）途徑(alternative pathway)，也稱備解素途徑(properdin pathway)。 激活劑：酵母、細(xì)菌的多糖成分（LPS）, 凝聚的 IgA、IgE等。 參與成分：B、 D、 P因子、C3、C5C9,基因突變,CFH 旁路途經(jīng)液相調(diào)節(jié)的重要抑制因子。目前已發(fā)現(xiàn)上百個(gè)CHF基因突變。 CHFR5腎病為常染色體顯性遺傳，屬于C3腎小球腎炎的一種特殊類型 CFI CFB 備解素 MCP C3 等基因突變,抗體,C3NeF C3bBb的IgG或IgM抗體 正常時(shí)C3轉(zhuǎn)化酶含量極低，滴度升高可使C3bBb半衰期延長(zhǎng)近10倍，導(dǎo)致補(bǔ)體旁路持續(xù)激活； CHF抗體、CHI抗體、CFB抗體,臨床表現(xiàn)： 無特異性，可表現(xiàn)為鏡下血尿、肉眼血尿和/或蛋白尿、腎病綜合征、急進(jìn)性腎炎、急性腎損傷、高血壓等 腎外表現(xiàn)： 獲得性脂肪代謝障礙、眼底黃斑變性、I型糖尿病等 實(shí)驗(yàn)室檢查： 尿紅細(xì)胞 尿蛋白 白蛋白 肌酐 補(bǔ)體C3 抗鏈O,什么情況下要考慮C3腎病,不明原因的腎小球腎炎，補(bǔ)體持續(xù)降低、肌酐持續(xù)升高不緩解，要盡早腎穿刺活檢，必要時(shí)完善補(bǔ)體相關(guān)檢查、基因篩查,診斷 本質(zhì)：不同臨床表現(xiàn)與組織病理，但發(fā)病機(jī)制與補(bǔ)體旁路調(diào)節(jié)異常有關(guān) 免疫熒光補(bǔ)體C3沉積為主，C3沉積量至少比其他免疫球蛋白或補(bǔ)體成分高2個(gè)級(jí)別（含量等級(jí)包括0、微量、1+、2+和3+）； 光鏡主要表現(xiàn)為腎小球膜增殖、系膜增生、毛細(xì)血管內(nèi)皮增值或新月體，極少數(shù)腎小球可能正常。 電鏡表現(xiàn)為電子致密物沉積,鑒別診斷 ALL!,DDD：為電子顯微鏡下腎小球基底膜出現(xiàn)均質(zhì)飄帶狀電子致密物沉積為特征，免疫熒光現(xiàn)實(shí)明顯的C3沉積。 C3腎炎：電鏡下見內(nèi)皮下和/或系膜區(qū)、基膜內(nèi)電子致密物沉積 微分離腎小球質(zhì)譜分析現(xiàn)實(shí)DDD和C3腎炎患者腎小球沉積的都為補(bǔ)體相關(guān)蛋白成分，進(jìn)一步說明補(bǔ)體旁路途徑異常是C3腎病發(fā)病機(jī)制的核心。,B 系膜區(qū)沉積物PAS強(qiáng)陽性 （PAS，400）,A 腎小球基膜內(nèi)沉積物PAS強(qiáng)陽性（ PAS 400）,D PASM染色示系膜區(qū)深染 （PASM，400）,C PASM染色示外周袢分層 （PASM，400）,E 免疫熒光僅C3顆粒沉積于血管袢及腎小管基底膜 （400）,F 免疫熒光僅C3顆粒沉積于系膜區(qū)及血管袢 （400）,G電鏡示毛細(xì)血管袢基膜致密層均為均質(zhì)高電子密度的物質(zhì)替代，部分呈“臘腸狀”改變,H 系膜區(qū)、上皮側(cè)少量和內(nèi)皮下較多中高電子密度致密物,診療,C3腎病為罕見病，目前無標(biāo)準(zhǔn)診療流程，僅從臨床表現(xiàn)和腎臟病理去鑒別是片面的，應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)因子的水平和基因篩查情況進(jìn)行評(píng)估。其治療目前無隨機(jī)雙盲隊(duì)列研究參考，相關(guān)報(bào)道以個(gè)案為主，因此需進(jìn)一步研究,免疫抑制治療,有報(bào)道激素對(duì)MPGN治療有效，但研究為MPGN I型，未區(qū)分是C3GN還是Ig/IC介導(dǎo)腎炎。 有研究發(fā)現(xiàn)激素對(duì)DDD沒有獲益 MMF 一13人小型研究，MMF治療激素抵抗的原發(fā)性MPGN，提示蛋白尿及腎功能改善； 另一項(xiàng)51人研究，其中MPGN 15人，70%患者部分或全部緩解，中位治療時(shí)間一年； 激素+MMF 中位治療時(shí)間40月 兒童MPGN I型 9人中有5人提示完全或部分有效，但是其中持續(xù)低C3水平患兒臨床癥狀都沒改善； 沒有DDD患者應(yīng)用MMF有效的報(bào)道 CNIs (環(huán)孢素和他克莫司)MPGN部分有效，DDD無長(zhǎng)期獲益報(bào)道 CD20單抗 C3NeF陽性應(yīng)用，個(gè)案報(bào)道對(duì)MPGN I型 13人中11人部分或全部緩解應(yīng)用利妥昔單抗（其中50%聯(lián)合應(yīng)用激素）；2例DDD患者，C3NEF陽性，應(yīng)用利妥昔沒有改善蛋白尿及腎功能，但是應(yīng)用依庫麗單抗有效,補(bǔ)體靶向治療,PE（plasma exchange）個(gè)案報(bào)道 MPGN I和DDD 21人中17人部分或全部緩解（81%） 兩個(gè)同胞 DDD（CFH突變 SCR4） MPGN I（MCP/CD46突變） 輸注新鮮冰凍血漿 3年 維持穩(wěn)定的腎功能。血漿輸注不建議誘導(dǎo)治療 依庫麗單抗 13例 C3G 個(gè)案報(bào)道 小的臨床試驗(yàn) 10人改善 1人部分反應(yīng) 2人無效（為C3G/DDD 初始治療和移植腎 都有C3NEF和基因突變） SC5B-9升高、短病程 效果較好，但并不是總是有效,腎移植,DDD 18例中11例復(fù)發(fā)（61%） C3GN 10例中6例復(fù)發(fā)（60%）,南京軍總 DDD15例 C3GN 39例 均接受多種免疫抑制劑治療（類固醇激素、MMF、FK-506、CTX、雷公藤等） 中位隨訪時(shí)間25.9月 ESRD 5例（9.3%） 2例DDD,3例C3GN,一般治療：控制血壓 ACEI/ARB 免疫抑制：C3NEF 自身抗體 血漿置換/血漿輸注：基因突變 抗補(bǔ)體治療：C3降解產(chǎn)物 C5降解產(chǎn)物 透析：ESRD 仍需進(jìn)一步研究。,預(yù)后,美國(guó)梅奧 隊(duì)列研究 12例 C3GN