第二章藥物合成工藝路線的設(shè)計與選擇-2.ppt

藥物合成設(shè)計 the design of drug synthesis,藥物合成設(shè)計 最富有挑戰(zhàn)性與創(chuàng)新性,挑戰(zhàn)性：化學(xué)反應(yīng)理論高深莫測 化學(xué)合成難題無窮無盡 已攻克的難題有待優(yōu)化完善 要求研究人員理論功底要深 知識面要廣、思維要敏捷、 經(jīng)驗要豐富、富有創(chuàng)造性。 創(chuàng)新性：化合物的創(chuàng)新、合成路線創(chuàng)新 化學(xué)反應(yīng)創(chuàng)新、工藝條件創(chuàng)新,藥物合成設(shè)計基礎(chǔ)：有機合成反應(yīng) 有機合成反應(yīng)分為： classical organic reaction（500多個） /organicreactions.htm 經(jīng)典有機合成反應(yīng)是理論基礎(chǔ) special organic reaction 特殊反應(yīng)靠實踐積累 cheminform reaction library 收集105萬個反應(yīng)，常用4000多,學(xué)習(xí)的目標(biāo)要求 學(xué)會運用已有的知識 化學(xué)反應(yīng)、合成策略、合成經(jīng)驗最科學(xué)、最巧妙地設(shè)計 目標(biāo)化合物的最佳合成路線,合成設(shè)計發(fā)展史,1828年以前生命力學(xué)說 嚴(yán)重束縛了人類的化學(xué)創(chuàng)造力 1828 1917年經(jīng)典合成時期 1917 1972年合成藝術(shù)時期 1972 以后進入科學(xué)設(shè)計時期,經(jīng)典合成時期,1828年wohler偶然使氰銨酸轉(zhuǎn)化成尿素 打破了“生命力”學(xué)說 開創(chuàng)了人工合成新紀(jì)元 1859年kekule建立了化學(xué)結(jié)構(gòu)理論 奠定了人工合成的理論基礎(chǔ),1902年willstatter合成天然產(chǎn)物托品醇 天然產(chǎn)物人工合成第一個里程碑,托品經(jīng)典合成法（20步反應(yīng)）,1917年robinson發(fā)明了托品酮合成法 合成反應(yīng)與技術(shù)研究的突破,托品三步合成法,合成藝術(shù)時期,1951年robinson設(shè)計合成了甾體多環(huán)分子,1962年woodward領(lǐng)導(dǎo)100多位化學(xué)家合成出vb12,woodward將有機合成藝術(shù)最完美地展現(xiàn)在世人面前,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,著名的化學(xué)家woodward說,有機合成是一種藝術(shù),科學(xué)設(shè)計時期,1972年corey創(chuàng)造了反合成分析法 綜合運用: 各類合成反應(yīng) 合成設(shè)計原則 合成設(shè)計策略 cad設(shè)計技術(shù) 進行復(fù)雜反應(yīng)的創(chuàng)造性合成設(shè)計,現(xiàn)階段有機合成的發(fā)展趨勢 高選擇性合成反應(yīng) 高難度化合物合成 高生物活性化合物 現(xiàn)階段有機合成幾大新技術(shù) 手性合成技術(shù) 仿生合成技術(shù) 組合化學(xué)技術(shù) cad設(shè)計技術(shù) 反向合成分析 縱向合成分析,合成設(shè)計主要任務(wù),探索合成路線設(shè)計的理論與策略 研 究 合 成 設(shè) 計 的 技 術(shù) 手 段 尋找化合物合成的最佳路線,合成設(shè)計四大步驟,第一步 目標(biāo)分子考察：結(jié)構(gòu)特征和理化性質(zhì) 結(jié)構(gòu)對稱性、重復(fù)性、穩(wěn)定性（戰(zhàn)地偵察） 第二步 逆向合成分析：設(shè)計各種路線,尋找可得原料, 構(gòu)建合成樹（戰(zhàn)略設(shè)計） 第三步 反應(yīng)選擇性控制：選擇性活化與保護、 化學(xué)選擇、立體選擇、區(qū)域選擇 （戰(zhàn)術(shù)方案） 第四步 合成路線評價：確定最佳合成路線 路線短、產(chǎn)率高、原料易得、分離容易、 反應(yīng)條件易控,反應(yīng),轉(zhuǎn)換,第一部分：逆合成分析(retrosynthetic analysis ),目標(biāo)分子(target molecule):合成目標(biāo)物 合成子(synthons): 逆向合成分析時， 目標(biāo)分子切割成的片段(piece)叫合成子,反應(yīng),轉(zhuǎn)換,合成等價物(equivalent)：與合成子相對應(yīng)的化合物,合成子的分類 離子合成子： a-合成子正離子 d-合成子負離子 自由基合成子: r - 合成子 自由基 r 周環(huán)反應(yīng)合成子: e - 合成子 分子,a-合成子正離子 ，親電性 ra a0 a1 a2 a3,合成子 等價物 官能團,d-合成子負離子 ，親核性 rd d0 d1,2 d1 d2 d3,合成子 等價物 官能團,r - 合 成 子 (自由基) e - 合 成 子 (分子),合成子名稱 合成子 等價物,逆向合成子(retrons):逆向合成分析時 ， 目標(biāo)分子中宜轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)單元 經(jīng)典反應(yīng)為依據(jù)的逆向合成子,diels-alder反應(yīng)逆向合成子,claisen重排反應(yīng)逆向合成子,robinson增環(huán)反應(yīng)逆向合成子,mannich反應(yīng)逆向合成子,claisen反應(yīng)的逆向合成子,dieckmann反應(yīng)的逆向合成子,cope 重排反應(yīng)的逆向合成子,wittig反應(yīng)的逆向合成子,實例練習(xí),切割（disconnection，簡稱 dis） 連接（connection，簡稱 con） 重排（rearrangement，簡稱 rearr） 官能團轉(zhuǎn)換（fgi、fga、fgr）,逆向合成分析主要手段,切割（disconnection，簡稱 dis） 找出逆向合成子, 按相應(yīng)規(guī)律進行切割 （主要依據(jù)單元反應(yīng)）,逆向合成分析手段（一）,mannich反應(yīng)逆向合成子,dis,以“策略性”鍵為目標(biāo)進行切割 1）cx 鄰近的 cc 鍵 2）cz鍵：酰胺鍵、酯鍵、醚鍵等 3）c=c雙鍵,dis,逆向合成分析手段（二）,連接（connection，簡稱 con） 條件：連接鍵能夠反應(yīng)斷裂逆轉(zhuǎn)為原基團（必須條件） 連接后能生成一種理想的逆向合成子（優(yōu)先選擇）,逆向合成分析手段（三）,重排（rearrangement，簡稱 rearr） 找出分子中重排反應(yīng)可生成的結(jié)構(gòu),beckmann重排,逆向合成分析手段（四）,官能團轉(zhuǎn)換（fgi、fga、fgr） 官能團轉(zhuǎn)換三種方式 官能團互換（ fgi ） functional group interconversion 官能團添加（fga） functional group addition 官能團除去（fgr） functional group removal,（1）官能團互換（ fgi ） functional group interconversion,fgi,fgi,fgi,（2）官能團添加（ fga ） functional group addition,（3）官能團去除（ fgr ）,甾體d環(huán)的反合成分析,官能團轉(zhuǎn)換主要目的 1）將目標(biāo)分子轉(zhuǎn)換成更易制備的前體化合物 替代目標(biāo)分子（alternative target molecule）,2）將目標(biāo)分子中不適用的官能團轉(zhuǎn)換成所需形式， 或添加可去除的必需官能團,3）添加活化基、保護基、阻斷基、或誘導(dǎo)基， 提高反應(yīng)的選擇性,用逆向合成分析法設(shè)計下列合成反應(yīng)路線,練習(xí)題,用逆向合成分析法設(shè)計下列合成反應(yīng)路線,練習(xí)題,逆向合成分析基本原則,對稱切割可簡化合成路線 不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)先切割、或先轉(zhuǎn)化官能團 影響反應(yīng)活性或選擇性的基團先轉(zhuǎn)化 cx鍵相鄰的cc鍵優(yōu)先切割 c z鍵優(yōu)先切割(酰胺、酯、醚) 切割點靠近中部可提高合成匯聚性 cc鍵優(yōu)先切割多分叉點 多環(huán)分子公共原子間的鍵優(yōu)先切割 c=c優(yōu)先切割 飽和碳鏈添加致活基， 多分支優(yōu)先添加,醇的合成設(shè)計 醇衍生物的合成設(shè)計 烯烴的合成設(shè)計 芳香酮的合成設(shè)計 羧酸的合成設(shè)計 飽和烴的合成設(shè)計,第二部分：一基團切斷合成設(shè)計,醇的合成設(shè)計,切斷原則(1): 最佳反應(yīng)機理,生成穩(wěn)定的離子,叔醇含有兩個相同基團可同時切斷,a,b,c,最佳,試劑簡化 反應(yīng)更易,六環(huán)中有一個雙鍵可采用diels-alder反應(yīng)切斷,h負離子等價試劑: nabh4 還原醛酮不還原酯 lialh4 還原所有羰基化合物 兩個試劑均不還原孤立雙鍵,練習(xí)一,a,b,醇衍生物的合成設(shè)計,醇的衍生物均可轉(zhuǎn)化成醇再切斷,練習(xí)題：用逆向合成分析法設(shè)計下列化合物合成路線,烯烴的合成設(shè)計,醇脫水生成烯烴,醛或酮與烴代亞甲基三苯膦(wittig試劑)反應(yīng),切斷原則（4）：多分支點添加,練習(xí)七,芳香酮的合成設(shè)計,設(shè)計原理: friedel - crafts反應(yīng),a,b,a,b,練習(xí)九,friedel - crafts反應(yīng)為親電取代反應(yīng),羧酸的合成設(shè)計,羧酸衍生物均可轉(zhuǎn)化為羧酸再切斷,p33,練習(xí)十,練習(xí)十一,新合成路線 ?,請寫出合成反應(yīng),練習(xí)十二,羧酸衍生物均可轉(zhuǎn)化為羧酸再切斷,請設(shè)計一條不用格氏試劑的合成路線,飽和烴的合成設(shè)計,小 結(jié),分子切斷標(biāo)準(zhǔn),(1) 最佳反應(yīng)機理 (2) 最大步驟簡化 (3) 最適反應(yīng)試劑,綜合練習(xí)題,用逆向合成分析法設(shè)計下列化合物的合成路線,第三部分：二基團切斷合成設(shè)計,-羥基羰基化合物 ,-不飽和羰基化合物 1,3-二羰基化合物 1,5-二羰基化合物,-羥基羰基化合物,-不飽和羰基化合物,-切割,-切割,能生成1，3-二羰基化合物的反應(yīng)： 羧酸酯與含活潑氫酮、腈、酯化合物反應(yīng) claisen反應(yīng)：分子間酯縮合反應(yīng)（必需一個酯的位有活潑氫） dieckmann反應(yīng)：分子內(nèi)酯縮合反應(yīng)（必需一個酯的位有活潑氫）,1，3-二羰基化合物的合成,claissen 縮合，b 路線的對稱性強,reformatsky反應(yīng),1,5-二羰基化合物,1,5-二羰基化合物生成反應(yīng) michael反應(yīng): 活潑亞甲基化合物和 , -不 飽和羰基化合物堿催化加成 活潑亞甲基化合物: 丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷類 ,-不飽和羰基化合物： ,-烯醛、 ,-烯(炔)酮、,-烯(炔)酯、,-烯腈、,-烯酰胺、,-不飽和硝基化合物、對醌類、雜環(huán),-不飽和烴類,1,5-二羰基化合物,a、b切斷的選擇原則：生成穩(wěn)定的碳負離子,不選擇b切斷的原因: 1.中間體b的合成較a的合成難 2.中間體a引入一個控制基cooet, 即利于烷基化的合成又利于michael加成反應(yīng),mannich反應(yīng),具活潑氫原子化合物(酮、醛、酸、酯、氰、硝基烷、炔、酚類及某些雜環(huán))與 甲醛（其它活性大的醛）及氨、仲氨、伯胺縮合反應(yīng)又稱-氨甲基化反應(yīng),課堂練習(xí),練習(xí)一,練習(xí)二,練習(xí)三,練習(xí)四,非邏輯切斷合成設(shè)計,1,2-二氧化合物 -羥基羰基化合物 1,2-二醇 1,4-二氧化合物 1,4-二羰基化合物 -羥基羰基化合物 1,6-二羰化合物,1,2-二氧化合物,-羥基羰基化合物合成設(shè)計 -羥基酸類化合物 -羥基羰基化合物 -氨基酸合成設(shè)計 1,2-二醇化合物合成設(shè)計,-羥基羰基化合物合成設(shè)計 -羥基酸類化合物,-cooh先轉(zhuǎn)換成為等價合成子 _cn,-羥基羰基化合物,單取代炔,雙取代炔,方法2. 苯偶姻縮合反應(yīng),方法3. 酯偶聯(lián)姻縮合反應(yīng) acyloin condensation,羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶劑中經(jīng)金屬鈉還原偶聯(lián)生成-羥基酮,方法4. 羰基-鹵代后親核變親電, 引入 -or,親核,親電,1 , 2 - 二醇化合物合成設(shè)計 方法1. 先轉(zhuǎn)化成烯，再按烯進行反合成分析,方法2. 利用酮還原成對稱鄰叔二醇、重排進行設(shè)計,方法3. 雙鍵過氧化成環(huán)氧化物, 增加親電性, 引進-or,1,4-二羰基化合物合成設(shè)計,極性反轉(zhuǎn)方法,darzens反應(yīng),酮應(yīng)先轉(zhuǎn)變成烯胺，再與-鹵代酸反應(yīng),-羥基羰基化合物合成設(shè)計,環(huán)氧乙基親電取代反應(yīng),利用官能團的轉(zhuǎn)換 可推演出多種方案,1,6-二羰基化合物合成設(shè)計,二羰基連接,小 結(jié),-羥基酸類化合物：_cooh轉(zhuǎn)換為_cn -氨基酸類化合物：-cho 、nh3 、-cn -羥基羰基化合物：rco 變 rc ch 苯偶聯(lián)姻縮合反應(yīng) 酯偶聯(lián)姻縮合反應(yīng) 羰基-鹵代引入-or 1,2-二醇化合物：轉(zhuǎn)化成烯 酮還原、重排 烯過氧化成環(huán)引進-