實驗室認證檢查協(xié)會版.pptVIP

,2011版GMP實驗室認證現(xiàn)場 檢查方法和技巧,2,內(nèi)容介紹,藥品GMP認證現(xiàn)場檢查是整個藥品GMP認證過程的重要環(huán)節(jié)?？陀^公正的評價企業(yè)的質(zhì)量管理體系，全面系統(tǒng)的評價企業(yè)實施GMP的情況，特別是新版GMP 2011.3.1頒布以后，檢查員必須講究檢查方法和技巧，在充分理解新版規(guī)范的實質(zhì)，提高現(xiàn)場檢查效率和檢查質(zhì)量。同時企業(yè)更要學習領會新規(guī)范的根本要素，積極準備新標的實施。,下面結合本人的一些認證實踐，介紹一些近幾年國內(nèi)外參觀檢查經(jīng)驗，同時和大家一起探討一些實驗室的現(xiàn)場檢查的方法和技巧。,質(zhì)量的定義 實驗室管理基本內(nèi)容 幾個術語 檢驗的要素 檢查的著眼點 檢查依據(jù) 檢查的技巧與案例分析,產(chǎn)品（藥品）的質(zhì)量維護貫穿整個生命周期 與藥品質(zhì)量相關的屬性始終與臨床試驗所用樣品相一致,6,質(zhì)量的定義,符合性質(zhì)量 它以“符合”現(xiàn)行標準的程度作為衡量依據(jù) 適用性質(zhì)量 它是以適合顧客需要的程度作為衡量的依據(jù) ISO的定義 質(zhì)量是組固有特性滿足要求的程度 ICH的定義International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會 應符合患者、健康專家、監(jiān)管部門（包括符合批準的法規(guī)文件）和其他內(nèi)部外部客戶的需求,7,藥品質(zhì)量,安全 防止污染和交叉污染 符合標準 有效 符合標準 臨床效果 可控 合法,8,今天的內(nèi)容,質(zhì)量的定義 實驗室管理基本內(nèi)容 幾個術語 檢驗的要素 檢查的著眼點 檢查依據(jù) 檢查的技巧與案例分析,9,實驗室的基本流程,10,實驗室的工作內(nèi)容,樣品測試 物料:原料、輔料、包裝材料 中控樣品 產(chǎn)品 環(huán)境監(jiān)測樣品 驗證樣品 穩(wěn)定性試驗樣品 臨床樣品 ,11,實驗室人員職責,監(jiān)控人員 監(jiān)督測試流程被有效實施和管理 對實驗室流程實施有效管理 定義職責、方法和計劃 批準偏差、計劃、方法規(guī)程和設施規(guī)程 確保將質(zhì)量標準、計劃和操作規(guī)程納入質(zhì)量管理體系,12,實驗室人員職責,操作人員 確保實驗條件 按操作規(guī)程操作 報告不合格及異常情況 保留樣品、試液和標樣直至實驗結果被批準 報告所有實驗結果，并保留所有實驗數(shù)據(jù),13,今天的內(nèi)容,質(zhì)量的定義 實驗室管理基本內(nèi)容 幾個術語 檢驗的要素 檢查的著眼點 檢查依據(jù) 檢查的技巧與案例分析,14,術語,準確度 精密度 誤差 偏差,15,準確度,測量結果與測量真值之間一致的程度 準確度的高低常以誤差的大小來衡量。即誤差越小，準確度越高；誤差越大，準確度越低。,16,準確度,17,精密度,在相同條件下n次重復測定結果彼此相符合的程度。 精密度的大小用偏差表示，偏差越小說明精密度越高。,18,精密度,19,誤差,測量誤差（絕對誤差） 測量結果減去被測量的真值所得的差 相對誤差 測量誤差除以被測量的真值所得的商,20,誤差,隨機誤差 測量結果與在重復性條件下，對同一被測量進行無限多次測量所得結果的平均值之差（多次測量可以減少隨機誤差） 系統(tǒng)誤差 在重復性條件下，對同一被測量進行無限多次測量所得結果的平均值與被測量的真值之差，稱為系統(tǒng)誤差,21,偏差,標準偏差 相對標準偏差,22,今天的內(nèi)容,質(zhì)量的定義 實驗室管理基本內(nèi)容 幾個術語 檢驗的要素 檢查的著眼點 檢查依據(jù) 檢查的技巧與案例分析,23,檢驗的要素,人 檢驗員、實驗室管理人員 機 檢驗設備 物 試劑、溶劑、標準（對照）品、培養(yǎng)基、容器具（試管、滴定管等） 法 標準、操作規(guī)程、記錄 環(huán) 實驗條件 行 行動 實施,25,影響因素,主觀因素 檢驗人員 客觀因素 供試品 環(huán)境 設施、設備 試劑（包括：標準品、對照品、試液、滴定液、培養(yǎng)基等） 操作程序,26,相關法規(guī)要求,法規(guī) 藥品管理法及相關法規(guī) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及評定標準 中國藥典等相關標準 中國藥典凡例和附錄中的相關規(guī)定,27,人員,質(zhì)量檢驗人員基本素質(zhì) 實事求是、認真負責的工作態(tài)度 基礎理論知識 實際操作技能 GMP規(guī)范的熟悉程度 良好的溝通能力,28,人員,基礎理論知識 分析方法的基本原理 化學分析 光譜分析 色譜分析 誤差概念 藥品檢驗的一般規(guī)則 藥典凡例 藥典附錄 ,29,人員,實際操作技能 基本技能 實驗室設施、設備使用 滴定管、移液管的使用 HPLC、GC、UV、IR等 實驗室設施、設備清潔、保養(yǎng) 玻璃器皿的清潔 儀器的保養(yǎng) 熟練 技巧,30,31,培訓,理論培訓 操作技能培訓 培養(yǎng)檢驗人員對潛在問題的敏感性 綜合演練訓練（現(xiàn)場感培養(yǎng)）,32,考核,理論考核 實際操作能力的考核 針對具體產(chǎn)品的檢驗方法進行考核,33,實驗設施、設備,目的 可靠 追溯,34,管理基本要求,確認 校準 記錄 維護 使用記錄,35,藥典對部分設備校驗規(guī)定,紫外分光光度計：除應定期對所用的儀器進行全面校正檢定外，還應于測定前校正測定波長 波長校準 吸收度 雜散光 紅外分光光度計：用聚苯 乙烯薄膜(厚度約為0.05mm)校正儀器,36,藥典對部分設備校驗規(guī)定,溶出度儀 除儀器的機械性能應符合規(guī)定外，還應使用校正片校正儀器，按照校正片說明書進行操作，試驗結果應符合校正片的規(guī)定 色譜儀 系統(tǒng)適應性 理論塔板數(shù) 分離度 重復性,37,樣品管理,目的 追溯 OOS調(diào)查OOS是Out of Specification的縮寫，是指檢驗結果的偏差 OOT：out of trend，實驗室超常 控制檢驗工作 防止不按規(guī)定進行復試的行為 提高工作效率,38,樣品管理,登記 編號 檢查 保存 留樣 分發(fā),39,管理基本要求,選用適宜的試劑 配制記錄 試劑名稱 試劑批號 配制過程 配制量 標簽內(nèi)容完整 儲存條件和使用期限,40,試劑選用原則,標定滴定液用基準試劑； 制備滴定液可采用分析純或化學純試劑，但不經(jīng)標定直接按稱重計算濃度者， 則應采用基準試劑； 制備雜質(zhì)限度檢查用的標準溶液，采用優(yōu)級純或分析純試劑； 制備試液與緩沖液等可采用分析純或化學純試劑。 藥典“附錄”規(guī)定,41,試液的儲存條件和使用期限,參照藥典附錄的規(guī)定,42,檢驗記錄,記錄目的 追溯 真實地、完整地反映檢驗過程 提示,43,管理目標,原始 真實 完整 可追溯,44,關鍵點,控制收發(fā) 記錄編號，計數(shù)發(fā)放 加強內(nèi)部監(jiān)管 制定嚴格的規(guī)定 定人定崗 定時檢查,45,復核、審核要點,記錄、數(shù)據(jù)完整、真實 公式正確 計算準確 偏差符合要求 過程規(guī)范 運用標準正確,今天的內(nèi)容,質(zhì)量的定義 實驗室管理基本內(nèi)容 幾個術語 檢驗的要素 檢查的著眼點 檢查依據(jù) 檢查的技巧與案例分析,檢查的目的？,符合性 一致性 真實性,48,檢驗與生產(chǎn)工藝的關系,檢驗是生產(chǎn)工藝的一個組成部分 檢驗結果是生產(chǎn)工藝的反饋 通過檢驗以確認生產(chǎn)過程是否存在可測量的偏差,49,今天的內(nèi)容,質(zhì)量的定義 實驗室管理基本內(nèi)容 幾個術語 檢驗的要素 檢查的著眼點 檢查依據(jù) 檢查的技巧與案例分析,50,檢查依據(jù),法規(guī) 藥品管理法及相關法規(guī) 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及評定標準 中國藥典等相關標準 中國藥典凡例和附錄中的相關規(guī)定 企業(yè)規(guī)范標準,批檢驗記錄,上海萬逸醫(yī)藥科技有限公司,51,新版GMP 第二百二十三條 5.檢驗記錄至少應包括以下內(nèi)容： (1)物料或產(chǎn)品的名稱、劑型、規(guī)格、供貨批號或生產(chǎn)批號，必要時注明供應商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱或來源； (2)依據(jù)的質(zhì)量標準和檢驗操作規(guī)程； (3)檢驗所用的儀器或設備的型號和編號； (4)檢驗所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標準品的來源和批號； (5)檢驗所用動物的相關信息； (6)檢驗過程，包括對照品溶液的配制、各項具體的檢驗操作、必要的環(huán)境溫濕度； (7)檢驗結果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗報告編號； (8)檢驗日期； (9)檢驗人員的簽名和日期； (10)檢驗、計算復核人員的簽名和日期。,52,GMP對于實驗室的有關要求-質(zhì)量管理,質(zhì)量管理部門的主要職責： 制定和修訂物料、中間產(chǎn)品和成品的內(nèi)控標準和檢驗操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度； 制定檢驗用設備、儀器、試劑、試液、標準品(或?qū)φ掌?、滴定液、培養(yǎng)基、實驗動物等管理辦法； 決定物料和中間產(chǎn)品的使用； 審核成品發(fā)放前批生產(chǎn)記錄，決定成品發(fā)放； 審核不合格品處理程序； 對物料、中間產(chǎn)品和成品進行取樣、檢驗、留樣，并出具檢驗報告； 監(jiān)測潔凈室(區(qū))的塵粒數(shù)和微生物數(shù)； 評價原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，為確定物料貯存期、藥品有效期提供數(shù)據(jù)； 制定質(zhì)量管理和檢驗人員的職責。,制定檢驗用設備、儀器、試劑、試液、標準品(或?qū)φ掌?、滴定液、培養(yǎng)基、實驗動物等管理辦法；,上海萬逸醫(yī)藥科技有限公司,53,第二百六十條 試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌 試劑和培養(yǎng)基應從可靠的供應商處采購，必要時應對供應商進行評估。 應有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時，應在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標注接收日期。 應按照相關規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應對試劑進行鑒別或其它檢驗。 試液和已配制的培養(yǎng)基應標注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應標注有效期及特殊貯存條件。標準液、滴定液還應標注最后一次標化的日期和校正因子，并有標化記錄。 每次配制的培養(yǎng)基使用時均應進行無菌性和靈敏度檢查，并有相關記錄。應有培養(yǎng)基使用的記錄。 應有檢驗所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應記錄。 檢定菌應有適當?shù)臉俗R，內(nèi)容至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人。 檢定菌應按規(guī)定的條件貯存，貯存的方式和時間不應對檢定菌的生長特性有不利影響。,54,新版GMP主要增加內(nèi)容,檢驗結果超標調(diào)查 質(zhì)量控制實驗室應建立檢驗結果超標調(diào)查的操作規(guī)程。任何檢驗結果超標都必須按照操作規(guī)程進行完整的調(diào)查，并有相應的記錄。,55,OOS調(diào)查,OOS 不符合標準的結果（Out-of-specification）,56,OOS產(chǎn)生的原因,分析操作誤差(包括設備/儀器、設施、分析員、樣品、測試步驟等引起) 與工藝無關/生產(chǎn)操作人員誤差 與工藝有關/生產(chǎn)工藝誤差。,57,OOS調(diào)查的目的,確認發(fā)生的原因 檢驗 生產(chǎn) 糾正與改進CAPA,上海萬逸醫(yī)藥科技有限公司,58,近些年藥品檢驗不斷發(fā)展的新技術,對新技術的了解掌握是企業(yè)不斷創(chuàng)新的基礎。 不少獨資合資的制藥企業(yè)正利用新技術重新構筑技術壁壘。,60,色譜技術： 色譜技術的聯(lián)合（柱前衍生 柱后衍生 超高壓色譜 超高壓色譜 蒸發(fā)光散射檢測器 電噴霧檢測器） 中低壓液液純化系統(tǒng) 固相萃取器 全自動全時溶出儀 氣相色譜-質(zhì)譜連用 液相色譜-質(zhì)譜連用 紅外光譜儀（快檢的發(fā)展近紅外光譜儀的應用） 薄層掃描儀的復合應用,質(zhì)譜儀器發(fā)展電偶合等離子質(zhì)譜儀ICP（對多種金屬元素敏感）和微波消解儀聯(lián)合運用. 薄層掃描儀的復合應用 滲透壓測定儀 原子吸收儀的發(fā)展升級原子熒光議 微生物全自動視頻系統(tǒng) 全自動細菌鑒定儀（非標準菌株） 旋轉(zhuǎn)黏度儀 熱重分析儀 差熱分析儀（測定不同介質(zhì)中的水分）,藥害事故和檢查案例,藥害事故 檢查案例,“欣弗”事件,安徽華源生物藥業(yè)有限公司2006年6月至7月生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批準的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響了滅菌效果。經(jīng)中國藥品生物制品檢定所對相關樣品進行檢驗，結果表明，無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。Qbd 工藝設計 工藝控制 驗證 檢驗,齊二藥事件,不法商人王桂平偽造藥品生產(chǎn)許可證等證件，于年月將工業(yè)原料二甘醇假冒藥用輔料丙二醇出售給齊二藥?；炇抑魅侮惞鸱业热宋磳z測圖譜與“藥用標準丙二醇圖譜”進行對比鑒別，并在發(fā)現(xiàn)檢驗樣品“相對密度值”與標準嚴重不符的情況下，將其改為正常值，簽發(fā)合格證，致使假藥“亮菌甲素注射液”出籠并造成名患者使用該產(chǎn)品后出現(xiàn)急性腎功能衰竭并死亡。,企業(yè)的規(guī)范 GMP規(guī)范,企業(yè)較易出現(xiàn)的問題,人員的技術素質(zhì)經(jīng)驗和管理理念。 培訓的欠缺導致人員的綜合能力不佳，溝通協(xié)調(diào) 管理意識缺失。 認證過程部分人員現(xiàn)場緊張等。,試劑的管理（記錄文件的銜接） 溶液的管理驗證（對照液的驗證） 物料輔料包材的檢驗（實際檢驗缺失） 對照品標準品的管理 儀器的實際使用和管理（天平打印機 色譜議數(shù)據(jù)處理儀 標準曲線的使用 省略系統(tǒng)適應性實驗） 實驗室布局圖功能區(qū)劃圖（新規(guī)范要求）,檢驗記錄圖譜的真實性問題 配件的管理（色譜柱的檔案 適用性） 檢驗設備儀器的使用保養(yǎng)問題（內(nèi)校外較問題校正方法 頻次 記錄 追溯性） 生產(chǎn)車間的取樣問題（原料輔料 中間產(chǎn)品 產(chǎn)品 空氣塵埃粒子數(shù)的測定