T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答.ppt

第十二章 T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì) 胞免疫應(yīng)答,Chapter 12 T cell-mediated cellular immune responses,Introduction,一、免疫應(yīng)答的有關(guān)概念,細(xì)胞免疫（cellular immunity）或者細(xì)胞介導(dǎo)免疫cell-mediated immunity，CMI：是指T細(xì)胞識(shí)別特異抗原后，發(fā)生活化、增生、分化，并產(chǎn)生效應(yīng)的全過(guò)程。,免疫應(yīng)答分類： 正免疫應(yīng)答和負(fù)免疫應(yīng)答 體液免疫和細(xì)胞免疫 初次應(yīng)答和再次應(yīng)答 生理性免疫應(yīng)答和病理性免疫應(yīng)答,Introduction,免疫應(yīng)答分為三個(gè)階段,TD 抗原 + APC,提呈,靜止Th0細(xì)胞,活化Th細(xì)胞,輔佐,靜止B細(xì)胞,TI抗原,輔佐,前體CD8 CTL,效應(yīng),Th1,淋巴因子,CD8 CTL,靶細(xì)胞,細(xì)胞免疫,漿細(xì)胞,免疫球蛋白,體液免疫,感應(yīng)階段,增生和活化階段,效應(yīng)階段,MHC限制性： TCR recognizes self-MHC molecule while TCR識(shí)別抗原肽 具有同一MHC表型的免疫細(xì)胞才能有效地相互作 用。,抗原識(shí)別：TCR與抗原肽-MHC分子的結(jié)合過(guò)程。 特點(diǎn)：雙識(shí)別,第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別,MHC分子限制免疫細(xì)胞相互作用APC, Ag肽-MHC, CD4+ Th,靶細(xì)胞、Ag肽-MHC、CD8+ CTL,第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別,一、APC向T細(xì)胞提呈抗原的過(guò)程：,專職APC攝取、處理、提呈,將抗原以抗原肽MHC II類分子復(fù)合物形式有效地提呈給CD4+Th細(xì)胞識(shí)別,以抗原肽MHC I類分子復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞表面，有效地提呈給CD8+Th細(xì)胞識(shí)別,靶細(xì)胞加工處理及提呈,外源性抗原,內(nèi)源性抗原,二、APC和T細(xì)胞的相互作用 （一）T細(xì)胞與APC的非特異結(jié)合 在淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)： T細(xì)胞 APC LFA-1_ICAM-1, CD2 _LFA-3 特點(diǎn)：可逆，無(wú)特異Ag肽則 解離。,第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別,二、APC和T細(xì)胞的相互作用 （一）T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合 （二）T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合 免疫突觸形成 抗原肽-MHC分子復(fù)合物（peptide MHC, pMHC),第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別,免疫突觸：T細(xì)胞在和APC識(shí)別結(jié)合的過(guò)程中，多種跨膜分子聚集在富含神經(jīng)鞘磷脂和膽固醇的“筏”狀結(jié)構(gòu)上，并相互靠攏成簇，形成細(xì)胞間相互結(jié)合的部位。,第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別,Immunological synapse,免疫突觸形成的三個(gè)階段,免疫突觸 中心：TCR-肽-MHC復(fù)合物 內(nèi)層：B7-CD28； CD58-CD2 外圍：ICAM-1-_LFA-1 1.增強(qiáng)TCR-pMHC的作用 2.促進(jìn)信號(hào)分子相互作用,第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別,免疫突觸的平面模式圖,第二節(jié) T細(xì)胞的活化、增殖和分化,一、T細(xì)胞活化涉及的分子 T細(xì)胞活化的第一信號(hào) T細(xì)胞活化的第二信號(hào) 細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化,T細(xì)胞活化的條件： Signal 1：TCR-peptide-MHC I/II complex CD8/CD4 （coreceptor）MHC I/ MHC II Signal 2:（costimulators）： T APC CD28 B7 CD2 LFA-3 LFA-1 ICAM-1，2 Cytokines：IL-1、IL-2、 IL-6、 IL-12,第二節(jié) T細(xì)胞的活化、增殖和分化,T細(xì)胞的活化的雙信號(hào),T細(xì)胞的活化的反饋性調(diào)節(jié),Costimulators and Cytokines 若缺乏協(xié)同刺激信號(hào)（CD28-B7），T 被誘導(dǎo)凋亡或?yàn)闊o(wú)能狀態(tài)（anergy）。 沒有細(xì)胞因子的作用，T細(xì)胞不能充分活化。CD28參與IL-2轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)IL-2mRNA表達(dá)。,第二節(jié) T細(xì)胞的活化、增殖和分化,Costimulators and Cytokines Clinical application 增強(qiáng)免疫應(yīng)答：腫瘤（轉(zhuǎn)染B7、CD28 gene) 抑制免疫應(yīng)答：器官移植/自身免疫性疾病/ 過(guò)敏性疾病(抗體阻斷B7，CD28 ）,第二節(jié) T細(xì)胞的活化、增殖和分化,二、T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 細(xì)胞外環(huán)境變化細(xì)胞膜受體改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子傳遞至細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化轉(zhuǎn)位至核內(nèi)活化相關(guān)基因,細(xì)胞內(nèi)的生化事件,細(xì)胞外信號(hào),一種信號(hào)形式,另一種信號(hào)形式,第二節(jié) T細(xì)胞的活化、增殖和分化,p59fyn,參與T細(xì)胞活化的早期PTK (protein tyrosine kinase) p56LCK P59fyn ZAP70,圖12-5 TCR/CD3復(fù)合物及其輔助受體活化信號(hào)的胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,PLC-活化途徑,MAP 激酶活化途徑,了解內(nèi)容,三、T細(xì)胞活化信號(hào)涉及的靶基因（了解）,四、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化,活化T細(xì)胞 分泌IL-2，表達(dá)IL-2R,活化T細(xì)胞分化為效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞,CD4+Th0,Th1,細(xì)胞免疫為主,Th2,體液免疫、抗寄生蟲感染,Th17,免疫早期炎癥反應(yīng)， 受IFN-、 IL-4抑制調(diào)節(jié),Treg, 抑制Th1/Th2,Tm,免疫記憶、再次免疫,IL-12,IL-4,IL-6,TGF-, IL-23,TGF-,1. CD4+ effector T的增殖分化,CD8+ T細(xì)胞的增殖分化,兩種方式 Th依賴性: 靶細(xì)胞不表達(dá)或不表達(dá)協(xié)同刺激分子。 靶細(xì)胞內(nèi)抗原釋放后，被APC攝取加工提呈至表面，其中pMHC-II給Th（產(chǎn)生IL-2輔助pCTL活化）,而pMHC-I給CTL-P。 Th非依賴性 靶細(xì)胞表面高表達(dá)共刺激分子時(shí)，CTL-P直接被靶細(xì)胞活化。,Th依賴性CD8+T細(xì)胞活化,一、Th細(xì)胞的效應(yīng)功能 （一）Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性-抗胞內(nèi)病原體感染 1. Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用： 活化；誘生與募集 2. Th1細(xì)胞對(duì)淋巴細(xì)胞的作用 3. Th1細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的作用,第三節(jié) T細(xì)胞的效應(yīng)功能,Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用,激活巨噬細(xì)胞： 釋放細(xì)胞因子(如IFN-)活化巨噬細(xì)胞； 通過(guò)其表面的CD40L與巨噬細(xì)胞表面的CD40結(jié)合活化巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬和殺菌能力；,Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用,誘生和趨化作用： 1. 產(chǎn)生IL-3及GM-CSF，它可刺激骨髓產(chǎn)生新的巨噬 細(xì)胞。 2. 感染部位的Th1細(xì)胞分泌TNF- 和TNF-(淋巴毒素)，它可使炎癥部位的血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)增加，而使吞噬細(xì)胞粘附其表面。,Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用,M的活化受到嚴(yán)格的控制 首先，只有提呈抗原給T細(xì)胞的M會(huì)最直接、最快速地被活化。在其周圍的沒有感染的M不能被活化。 另外，由于IFN- mRNA的半壽期短，大大限制其有效活性時(shí)間，藉此限制效應(yīng)T細(xì)胞對(duì)M的活化。 再者，M可分泌IL-10，它可抑制IFN-產(chǎn)生，從而抑制M活化。,巨噬細(xì)胞活化后的效應(yīng),增強(qiáng)抗原提呈和激活T細(xì)胞能力,Th1對(duì)T淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的作用,產(chǎn)生IL-2等細(xì)胞因子，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖而放大免疫效應(yīng) 產(chǎn)生TNF- 和TNF-活化中性粒細(xì)胞促進(jìn)其殺傷作用,Effector functions of Th1 cells,一、 Th細(xì)胞的效應(yīng)功能 （一） Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性 （二） Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性 輔助體液免疫應(yīng)答 參與超敏反應(yīng)性炎癥和抗寄生蟲感染,第三節(jié) T細(xì)胞的效應(yīng)功能,二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)功能 特點(diǎn)：高效、特異、持續(xù)殺傷靶細(xì)胞 過(guò)程： 識(shí)別、結(jié)合靶細(xì)胞 CTL極化 致死性打擊,第三節(jié) T細(xì)胞的效應(yīng)功能,效-靶細(xì)胞結(jié)合和CTL的極化 效應(yīng)T高表達(dá)粘附分子可有效結(jié)合表達(dá)相應(yīng)受體的靶細(xì)胞，再識(shí)別特異性抗原后發(fā)生極化。 CTL的極化：CTL內(nèi)亞顯微結(jié)構(gòu)向效-靶細(xì)胞接觸部位重新排列和分布，從而使效應(yīng)分子有效作用于靶細(xì)胞。,CTL細(xì)胞的效應(yīng)功能,二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)功能 CTL細(xì)胞殺傷機(jī)制： 穿孔素/顆粒酶途徑 Fas/ FasL途徑,第三節(jié) T細(xì)胞的效應(yīng)功能,穿孔素/顆粒酶途徑：穿孔素（perforin):類似MAC 顆粒酶(granzyme):絲氨酸蛋白酶,CTL細(xì)胞殺傷機(jī)制,Fas/ FasL途徑,CTL細(xì)胞殺傷機(jī)制,二、CTL細(xì)胞的效應(yīng)功能 CTL殺傷靶細(xì)胞的特點(diǎn)： 特異性識(shí)別靶細(xì)胞 受MHC限制 連續(xù)殺傷作用，自身不受損傷,第三節(jié) T細(xì)胞的效應(yīng)功能,CTL殺傷具有高度的抗原特異性及嚴(yán)格的MHC限制性,三、