非PVC軟袋大輸液的生產(chǎn)工藝及市場前景

非PVC軟袋大輸液的生產(chǎn)工藝及市場前景非PVC軟袋大輸液的生產(chǎn)工藝及市場前景 摘 要 目前國內(nèi)軟袋包裝大部分仍是以玻璃瓶為主，只有少數(shù)大型制藥企業(yè)有能力生產(chǎn)非PVC 軟袋輸液，因此非PVC軟袋大輸液的生產(chǎn)技術(shù)將成為今后國家鼓勵發(fā)展和使用的高新技術(shù)產(chǎn)品之一。非PVC 軟袋技術(shù)在發(fā)達國家臨床應(yīng)用已十余年，而在我國則是剛剛起步。與傳統(tǒng)玻璃瓶及塑料瓶輸液相比，非PVC 多層共擠膜輸液工藝設(shè)計中的關(guān)鍵生產(chǎn)工序?qū)崿F(xiàn)全密閉，有效避免了二次污染。在使用過程中，非PVC 多層共擠膜包裝輸液能夠依*自身的張力將藥液壓迫滴出，無需形成空氣回路，是一種全新概念的全密閉靜脈輸液產(chǎn)品。而且該種產(chǎn)品具有重量輕、密閉強度高、不易破碎、不怕冷凍及便于運輸、節(jié)省空間等優(yōu)點。非PVC新型輸液包裝材質(zhì)機械強度高、表面光滑，而且能夠阻止水氣滲透， 不含任何對人體有害的增塑劑、填充劑、潤滑劑，無熱源、無溶出物、無不溶性微粒，這些指標(biāo)均達到或超過了發(fā)達國家藥典的標(biāo)準(zhǔn)?？梢哉f，非PVC 軟袋輸液是輸液生產(chǎn)工藝和技術(shù)的一場革命。 本文對非 PVC在藥品輸液劑包裝中的使用進行了分析，對我國及FDA對藥品內(nèi)包材料的要求作了簡要的闡述，分析了目前輸液劑包裝存在的不足，闡述了非PVC膜的特點及在國內(nèi)輸液劑中使用的可能性和在國際上使用的發(fā)展趨勢。 關(guān)鍵詞 輸液劑； 非PVC；生產(chǎn)工藝；應(yīng)用 目 錄 引言 3 1研究背景與目的 3 1.1研究背景3 1.2研究目的3 2我國非PVC軟袋大輸液的現(xiàn)狀4 2.1當(dāng)前軟袋大輸液發(fā)展情況4 2.2我國非PVC軟袋大輸液的應(yīng)用情況4 3非PVC軟袋大輸液的可行性5 3.1目前其它類輸液劑包裝存在的不足5 3.2應(yīng)用非PVC軟袋大輸液的可行性6 3.3非PVC軟袋大輸液的優(yōu)點6 4非PVC軟袋大輸液生產(chǎn)的工藝8 4.1基本工藝流程8 4.2非PVC軟袋大輸液大輸液生產(chǎn)工藝9 5非PVC軟袋大輸液的市場前景9 結(jié) 語11 致 謝11 參考文獻 12 引 言 輸液是由靜脈滴注輸入人體內(nèi)的大容量注射液，在臨床上使用很廣泛，它們的質(zhì)量直接影響著醫(yī)院患者及醫(yī)護人員的安全，而且也是影響藥劑質(zhì)量的重要因素之一。輸液產(chǎn)品的包裝技術(shù)近年發(fā)展很快，從傳統(tǒng)玻璃瓶、塑料瓶到塑料軟袋包裝材料（包括PVC 軟袋和非PVC 軟袋）， 其中新型非PVC 多層共擠膜軟袋輸液技術(shù)更是徹底改變了傳統(tǒng)的輸液方式，使輸液過程變得更為安全。同時，由于它與多種藥物都有很好的相容性，因此成為在輸液生產(chǎn)工藝中最有發(fā)展?jié)摿Φ陌b技術(shù)，被公認為最安全可*的輸液產(chǎn)品。 1研究背景與目的 1.1研究背景 經(jīng)過相關(guān)研究比較，發(fā)現(xiàn)與玻璃瓶輸液相比，非PVC 軟袋輸液不存在回流空氣污染、細縫破損難檢出、膠塞粉末脫落等問題，使用后空袋可緊密壓縮，使體積減少80 ，材料單體可生物降解，十分環(huán)保；同時，非PVC 軟袋輸液產(chǎn)品的藥效穩(wěn)定性、藥物相溶性及使用安全性也大大高于PVC 輸液產(chǎn)品，這是 據(jù)了解，目前國內(nèi)軟袋包裝大部分仍是以玻璃瓶為主，只有少數(shù)大型制藥企業(yè)有能力生產(chǎn)非PVC 軟袋輸液，總產(chǎn)量遠遠不能滿足國內(nèi)巨大的市場需求，因此該項技術(shù)將成為今后國家鼓勵發(fā)展和使用的高新技術(shù)產(chǎn)品之一。非PVC 軟袋技術(shù)在發(fā)達國家臨床應(yīng)用已十余年，而在我國則是剛剛起步。 1.2研究目的 本文主要是研究非PVC軟袋大輸液的工藝及市場應(yīng)用前景。與傳統(tǒng)玻璃瓶及塑料瓶輸液相比，非PVC 多層共擠膜輸液工藝設(shè)計中的關(guān)鍵生產(chǎn)工序?qū)崿F(xiàn)全密閉，有效避免了二次污染。在使用過程中，非PVC 多層共擠膜包裝輸液能夠依*自身的張力將藥液壓迫滴出，無需形成空氣回路，是一種全新概念的全密閉靜脈輸液產(chǎn)品。而且該種產(chǎn)品具有重量輕、密閉強度高、不易破碎、不怕冷凍及便于運輸、節(jié)省空間等優(yōu)點。非PVC新型輸液包裝材質(zhì)機械強度高、表面光滑，而且能夠阻止水氣滲透， 不含任何對人體有害的增塑劑、填充劑、潤滑劑，無熱源、無溶出物、無不溶性微粒，這些指標(biāo)均達到或超過了英國藥典的標(biāo)準(zhǔn)。可以說，非PVC 軟袋輸液是輸液生產(chǎn)工藝和技術(shù)的巨大的革新。 通過常見的輸液包裝容器玻璃瓶、塑料瓶（PP或 PE）、塑料袋（PVC 或非 PVC）等的優(yōu)缺點作一簡要介紹，重點分析介紹了當(dāng)前非PVC軟袋大輸液的生產(chǎn)工藝及市場前景以供大家參考。 2我國非PVC軟袋大輸液的現(xiàn)狀 21當(dāng)前軟袋大輸液發(fā)展情況 目前，臨床上輸液包裝容器主要有三種形式，即玻璃瓶、塑料瓶（PP或PE.）、塑料袋（PVC 和非PVC）三種形式。輸液的包裝容器最初是由大安瓿改進為玻璃輸液瓶，六十年代又發(fā)展到塑料容器（塑料瓶和 PVC 軟袋），到九十年代初又開發(fā)出了非PVC 復(fù)合膜袋。 在我國，六十年代有上海長征藥廠和天津和平制藥廠生產(chǎn)過 PVC軟袋輸液（主要是輸血袋），后來發(fā)現(xiàn) PVC 袋子增塑劑析出的鄰苯二甲酸乙酯（DEHP）使輸液微粒增加導(dǎo)致澄明度下降，且對人體有不良影響，故限制了PVC輸液袋的使用。八十年代初我國引進了塑料瓶（PE、PP）輸液生產(chǎn)線，后又建立了合資塑瓶輸液生產(chǎn)企業(yè)，1984年中國大冢生產(chǎn)出我國第一個瓶裝大輸液，開創(chuàng)了塑瓶輸液在國內(nèi)生產(chǎn)的先河。經(jīng)過十幾年的發(fā)展，目前我國生產(chǎn)塑瓶的生產(chǎn)廠家已發(fā)展到近十家，而且還有一些正在積極籌建之中。九十年代中期，又引進非 PVC復(fù)合膜輸液生產(chǎn)線，生產(chǎn)塑料軟袋大輸液。據(jù)統(tǒng)計，到目前為止已引進 26條軟塑輸液生產(chǎn)線（含塑瓶、軟袋生產(chǎn)線）。從不同包裝容器的輸液在市場上的占有率來看，在歐美發(fā)達國家軟塑輸液約占市場的60-80，玻瓶輸液占 40-20 ；我國目前軟塑輸液約占市場的 5，玻瓶輸液占近95。 22我國非PVC軟袋大輸液的應(yīng)用情況 我國2000年后建成的軟袋輸液生產(chǎn)線,都是采用非PVC多層共擠膜。目前使用的非PVC多層共擠膜主要有兩種,一是由奧星公司代理的德國產(chǎn)膜,共有3層共擠而成,材質(zhì)全是聚丙烯。另一是美國的希悅爾公司的多層共擠膜,由5層組成,內(nèi)層:改性乙烯/丙烯聚合物,第二層:聚乙烯,第三層:聚乙烯,第四層:乙烯甲基丙烯酸酯聚合物,第五層:多脂共聚物。兩種膜材都適用于大部分的輸液產(chǎn)品,但對于有特殊要求的產(chǎn)品來講,如氨基酸類輸液,由于其易氧化性,要求軟袋膜材有極強的阻氧性,要對膜材進行特殊的加工并要有特殊的成品外包裝,使成本大大升高,造成此類輸液的軟袋化具有較大困難。目前廣州喬冠已有軟包裝氨基酸輸液產(chǎn)品上市。對于不同廠家生產(chǎn)的膜材,在硬度、透明度以及袋成形時的熱合度有所差別,如奧星的德國膜的熱合度在156左右,美國的希悅爾公司的膜熱合度在152左右。另外還有韓國、臺灣等國家和地區(qū)生產(chǎn)的膜,在國內(nèi)的用量較少。國產(chǎn)的多層共擠膜也在推廣之中,但由于技術(shù)問題,生產(chǎn)廠家還處在試用的階段。 3非PVC軟袋大輸液的可行性 3.1目前其它類輸液劑包裝存在的不足 目前，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)在輸液劑生產(chǎn)中，無論是中藥還是西藥使用的包裝大多為玻璃瓶，其次是PVC軟袋，另有少數(shù)廠家使用PP 或 PE 瓶，這些內(nèi)包材料在使用中有一定的不足。 玻璃主要以 SiO2 四面體為基本構(gòu)架，加入Na2O、K2O、MgO、Al2O3、Zr（SiO4）2等，改進其理化性質(zhì)而構(gòu)成。目前藥用注射劑使用的玻璃主要有中性、含鋇、含鋯Zr（SiO4）2三種，中性玻璃是低硼硅酸鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性較好，可作 PH接近中性或弱酸性注射劑的容器，但不適用于堿性注射劑；含鋇玻璃的耐堿性好，但性質(zhì)發(fā)脆、易碎、熔點高，熔封時廢品率高；含鋯玻璃，耐酸、堿性能都較好，目前使用較廣泛?？傮w來說，輸液劑使用玻璃瓶盛裝，使用中易產(chǎn)生玻屑、易碎、貯存不便，玻璃的組分對藥液 PH有選擇，并且使用時外界空氣自然進入瓶內(nèi)，有可能造成藥液的污染。 同時，據(jù)實驗報道，胰島素可被玻璃中的二氧化硅與硼的氧化物吸附；肝素鈉與生理鹽水的混合液存放在玻璃容器中，2小時后活性明顯下降；鹽酸胺碘銅的 5 葡萄糖溶液存放在玻璃瓶內(nèi)，加橡膠塞放置一定時間后，接觸 橡 膠 塞 的 藥 液 濃 度 減 少 10-14，而不接觸橡膠塞的則未見下降。 PVC 軟袋在室下具有較好的穩(wěn)定性，運輸方便，比較柔軟，使用時不易進空氣，但也有如下局限性：與藥液相容性差，容器內(nèi)有害的DEHP增塑劑可能會進入藥液；聚氯乙烯的毒性，燃燒時會產(chǎn)生氯化氫及其它有毒氣體，另外水汽滲透率也較高。 由 PP 和 PE做成的半硬塑料瓶雖沒有PVC袋子的問題，但由于是半硬的，在輸液時同玻璃瓶一樣需要空氣進孔 ;也存在藥液被污染的危險性，與玻璃瓶及PVC相比透明度差，而且不能在國際上認可的滅菌標(biāo)準(zhǔn) 121下滅菌。） 3.2非 PVC多層共擠膜在藥品輸液劑中使用的可能性 多層共擠膜是采用Sengewald多層共擠出技術(shù)，使用專門工藝在潔凈環(huán)境中制造，把分別具有特殊性能的若干聚合物共同形成并擠出的一種多層、電交聯(lián)薄膜，每一層為不同比率的PP 和PEBS 組成，在潔凈環(huán)境下由封閉管中擠出，膜袋組成物不會進入藥液，且膜筒內(nèi)部用 100 級潔凈空氣充填，加之高擠出過程，保證了膜表面的無菌性，能滿足輸液袋的各種要求，無毒，可121滅菌，柔軟、透明，水氣滲透率低。 目前的非 PVC 多層共擠膜軟膜軟袋生產(chǎn)線，軟袋接口可以采用管式或注模式，亦可采用注模船式接口或帶管的接口，可以生產(chǎn)單袋或2-3式的袋，焊接寬度可按用戶要求設(shè)計，并可在袋上印刷特定的標(biāo)記，生產(chǎn)能力可達 6000袋/ 小時，袋的容量可在50-5000ml 之間選擇。輸液劑生產(chǎn)中使用的非 PVC 生產(chǎn)線包括制袋、灌裝、封口、印字等主要環(huán)節(jié)，其多層共擠膜原料多為進口，成本還相對較高，但由于與其它藥液內(nèi)包材料相比的許多優(yōu)點，隨著使用量的增大和技術(shù)的進步，其成本將會進一步降低，是很好的輸液劑及其它對衛(wèi)生要求較高的液體制劑推廣使用的包裝。 在藥品輸液劑的發(fā)展過程中，對目前國際上使用較多且國內(nèi)西藥輸液劑、生物制品、血液制品在逐步開始使用非 PVC多層共擠膜的情況下，在中藥制劑領(lǐng)域逐漸推廣使用將不失為一種好的選擇，這將有助于加快中藥走向世界和中藥的現(xiàn)代化進程。 3.3非PVC軟袋大輸液的優(yōu)點 非PVC軟袋包裝安全無毒性, 與藥液無反應(yīng), 保持藥液穩(wěn)定, 重量輕、體積小, 保質(zhì)期長, 便于儲存和運輸, 使用后易處理, 對環(huán)境無污染, 是國家鼓勵發(fā)展的藥品包裝方向, 非PVC多層共擠膜輸液袋具有良好的發(fā)展前景, 這是由于非PVC多層共擠膜輸液袋與傳統(tǒng)的玻璃瓶及塑料瓶相比, 有以下幾點優(yōu)勢: （1） 可配合加壓使用, 輸液過程中不需再通入空氣, 避免了潛在污染, 使輸液更加安全。 （2） 非PVC多層共擠膜輸液袋不僅可制成50-10 000 ml不同規(guī)格的單室輸液袋, 同時還可根據(jù)臨床需要制成不同規(guī)格的雙室袋或多室袋。多室袋主要是針對一些無法事前混合, 而臨床上混合后輸液更有利于藥品吸收或有利于病人, 此時制成多室袋輸液于用前混合再輸液, 不僅解決了臨床用藥的難題, 而且也極大地方便了臨床的使用。有人對輸液容器材質(zhì)對藥物的相容性及吸附性進行了考察, 非PVC輸液袋與常見大輸液的相容性好, 對藥物的吸附性小, 同時具有容易檢查漏液、輸液流程簡單、墜落不易破裂、環(huán)保性好、易處理的優(yōu)點, 非PVC多層共擠膜輸液袋在臨床使用還可減輕其廢棄物處理的壓力。 同樣, PVC多層共擠膜輸液袋與PVC輸液袋相比更具優(yōu)勢。首先, 非PVC多層共擠膜輸液袋不含柔軟劑DEHP,減少了潛在安全性隱患, 其次, 非PVC多層共擠膜輸液袋在水氣阻隔性能及不溶性微粒控制方面也明顯優(yōu)于PVC輸液袋, 可提高輸液質(zhì)量并增加產(chǎn)品的保質(zhì)期。生命價值要求應(yīng)該接受最安全、最優(yōu)質(zhì)的輸液劑, 而不是合格的輸液劑。最優(yōu)質(zhì)和合格之間的空隙, 不應(yīng)以生命健康安全為代價去填充。上述優(yōu)勢可以肯定, 非PVC多層共擠膜輸液袋必將會有快速的發(fā)展, 是一個非常值得推廣的藥用包材。多層共擠膜袋與PP/PE瓶和PVC袋性能比較詳見下表1： 表1多層共擠膜袋與PP/PE瓶和PVC袋性能比較 序號 考察項目 PP/PE瓶 多層共擠出膜袋 PVC袋 1 透明度 差好 好 2 消毒后透明度 差 好 差 3 墜落試驗 差 好 好 4 生產(chǎn)安排 不宜停機 好安排 好安排 5 抗低性 差 抗低性強 低袋子易碎 6 消毒度范圍 PE差 好 較差 7 廢料量 很大 很少 很少 8 成品率 低 高 高 9 透氧性指標(biāo) 差 好 差 10 透水性指標(biāo) 一般 好 差（需外包裝） 11 可回復(fù)性 很差（需進空氣） 好 好 12 藥物相容性 好 惰性極好不與藥液反應(yīng) 與有些藥液不相容 13 毒性 無 無 有 14 市場應(yīng)用 少 較多（并在迅速增長） 多（但在減少） 4 非PVC軟袋大輸液生產(chǎn)的工藝 4.1基本工藝流程 和常規(guī)的玻瓶輸液相比, 非PVC軟袋輸液的生產(chǎn)流程在制水、配藥、凈化等方面是基本相同的。 4非PVC1軟袋輸液生產(chǎn)的主要特點表現(xiàn)在以下幾方面： 1）生產(chǎn)的速度較慢,全自動制袋灌裝機的設(shè)計生產(chǎn)能力一般在3000袋/h,實際生產(chǎn)中一般只能達到2500袋/h; 2）生產(chǎn)線長度很短,一次成形四袋的設(shè)備長度在11米左右,一次成形二袋的高速線,生產(chǎn)速度也能達到2800袋/h,但其長度只有8米左右; 3）自動化成度較高,潔凈區(qū)操作人員少,從制袋到灌裝結(jié)束只要3到4個人; 4）在生產(chǎn)過程中所用到的潔凈壓縮空氣量較大; 5）袋裝輸液的燈檢較為困難; 6）包裝工序較為簡單。 （上圖摘自參考文獻9） 4.2非PVC軟袋大輸液大輸液生產(chǎn)工藝 非PVC軟袋輸液灌裝一般從制袋開始:放卷打印外形封口修剪接口送料/定位接口封口袋上部封口最后封口出袋袋儲存進袋真空/或進氮氣灌裝加蓋出袋。制袋、灌裝和封口在10000級（灌裝和封口在局部100級層流保護下進行）控制環(huán)境下在一條機械裝置上完成。 目前國內(nèi)已有數(shù)家合資廠和國內(nèi)輸液生產(chǎn)廠引進制袋-灌裝-封口一體機成套設(shè)備,生產(chǎn)輸液產(chǎn)品,產(chǎn)品質(zhì)量較優(yōu),且已取得國內(nèi)市場的認可。但由于現(xiàn)在軟袋成本比玻瓶高,若用于普通輸液生產(chǎn),由于市場沒有完全能優(yōu)質(zhì)優(yōu)價,因而生產(chǎn)成本不過關(guān)；而用于高附加值產(chǎn)品輸液產(chǎn)品,多層共擠出膜軟袋是很好的選擇。 塑料容器輸液生產(chǎn)工藝省去玻瓶輸液生產(chǎn)中玻瓶等煩瑣的清洗工序,大大節(jié)省了用水量、生產(chǎn)廠房用地（玻瓶輸液生產(chǎn)中的玻瓶儲存和清洗房間、膠塞儲存和清洗房間等）,改善了生產(chǎn)環(huán)境。 5 非PVC軟袋大輸液的市場前景 由于塑料軟袋輸液發(fā)展時間不長，特別是非PVC 多層復(fù)合膜軟袋輸液的生產(chǎn)。無論在膜材的質(zhì)量方面還是在生產(chǎn)技術(shù)和設(shè)備方面，目前還存在不足，有待進一步探索。加上目前在國內(nèi)尚難以制造非 PVC膜、口管及組合蓋，故生產(chǎn)成本較高。如果這些問題能夠得到解決，則非 PVC 軟袋輸液將會有較大的發(fā)展，市場前景廣闊，并將成為真正的全密閉式輸液系統(tǒng)的包裝容器。 而國外一些報道說，國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）現(xiàn)已重新將廣泛使用的增塑劑，二（2乙基己基）鄰苯二甲酸酯（DEHP）歸為對人體非致癌的物質(zhì)。并且說從1996年至今PVC 的使用增長率要遠高于非 PVC 的增長率。孰是孰非，有待定論。 目前，國家藥監(jiān)局正在組織制定“靜脈輸液塑料容器”產(chǎn)品國家標(biāo)準(zhǔn)，并按照藥品包裝用材料、容器管理辦法（暫行）（國家藥監(jiān)局第 21號令）對該類產(chǎn)品進行注冊，核發(fā)藥包材注冊證，藥品生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)制劑室生產(chǎn)的用于灌裝輸液的靜脈輸液塑料容器也要按此規(guī)定注冊。否則，對生產(chǎn)出的產(chǎn)品將視為劣藥處理。 目前, 醫(yī)療界3種產(chǎn)品共存, 盡管3種產(chǎn)品共存, 但是非PVC材質(zhì)的大輸液包裝還是將來的發(fā)展方向。從大輸液制劑行業(yè)發(fā)展看, 非PVC軟袋是當(dāng)今歐美國家普遍應(yīng)用的包裝方式, 與我國市場上常用的玻璃瓶、PE/PP瓶、PVC袋相比更符合國家產(chǎn)業(yè)策, 是國家鼓勵發(fā)展的藥品包裝方向。非PVC軟袋輸液系統(tǒng)的應(yīng)用, 有利于我國大輸液制劑產(chǎn)業(yè)進行結(jié)構(gòu)調(diào)整, 產(chǎn)品更新?lián)Q代, 極大地提高了臨床用藥的安全性, 有效地推進了我國醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展。2005年1月1日國家強制使用丁基膠塞, 使瓶裝輸液成本大幅增加; 非PVC包裝的蓋、嘴、膜又逐步會國產(chǎn)化, 降低成本。大輸液市場將會出現(xiàn)玻璃瓶、塑料瓶、軟袋大輸液三分天下的局面, 并逐步向非PVC軟袋大輸液壟斷市場的方向轉(zhuǎn)變。考察交流中出國人員了解到,目前歐洲輸液產(chǎn)品仍以玻璃瓶、塑料瓶為主, 但近年來輸液袋所占比例增幅很快, 特別是大規(guī)格輸液袋及多室袋, 同時, 歐洲除英國外輸液袋基本上已由PVC輸液袋過渡到了非PVC多層共擠膜輸液袋, 這一趨勢與出國人員的判斷是完全一致的。 結(jié) 語 非PVC多層共擠膜輸液袋從根本上克服了傳統(tǒng)的玻璃輸液容器的缺陷,具有PVC膜的一切優(yōu)點,但不含增塑劑,與輸液相容性好,無藥液滲漏;對熱穩(wěn)定,不影響透明度;對水蒸汽和氣體透過性極低,可保持輸液濃度穩(wěn)定,保證產(chǎn)品的儲存期;惰性好,不與任何藥物產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng),并且對大部分的藥物吸收極低;柔韌性強,藥液在大氣壓下,可通過封閉的輸液管路輸液,消除空氣污染及氣泡造成栓塞的危險;機械強度高,可抗低,不易破裂,易于運輸、儲存3。 目前,國內(nèi)有些廠家所用的非PVC多層共擠膜輸液袋采用的是進口產(chǎn)品（主要是德國和美國產(chǎn)品）,其質(zhì)量優(yōu)良,但價