5、過濾工藝驗證_頓昕

,Filtration process review 過濾工藝審核,頓 昕 密理博公司市場部驗證經(jīng)理 Bill_dun,Areas reviewed in process review 涉及內(nèi)容,Operator training過濾操作者培訓 Filtration equipment assembly and use 過濾設備的管理 Documentation文件建立與管理 Control of filter devices 過濾器管理 Process control and environmental Monitoring過濾過程控制與環(huán)境監(jiān)控（包括人員和物料） Sterilization of filters 過濾芯及過濾裝置的滅菌 Water systems filtration水純化及其中過濾系統(tǒng)管理 Validation of filters過濾器驗證,Agenda提綱,Risk assessment in Filtration Process 過濾工藝中的風險分析 Filter application and Qualification 過濾器的應用與確認 Filter Integrity testing 過濾器完整性測試 Filtration process Validation 過濾工藝驗證 Filtration process review 過濾工藝審核,藥害事件與滅菌安全性,滅菌工藝選擇的決策樹,產(chǎn)品是否可以121濕熱滅菌15分鐘,產(chǎn)品是否可以濕熱滅菌F08分鐘，達到SAL106,產(chǎn)品處方是否可以通過微生物滯留過濾器過濾,（四）使用無菌組分配制和灌封,（一）使用高壓滅菌鍋12115分鐘,（三）無菌過濾和無菌加工結合使用,否,是,否,是,否,是,（二）使用濕熱滅菌F08分鐘,不同滅菌工藝的無菌保證能力,除菌過濾的風險,過濾前料液的生物負荷 過濾器的選擇風險與驗證困難 過濾工藝的操作與控制 過濾系統(tǒng)的設計與滅菌驗證,Process design 過濾設計,Filter Sterilisation 過濾器的滅菌,Tester IQ OQ檢測儀的安裝運行確認,Bioburden Sterility 生物負荷的降低,Bacteria retention細菌截留,Physical characteristic 物理性質(zhì),Adsorption 吸附性,Product specific 產(chǎn)品完整性測試,標準及 方法,Filter integrity Test過濾器的完整性檢測,Compatibility 兼容性,Filter integrity test operator certification 濾器操作者資格證書,滅菌過程設計,標準操作程序的培訓,Steritest school 無菌培訓,取樣設備 IQ OQ,微生物方法驗證,air,surfaces,fluids,滅菌過程設計,標準操作程序的制定,滅菌驗證,Filterability studies 過濾線的設計,Engineering 施工,生物負荷的確認 預過濾,Extractables 析出物,Training Education培訓,Filter performance過濾器性能,Agenda,Risk analysis in Filtration Process 過濾工藝中的風險分析 Filter application and Qualification 過濾器的應用與確認 Filter Integrity testing 過濾器完整性測試 Filtration process Validation 過濾工藝驗證 Filtration process review,除菌過濾 在無菌藥品生產(chǎn)中的應用,11,消毒劑,滅菌設備,干熱 滅菌,水預 處理,純蒸汽 發(fā)生器,高風險操作區(qū)域 混合 灌裝 其他,VHP,EO 發(fā)生器,壓縮空氣,無菌檢測,清洗 設備,蒸汽 滅菌,最終 滅菌,凍干機,認識我們使用的過濾器,認識我們使用的過濾器,認識我們使用的過濾器,dun,dun,過濾器確認,根據(jù)過濾對象 根據(jù)親水或疏水 根據(jù)過濾階段 根據(jù)孔徑 根據(jù)材質(zhì) 選擇過濾器形式 選擇過濾面積,1 根據(jù)過濾對象 objective of filtration,反 滲 透,超 濾,微 濾,粒 子 過 濾,常見,dun,2 根據(jù)親水或疏水 Hydrophilic and Hydrophobic,材 質(zhì) 纖維素材料(NC) 尼龍(Nylon) 親水聚偏二氟乙烯(PVDF) 聚謎砜（PES) 聚丙烯（PP) 應 用 水, 緩沖液，培養(yǎng)基，藥液,選擇過濾方式,2 根據(jù)親水或疏水 Hydrophilic and Hydrophobic,3 根據(jù)過濾階段 Filtration stage,培養(yǎng)基預過濾及除菌過濾,澄清過濾,除菌過濾,預過濾,大/小容量注射劑 LVP and SVP,預過濾 : Milligard (CWSS) 最終過濾 : 最終過濾 Durapore HL (0.45 m) 或(0.22 m),預過濾,除菌過濾,API原料藥,氣 體 除 菌,澄 清 過 濾,預 過 濾,有機溶劑萃取,發(fā) 酵,除 熱 源,結 晶,切向流濃縮,種子培養(yǎng),除 菌 過 濾,預 過 濾,預 過 濾,混 和,層 析/活性碳/溶劑沉淀,孔徑逐漸減小的過濾系列 在過濾系列開始是最大的過濾容量 在過濾系列終端是最大的過濾截留率,澄 清,預 濾,除 菌,根據(jù)過濾階段 Filtration stage,dun,可能有纖維脫落 截留率小于95% 厚度(3-30毫米),通常有吸附 較大的承污能力 例如-玻璃纖維,線繞式,壓板式 壓力承載范圍,根據(jù)過濾階段 Filtration stage: clarification,可以給出公稱空徑，均勻 較薄(小于1毫米),較小吸附 給出顆粒減少的比例(95-99.9%) 例如-纖維素酯涂纖維或聚酯片 多空聚合物鑄造而成，可以控制孔徑，均勻的多，可以預測截留情況,根據(jù)過濾階段 Filtration stage: prefiltration,堅強，硬不易碎，更薄 曲折的通道 65%-75%開孔率 大小排除顆粒截流與流速和壓力無關 無菌過濾器必須具有大于99.99999%截流,0.22um的意義,根據(jù)過濾階段 Filtration stage: Sterilizing filtration,除菌過濾舉例：PVDF過濾膜,1 單層：極低吸附 2 高開孔濾：高流速 3 耐受多次蒸汽滅菌 4 單獨包裝,雙層膜的問題,制造工藝,生產(chǎn)環(huán)境 (Class 100.000十萬級環(huán)境) (Class 10.000) 最終裝配,檢測及包裝 完整性檢測 100%完整性檢測 生產(chǎn)技術與控制 全自動 無縫結合 溫差實驗及細菌挑戰(zhàn),Durapore Manufacturing Quality Control Release Tests,dun,過濾器的質(zhì)量保證,4 根據(jù)孔徑,澄清過濾深層過濾”膜” 0.1um,0.3um,0.5um,1.0um,3.0um,10um,25um,50um,100um, 預過濾表面過濾”膜” 0.2um,0.2+0.5um, 0.5+1.2um, 除菌過濾絕對過濾膜 0.1um,0.22um,0.45um,dun,5 根據(jù)過濾膜材質(zhì),親水膜材質(zhì)： 纖維素材料(NC) 尼龍(Nylon) 親水聚偏二氟乙烯(PVDF) 聚謎砜（PES) 聚丙烯（PP) 疏水膜材質(zhì)： 聚丙烯（PP) 疏水聚偏二氟乙烯(PVDF) 聚四氟乙烯（PTFE),dun,6 根據(jù)濾器結構,收集10分鐘內(nèi)，特定壓力下過濾數(shù)據(jù) Cumulative volume (V) 累積體積 Time (t) 時間,7 根據(jù)過濾面積,過濾器確認,根據(jù)過濾對象 根據(jù)親水或疏水 根據(jù)過濾階段 根據(jù)孔徑 根據(jù)材質(zhì) 根據(jù)過濾器形式 根據(jù)過濾面積,Agenda,Risk analysis in Filtration Process 過濾工藝中的風險分析 Filter application and Qualification 過濾器的應用與確認 Filter Integrity testing 過濾器完整性測試 Filtration process Validation 過濾工藝驗證 Filtration process review,Integrity Testing Theory 完整性測試理論,講座目錄,為什么要對除菌濾器進行完整性測試？ 完整性測試的方法有哪些？ 為什么可以用起泡點的方法代替細菌挑戰(zhàn)試驗？ 什么時候進行完整性檢測？ 起泡點測試原理是什么？ 擴散流測試原理是什么？ 自動完整性測試儀,為什么要進行完整性測試?,除菌工藝需要： 濾器性能 過濾線的設計與濾器滅菌 完整性測試標準的確定 法規(guī)要求及貿(mào)易需要 出口認證（FDA，COS, EDMF) SDA檢查,法規(guī)中認可的兩類完整性測試方法,什么可以用起泡點來代替挑戰(zhàn)試驗？,破壞性和非破壞性測試 兩者必須建立關聯(lián),應該在什么時候做完整性測試?,滅菌前？ 滅菌后，過濾前使用前？ 過濾后？,什么時候檢測完整性？,FDA對無菌過濾工藝的指南 “Normally, integrity testing of the filter is performed prior to processing, after the filter apparatus has already been assembled and sterilized.” 正常情況下, 濾器應在過濾前，即組裝好后，且滅菌后執(zhí)行完整性檢測. “It is important that the integrity testing be conducted after filtration to detect any filter leaks or perforations that might have occurred during the filtration.”非常重要的是:在過濾后對濾器進行完整性檢測,從而查看濾器是否泄漏和膜已破損.,什么時候檢測完整性？(續(xù)),PDA Technical Report n 26 PDA技術報告26號 “. It generally is regarded as a cGMP requirement that filters or filter systems routinely be integrity tested both prior to and after use.“ 一般認為過濾前后的常規(guī)性完整性檢測是現(xiàn)行GMP的要求. EU GMP “The integrity of the sterilised filter should be verified before use and should be confirmed immediately after use by an appropriate method such as bubble point, diffusive flow or pressure hold test.”對于已滅菌的濾器的完整性檢測應該在使用前和使用后立即執(zhí)行,例如泡點,擴散流及壓力保持試驗.,應該在什么時候做完整性測試?,起泡點是氣體從濕潤的最大膜孔快速流出的壓力 起泡點顯示過濾結構內(nèi)保持液體的力的大小 最傳統(tǒng)的非破壞性測試,起泡點測試原理,壓力,P2,空氣,Water,d,起泡點等式,起泡點可表達為: 4 . k . . cos BP = - d 這里 k =形狀校正因子 = 表面張力 = 接觸角 d = 孔徑,起泡點合格標準,不同孔徑標準不同 CVVL PVDF 0.1um 23攝氏度 水 =70psi 不同材質(zhì)標準不同 CCGL 帶正電荷PVDF 0.22um 23攝氏度 水 =39psi 不同潤濕液體不同 CVGL PVDF 0.22um 23攝氏度 水 =50psi 70/30 IPA=18.5 psi,測試起泡點的方法,沖洗,加壓,增加壓力直到連續(xù)起泡在下游出現(xiàn),擴散流檢測原理,施 加 壓 力,擴散流測試方法,上 游 壓 力,壓縮空氣,HydroCorr Test Resistance to water intrusion水浸入法測試,0,2.6,bar,0,10,20,Time (min.),Install dry cartridge裝上干的濾芯,Fill upstream w/ water在上游充滿水,apply pressure and hold加壓并保持,Measure pressure Decay測量壓力衰減,Pressure causes pleats to compact - resulting in apparent water flow 壓力導致折疊式濾膜進一步壓縮現(xiàn)象是有一定的水流,完整性測試失敗處理措施,Agenda,Risk analysis in Filtration Process 過濾工藝中的風險分析 Filter application and Qualification 過濾器的應用與確認 Filter Integrity testing 過濾器完整性測試 Filtration process Validation 過濾工藝驗證 Filtration process review,過濾驗證總結,法規(guī)部門的要求 過濾器驗證流程 為什么使用者要對過濾器進行驗證？ 過濾器驗證包括那些項目？ 再驗證周期及條件,US GMP 21 CFR Parts 210 & 211 美國GMP Appropriate written proceduresshall be established and followed. Such procedures shall include validation of any sterilization process 必須建立和跟進相應的證明性文件.,，這些文件中包括所有的除菌工藝的驗證文件 EU GMP Annex 1 Sterile Medicinal Products 歐盟GMP 無菌藥品附錄 All sterilization processes should be validated 所有除菌工藝必須進行驗證,Filter Validation is Required Worldwide by GMP 世界各國法規(guī)要求進行過濾器驗證,Filter Validation is Required Worldwide by GMP 世界各國法規(guī)要求進行過濾器驗證（續(xù)）,Australian TGA GMP 澳大利亞 TGA GMP Filtration processes used as the sterilizing step for products should be validated 出于除菌目的過濾工藝應該驗證 Health Canada GMP 加拿大GMP Documented evidence is available establishing validation and validity of each sterilization process 每步除菌工藝必須要有驗證其有效性的證明性文件,Filter Validation in Regulatory and Industry Guidelines 法規(guī)及行業(yè)指南對過濾驗證的要求,FDA Aseptic Processing Guidelines (1987 & 2004, ) FDA無菌工藝指南 Correlate filter performance with filter integrity testing Include microbiological challenges to simulate worst case production conditions 與過濾器完整性相關的性能測試應包括：模擬生產(chǎn)條件，在最苛刻生產(chǎn)環(huán)境下進行微生物挑戰(zhàn)試驗。 PDA Technical Report 26 (1998, ) “Early, careful screening of potential filter types and configuration can result in fewer technical and regulatory problems, fewer delays, more efficient product processing, and greater sterility assurance” 更早地，更細致地選用過濾器的規(guī)格和類型可減少技術和法規(guī)方面的問題，避免延誤，更有效的生產(chǎn)，更好的無菌保障,Filter Validation in Regulatory and Industry Guidelines 法規(guī)及行業(yè)指南對過濾驗證的要求（續(xù)）,ISO/DIS 13408-2 Aseptic Processing (2003, www.iso.ch) ISO/DIS 無菌工藝 Filter Pre-selection shall take into account chemical and physical characteristics of the filter, as established by the filter manufacturer. Bacterial retention performance of filters shall be validated in a fluid-specific manner or for fluid groups under worst case conditions in production. 選擇過濾器前向生產(chǎn)商確認，仔細考慮過濾器的物理，化學性能。 細菌截留性能驗證： ）需要在生產(chǎn)過程中可能遇到的最差的條件下進行， ）使用產(chǎn)品或模擬液進行驗證。,Other Sources of Guidance 其它相關指南,FDA 483 and warning letters FDA 483 FOI Show regulatory trend法規(guī)發(fā)展方向 Site Lack of Validation for缺陷常發(fā)生在： Filter Compatibility with product過濾器與產(chǎn)品間的兼容性 Filter Extractables過濾器的析出物 Actual Filtration Process Conditions used實際過濾操作條件 Filter Integrity Testing Methods/Fluids過濾器完整性測試方法測試流體 Equivalency of alternate filters過濾器的一致性,過濾器驗證流程,Protocol 方案,VMP驗證總體計劃,Access Questionnaire調(diào)查表,Report 報告,Validation Master file 驗證總文件,除菌過濾器驗證流程,定義工藝條件及流程,確定操作條件,指定驗證方案,完整性檢測方法,析出物，兼容性， 吸附,微生物挑戰(zhàn) 試驗，毒性,壓力，流速， 溫度,驗證指南,產(chǎn)品使用說明,最差條件,Validation Guide,驗證指南,過濾器驗證項目,Biological生物性能 Microbial Retention微生物截留 Customized to客戶定制 Flow Rate流速 Throughput產(chǎn)量 Process temperature操作溫度 Pressure壓力 System Size系統(tǒng)尺寸大小,Physical物理性能 Integrity完整性 Product/water BP ratio產(chǎn)品水起泡點 Diffusion ratio擴散流 Binding吸附,Chemical化學性能 Compatibility Extractables 兼容性析出物,Compatibility Testing 兼容性測試,化學兼容性驗證,A-Durapore CVGL濾柱 B-硅膠O形圈 C-不銹鋼過濾器外殼,化學兼容性,Filter/Product Compatibility Testing 過濾器與產(chǎn)品兼容性測試,Is the filter membrane compatible with the drug product?濾膜與產(chǎn)品兼容嗎？ Static soak in actual drug product for process time 將濾膜浸泡在料液中。浸泡時間不短于生產(chǎn)時間 Inspect for visible changes 察看有無可見的變化 Evaluate for physical change in 檢測物理性能的變化： Water Flow Rate水流速 Membrane Weight濾膜重量 Product Bubble Point產(chǎn)品起泡點,Extractables Evaluation,析出物評估,Filter Extractables Evaluation 過濾器析出物評估,Filter Extractables evaluation is mentioned in both PDA Technical Reports 15 and 26.在注射劑管理委員會的15及26號報告中描述了過濾器析出物評估方法。 Knowledge of Extractables level is important in relation to:了解析出物水平有利于： Filter flush volume determination決定過濾器預先沖洗體積 Small volume applications-where dilution of extractables is minimal決定過濾器能否用于小體積過濾（無法沖淡和稀釋析出物） Direct filling-where extractables levels are highest in first vials filled直接灌裝（這時第一瓶的析出物含量最高）,Filter Extractables Evaluation 過濾器析出物評估（續(xù)）,2 methods to consider:考慮使用兩種方法： Determination of Extractables in Actual Drug 在實際藥物中的析出物 Use Model Solvent Stream Approach用溶劑來模擬，檢測析出物,析出物檢測,濾器析出物驗證: NVR, TOC, HPLC, FTIR,Water control,Drug product,Water extract,Integrity testing,完整性測試,產(chǎn)品起泡點測試,原理及必要性: 方法: 成功標準CV5% 案例:,Binding Studies,吸附研究,Why Binding Studies? 為什么對吸附進行研究,A filter should neither add nor remove any ingredients from a fluid.一個濾器既不應該對流體添加成分，也不應減少流體中的成分。 Durapore is a low-binding membrane. Druapore是低吸附膜。 However, preservatives and proteins still may bind in small quantities.然而，防腐劑和蛋白仍會有少部分損失,Why Binding Studies? 為什么對吸附進行研究（續(xù)）,When the concentration of an ingredient is critical, it is important to understand how filtration my affect concentration in the final product. 當流體中的成分濃度很關鍵時，了解濾器對產(chǎn)品的吸附程度就顯得非常重要了。,Microbial Retention Testing,微生物截留試驗,What is a Sterilizing-Grade Filter? 什么是除菌級過濾器？,Defined by ASTM F838-83 (1993) 給出定義 A filter which, when challenged with the bacterium Brevundimonas diminuta, at a minimum concentration of 107 cfu per cm2 of filter surface area, will produce a sterile effluent. 除菌級過濾器是指符合以下標準的過濾器：用每平方厘米107CFu的缺陷性假單胞菌進行挑戰(zhàn)這一濾器，下游液體無菌。,Basic Schematic of a Filter Retention Test Direct Inoculation直接培養(yǎng)的細菌截留試驗程序,Actual drug product inoculated with B. diminuta 在藥品中加入缺陷性假單孢菌,Sterilizing-Grade Test Filter 除菌級過濾器 (47 mm Durapore 0.22 m disc),Microbial Assay Filter 集菌濾器 (47 mm MEC),Plate MEC 47 mm disc on TSA,Incubate 7 days, Inspect for Growth 培養(yǎng)7天，觀察有無菌生長,Waste,再驗證周期及條件,再驗證周期及條件： 1 process parameters工藝參數(shù)： A pressure 壓力 B flow rate流速 C temperature溫度 D others其他 2 過濾器： A materials材質(zhì) B type型號 C filtration area面積,過濾驗證總結,法規(guī)部門的要求 過濾器驗證流程 為什么使用者要對過濾器進行驗證？ 過濾器驗證包括那些項目？ 再驗證周期及條件,Process design 過濾設計,Filter Sterilisation 過濾器的滅菌,Tester IQ OQ檢測儀的安裝運行確認,Bioburden Sterility 生物負荷的降低,Bacteria retention細菌截留,Physical characteristic 物理性質(zhì),Adsorption 吸附性,Product specific 產(chǎn)品完整性測試,標準及 方法,Filter integrity Test過濾器的完整性檢測,Compatibility 兼容性,Filter integrity test operator certification 濾器操作者資格證書,滅菌過程設計,標準操作程序的培訓,Steritest school 無菌培訓,微生物方法驗證,air,surfaces,fluids,滅菌過程設計,標準操作程序的制定,滅菌驗證,Filterability studies 過濾線的設計,Engineering 施工,生物負荷的確認 預過濾,Extractables 析出物,Training Education培訓,Filter performance過濾器性能,Agenda,Risk analysis in Filtration Process 過濾工藝中的風險分析 Filter application and Qualification 過濾器的應用與確認 Filter Integrity testing 過濾器完整性測試 Filtration process Validation 過濾工藝驗證 Filtration process review,Check list 檢查清單,Operator training過濾操作者培訓,Have operators been trained in filter use sterilization, integrity testing ?是否對過濾器的使用者進行了過濾器滅菌，完整性監(jiān)測的培訓？ Is this training documented ?這些培訓有相關記錄嗎？ Is this training adequate for the functions required ?這些培訓足夠嗎？ Examples of observations觀察到的例子： Operator training is not documented對操作者的培訓沒有記錄 Operators not formally trained in integrity test操作者不熟悉完整性的檢測,Control of filter devices 過濾設備的管理,Is filter inspected on arrival ?過濾器到貨后是否經(jīng)過檢查？ Is filter stored to prevent mix ups / contamination ?過濾器的儲存是否有防止發(fā)生混淆的措施？ Is filter Certificate of Quality filed ; where ?過濾器是否有質(zhì)量證書？放在哪里？ Are old / obsolete filters in use ?是否一些淘汰的廢棄的過濾器仍在使用？ Examples of observations例子 Filters not inspected and therefore an incorrect filter is issued to manufacturing應為沒有對過濾器進行檢查造成過濾器被錯誤的發(fā)放到生產(chǎn)線 Very old / obsolete filters issued to manufacturing非常老舊的過濾器被發(fā)放到了生產(chǎn)線。,Documentation setup and management 文件建立與管理,Do procedures conform to GMP ?制定的規(guī)程是否符合GMP的要求？ Are procedures up to date and correct ? 指定的規(guī)程是最新的和正確的嗎？ Are procedures followed ? 這些規(guī)程是否被遵照執(zhí)行？ Are procedures / reports readily accessible ?這些規(guī)程或報告是否容易被拿到？ Examples of observations例子 Different versions of the same procedure 發(fā)現(xiàn)了同一文件的不同版本 Procedures never updated with new filters / integrity test criteria 規(guī)程中的過濾器型號和完整性測試標準沒有被更新,Process control and Environmental monitoring工藝控制和環(huán)境監(jiān)測,Are critical parameters monitored (differential pressures / temperatures / times) and controlled ? 關鍵的參數(shù)是否被監(jiān)測？（壓差/溫度/時間)? Is critical equipment calibrated ?關鍵的設備是否被計量和校驗？ Is integrity testing performed correctly ?完整性測試是否被正確的執(zhí)行？ Are critical areas monitored adequately ?關鍵的地點是否有足夠的檢測？,Process control and Environmental monitoring工藝控制和環(huán)境監(jiān)測（續(xù)）,Examples of observations例子 Filter specifications being exceeded過濾器的使用標準被超過 Incorrect / inadequate integrity test methods 完整性測試方法不正確和不充分 Lack of traceability for results 缺乏對結果的跟蹤,Sterilization of filters 過濾器的滅菌,Are filters sterilized according to manufacturers recom