Ⅰ、Ⅱ類抗心律失常藥物的重新評價和選用.doc

、類抗心律失常藥物的重新評價和選用作者：張文博張貞美劉曉紅孫慧麗王鳳君【關鍵詞】心律失常；抗心律失常藥；評價【關鍵詞】心律失常；抗心律失常藥；評價近年來由于射頻消融術和植入型自動復律除顫器（ICD）廣泛用于臨床，抗心律失常藥物在心律失常治療中的重要性明顯下降，應用范圍也在逐漸縮小。但不可否認抗心律失常藥物在心律失常治療中仍占有一定的位置。這是因為：多數(shù)快速心律失常急性發(fā)作時仍需用藥物終止發(fā)作；一些引起癥狀的室上性早搏和室性早搏需用藥物進行控制和預防復發(fā)；因經(jīng)濟困難而不能安放ICD或進行射頻消融的心律失常患者，仍需用藥物減輕癥狀和改善生活質(zhì)量。鑒于以上情況，心內(nèi)科醫(yī)生仍應重視抗心律失常藥物的學習和應用。筆者復習新近文獻并結合近50年用藥的經(jīng)驗和體會，對抗心律失常藥物作一簡要的討論。本文仍采用VaughanWilliams分類法將抗心律失常藥物分為4類分別進行討論。1類藥物類藥物的主要藥理作用為抑制鈉離子通道，可分為A、B、C3個亞類，其藥理作用有所不同，見表1。類藥物應用歷史最為悠久，曾經(jīng)是抗心律失常藥物的中流砥柱。20世紀80年代之后一系列的臨床試驗顯示，類藥物雖可控制器質(zhì)性心臟病、心力衰竭患者并發(fā)的心律失常，但可增高死亡率。這些試驗結果給類藥物的應用前途投下了暗影，使其應用受到了限制。表1類藥物3種亞類藥理作用的比較（略）APD：動作電位時程1.1IA類藥物1.1.1奎尼?。?918年Frey率先使用奎尼丁治療各類心律失常。之后50年間奎尼丁曾經(jīng)是臨床廣泛應用最重要的抗心律失常藥物。近年來由于一些新型藥物的開發(fā)和應用，奎尼丁已是“名存實亡”，大有被廢棄之勢。著名心電生理學家蔣文平最近提出應重新使用奎尼丁2，筆者深表贊同。這是因為：奎尼丁確實是一種非常有效的藥物，對房顫復律、難治性室性心律失常均有顯著的療效；最近奎尼丁又有新的適應證；研究顯示，奎尼丁對Brugada綜合征有效，對短QT綜合征可能有效；奎尼丁的不良反應可以預防。下面就奎尼丁的適應證、不良反應及其預防、用藥方法作一討論。1.1.1.1奎尼丁的適應證：傳統(tǒng)適應證：奎尼丁對房顫復律后長期維持竇性心律的作用雖不如普羅帕酮、索他洛爾，但對房顫復律作用卻十分顯著。筆者自20世紀60年代開始采用奎尼丁對房顫進行復律，約2/3患者于服藥35d內(nèi)恢復竇性心律，其中有數(shù)例患者（特發(fā)性房顫、預激伴房顫、冠心病合并房顫）于服用奎尼丁200400mg后數(shù)小時內(nèi)即恢復竇性心律?？岫﹄y治性室性早搏、室速也常有顯著的療效。新適應證：奎尼丁對鈉通道有強的阻滯作用，但對to（1相短暫性鉀外流）通道有更強的阻滯作用。研究顯示，奎尼丁可使Brugada綜合征患者的動作電位時程和2相平臺期恢復正常，防止2相折返和多形性室速的發(fā)生。臨床觀察也表明，Brugada綜合征患者服用奎尼丁后右胸導聯(lián)抬高的ST段可恢復正常，心臟電刺激不再能誘發(fā)出室顫3。圖1為26歲男性，無癥狀的Brugada綜合征患者，左圖服藥前V2導聯(lián)ST段抬高呈馬鞍狀，屬型Brugada綜合征；中圖靜滴普魯卡因胺750mg后，V2導聯(lián)抬高的ST段變?yōu)橄滦毙停ㄐ虰rugada綜合征）；右圖服用奎尼丁數(shù)日后（血奎尼丁濃度26mg/L），V2導聯(lián)ST段基本恢復正常，呈非特異性改變。服藥前、靜滴普魯卡因胺后心臟電刺激均可誘發(fā)出室顫，服用奎尼丁后不再能誘發(fā)出室顫。有癥狀的Brugada綜合征首選的治療措施是ICD，但其價格十分昂貴，當前國內(nèi)不少患者無法承受。對無條件安放ICD的Brugada綜合征患者，醫(yī)生不能看著患者“坐以待斃”，冒點風險試用奎尼丁還是值得的。另外，奎尼丁對短QT綜合征也可能有效。圖1普魯卡因胺和奎尼丁對Brugada綜合征的不同作用（略）1.1.1.2奎尼丁的不良反應及其預防：奎尼丁的主要不良反應就是所謂的“奎尼丁暈厥”。即由于奎尼丁誘發(fā)的快速性室性心律失常，其中多數(shù)為尖端扭轉型室速（TdP），也可能為單形性室速、室顫。一般認為奎尼丁暈厥的發(fā)生率為2%4%，黃宛報道210例使用奎尼丁的經(jīng)驗僅2例發(fā)生暈厥。筆者使用奎尼丁對房顫患者進行復律20余年，僅見1例患者發(fā)生奎尼丁暈厥，該例患者為風心二尖瓣病變合并房顫，于服用奎尼丁200mg后2h內(nèi)恢復竇性心律，再次服用奎尼丁200mg后不久發(fā)生室顫，經(jīng)電轉復后又轉變?yōu)榉款?，改用地高辛控制心室率病情好轉出院。該例患者用藥前血鉀31mmol/L，經(jīng)治醫(yī)生未予糾正，估計該例患者用藥前若將血鉀調(diào)整至正常高限，或可避免奎尼丁暈厥的發(fā)生。69%的奎尼丁暈厥發(fā)生在恢復竇性心律之后，這一似乎矛盾的現(xiàn)象可能由于：房顫患者多合并竇房結功能降低，恢復竇性心律后心率較慢，鉀通道受到阻滯，容易促發(fā)早期后除極，在敏感的心臟可能誘發(fā)TdP。根據(jù)多數(shù)學者使用奎尼丁的經(jīng)驗，如能注意以下問題，可明顯降低奎尼丁暈厥發(fā)生率：基礎心電圖已有QT間期延長（QTc043044s）、心臟明顯擴大、心功能級（NYHA分級）者禁用或慎用；用藥前將血鉀、血鎂調(diào)整至正常高限；避免與可能延長QT間期的藥物合用，避免與地高辛合用，與排鉀利尿劑合用時必須補鉀；用藥過程中密切監(jiān)測QT間期及QRS時間的變化，QT間期056s，QRS時間增寬25%以上應停藥；T波變形、U波增大都可能是發(fā)生TdP的先兆，應密切注意。近年對奎尼丁又有新的認識，小劑量奎尼丁除阻滯鈉通道外，也阻滯kr（延遲整流鉀外流快速激活通道），而且主要作用于M細胞（位于心外膜下深層與心內(nèi)膜之間中層心室肌細胞），使M細胞的APD延長，對心外膜和心內(nèi)膜下心肌的APD不延長，造成QT間期延長，跨室壁復極離散度（TDR）加大，容易促發(fā)TdP。加大奎尼丁用量，阻滯ks（延遲整流鉀外流緩慢激活通道），心內(nèi)膜和心外膜下心肌的APD均延長，M細胞晚鈉內(nèi)流受到抑制，APD反而有所縮短，雖造成QT間期延長，但跨室壁復極離散度反而縮小，不易誘發(fā)TdP。臨床上奎尼丁暈厥多見于應用小劑量治療初期，加大劑量可避免TdP的發(fā)生2。1.1.1.3奎尼丁用法：用藥前一般先服用奎尼丁100mg試探量，觀察12h，注意有無過敏反應發(fā)生；如無過敏反應，可開始進行治療。奎尼丁的作用持續(xù)時間為68h，可用奎尼丁300400mg，每6h1次，每日用量12001500mg，以不超過2000mg/d為宜。劑量過大可引起藥物中毒反應。1.1.2普魯卡因胺：口服普魯卡因胺已很少使用，因長期服用可引起紅斑性狼瘡綜合征。當前臨床主要采用普魯卡因胺靜注治療診斷不明的寬QRS心動過速。因其可終止室速發(fā)作；并可抑制旁路傳導，終止預激性寬QRS心動過速（預激伴房顫、逆向傳導型房室折返性心動過速）發(fā)作；對室上速伴室內(nèi)差傳，普魯卡因胺也可能有效，因可抑制房室傳導，可使房速、房撲的心房活動（P波、F波）顯露，從而做出正確診斷。1.2IB類藥物利多卡因曾是臨床應用最廣的IB類藥物，是急性心肌缺血、梗死并發(fā)室速的首選藥物，并用于急性心梗早期預防室顫的發(fā)生。利多卡因作為急性心梗預防用藥已肯定無益，因其雖能降低室顫的發(fā)生率，反而增高死亡率。對急性心肌缺血、心肌梗死并發(fā)的室速，新的治療指南推薦首選胺碘酮，次選利多卡因，因胺碘酮療效更為肯定，副作用少。ACLS復蘇指南對無脈搏室速/室顫、心臟停搏復蘇也推薦應用胺碘酮。臨床觀察顯示，靜注胺碘酮往往不能立即終止室速發(fā)作，但可明顯減慢室速頻率，改善血流動力學。若胺碘酮使用450600mg（150mg34次）后仍不能終止室速發(fā)作，可考慮換用利多卡因。另外，對獲得性長QT綜合征并發(fā)的多形性持續(xù)性室速，靜注硫酸鎂無效，可考慮加用利多卡因4。利多卡因常用劑量為1015mg/kg，然后用14mg/min靜滴，同時用075mg/kg，每5min1次，共3次。1h內(nèi)總量應300mg。用藥過程中應密切觀察有無意識模糊、血壓降低及心臟停搏。1.3C類藥物目前國內(nèi)廣泛使用的C類藥物為普羅帕酮（心律平）。普羅帕酮具有強的鈉通道阻滯作用，也具有一定程度的受體阻滯作用，為廣譜抗心律失常藥物，對室上性和室性心律失常都有顯著的療效。普羅帕酮可影響室內(nèi)傳導，促使室內(nèi)傳導不同步，形成折返激動，誘發(fā)室速/室顫；已有室內(nèi)傳導障礙、心力衰竭或左室功能不全者更易發(fā)生。故室內(nèi)傳導阻滯、左室收縮功能不全、心力衰竭及急性心肌梗死患者應避免使用普羅帕酮。1.3.1普羅帕酮的適應證1.3.1.1室上性心律失常：終止陣發(fā)性室上速急性發(fā)作，有效率85%，與維拉帕米療效相似。無器質(zhì)性心臟病者并發(fā)的室上速即使血壓輕度降低，應用普羅帕酮仍較安全；發(fā)作時間7d的急性房撲、房顫，普羅帕酮2mg/kg靜推10min，600mg一次頓服，轉復率可達40%。主要副作用是低血壓，。對房性早搏、交界性早搏均有明顯的療效。1.3.1.2室性心律失常：特發(fā)性室速：無器質(zhì)性心臟病者發(fā)生的室速（右室流出道口、左后分支分布區(qū)域）對靜注普羅帕酮均有明顯的療效；器質(zhì)性心臟病患者發(fā)生的室速：應首選胺碘酮，若無胺碘酮或胺碘酮療效欠佳者，患者無明顯心力衰竭可考慮使用普羅帕酮；室性早搏：無器質(zhì)性心臟病或器質(zhì)性心臟病無心功能不全者發(fā)生癥狀性頻發(fā)性室性早搏、非持續(xù)性室速可口服普羅帕酮。1.3.1.3不明原因的寬QRS心動過速：應首選胺碘酮、普魯卡因胺，若無藥，也可考慮使用普羅帕酮靜注。普羅帕酮對室上速、室速、預激性寬QRS心動過速均可能有效，且無明顯負面影響。2類藥物（受體阻滯劑）受體阻滯劑雖屬于類抗心律失常藥物，但作為抗心律失常藥物臨床應用不夠廣泛。2004年歐洲心臟病學會（ESC）提出受體阻滯劑應當成為快速性心律失常治療的基礎用藥，引起臨床廣泛的重視。2.1受體阻滯劑抗心律失常的作用機制既往認為阻滯劑的抗心律失常作用主要是由于其受體阻滯作用，而對離子通道無明顯影響?，F(xiàn)知交感神經(jīng)過度興奮，兒茶酚胺與心肌細胞膜的受體相結合后，通過一系列的酶促作用，可使與磷酸化相關的Ca2+、Na+、K+離子通道構型發(fā)生改變，使其通透性發(fā)生變化，導致Ca2+、Na+內(nèi)流增強，K+外流增強，可引起以下有害結果：心房/心室肌自律性增強，促發(fā)異常自律性（包括觸發(fā)活動）的形成；不應期縮短、傳導改變促使折返性心律失常的形成；室顫閾值降低。阻滯劑競爭性與受體相結合后，能夠逆轉交感神經(jīng)興奮對離子通道的不利作用：減少Ca2+內(nèi)流（類藥物作用）、阻滯Na+內(nèi)流（類藥物作用）和K+外流（類藥物作用），所以阻滯劑可以說是兼有、類藥物的抗心律失常作用。2.2阻滯劑在心律失常中的應用2.2.1類適應證：阻滯劑對以下類型心律失常有顯著療效，應作為首選藥物。特發(fā)性長QT綜合征并發(fā)的TdP及其他類型室性心律失常：特發(fā)性長QT綜合征因勞累、情緒刺激等交感興奮誘發(fā)的TdP及其他類型室性心律失常，阻滯劑有顯著的療效，應作為首選藥物。一般先靜注，然后口服。房顫伴快速心室率：對房顫伴快速心室率急性及長期控制，ESC將其列為類推薦應用。筆者認為對甲狀腺功能亢進并發(fā)的“快速性房顫”，阻滯劑應作為首選藥物，而對一些器質(zhì)性心臟病或疑有左室功能不全并發(fā)的“快速性房顫”，鈣通道阻滯劑似乎是更明智的選擇，因潛在性左室功能不全患者由于阻滯劑的負性肌力作用，可使心衰明朗化。單純二尖瓣狹窄合并“快速性房顫”或其他類型快速性室上性心律失常引起的“左房衰竭”、肺水腫，阻滯劑也應列為首選，因其除阻滯房室結傳導減慢心室率外，還可能減弱右室收縮從而減輕肺水腫。與交感神經(jīng)活性增高密切相關的快速性心律失常：除上面提及的特發(fā)性長QT綜合征外，急性心肌梗死、高血壓、主動脈夾層、嗜鉻細胞瘤、肥厚性心肌病、二尖瓣脫垂等并發(fā)的急性快速性心律失常和兒茶酚胺性室速都應采用阻滯劑靜注進行控制，療效比較滿意。圍手術期心律失常：圍手術期發(fā)生的快速性心律失常，不論心臟手術或非心臟手術，心率可極快，甚至引發(fā)室顫。發(fā)生機制雖然是多因素的，但均與交感神經(jīng)過度興奮、體內(nèi)兒茶酚胺含量明顯增高有關。阻滯劑對此類心律失常常有明顯的療效。電復律后室顫復發(fā)的預防性用藥：室速/室顫或心房撲動、心房顫動電復律后，由于心律失常的病因、誘因或合并癥未能去除，一次復律后心律失?？赡茉俅螐桶l(fā)。由于患者已處于交感神經(jīng)激活狀態(tài)中，反復的室顫和電復律可使患者發(fā)生繼發(fā)性交感風暴，表現(xiàn)為室顫反復發(fā)作，十分頑固，有時電復律數(shù)十次還能復發(fā)，此時靜注阻滯劑可能扭轉局勢，平息電風暴的發(fā)生。神經(jīng)介導的血管迷走性暈厥：血管迷走性暈厥有時反復發(fā)作，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。此類患者左室機械感受器興奮超過壓力感受器反射，當回心血量減少時（如直立傾斜試驗），左室機械感受器興奮，傳入血管運動中樞，傳出的反應為迷走神經(jīng)張力增高，交感神經(jīng)張力降低，表現(xiàn)為心率減慢，外周血管擴張，導致暈厥發(fā)作。阻滯劑可減弱左室機械感受器興奮性，故可防止暈厥發(fā)生。血管迷走性暈厥直立傾斜試驗陽性者首選阻滯劑治療，有效率可70%。心肌梗死后、心力衰竭患者預防猝死：一些大樣本臨床實驗證實，心肌梗死后患者長期服用阻滯劑可降低總死亡率20%30%，猝死率降低23%。故心肌梗死后患者除非有明顯的禁忌證如支氣管哮喘等，否則均應長期服用阻滯劑。糖尿病、左室功能不全、輕中度心力衰竭都不屬于禁忌證。收縮性心衰患者死亡的方式約半數(shù)為猝死，阻滯劑可明顯降低心衰患者猝死率。收縮性心衰患者服用阻滯劑，改善心室功能的作用需數(shù)月方能顯示出來，而降低猝死的作用于數(shù)周即可出現(xiàn)7