固體制劑的單元操作

第十八章固體制劑的單元操作,江蘇大學(xué)藥學(xué)院朱源,2,固體制劑的制備工藝流程,3,第一節(jié)藥物的粉碎,粉碎借助機械力將固體物料碎成微粉的操作過程。沖擊力（impact）壓縮力（compression）機械力研磨力（rubbing）剪切力（shear/cutting）,4,粉碎的目的,有利于提高難溶性藥物的溶出速度以及生物利用度；有利于固體制劑中各成分的混合均勻，混合度與各成分的粒徑有關(guān)；有利于提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散性，并以提高制劑質(zhì)量與藥效，如混懸劑、軟膏劑、氣霧劑等；有助于從天然藥物中提取有效成分等；,5,不良影響：如晶型轉(zhuǎn)變、熱分解、粘附與凝聚性的增大、堆密度的減少、粉末表面上吸附的空氣對潤濕性的影響，粉塵污染、爆炸等。,6,粉碎機理,粉碎過程主要依靠外加機械力的作用破壞物質(zhì)分子間的內(nèi)聚力來實現(xiàn)的。被粉碎的物料受到外力的作用后在局部產(chǎn)生很大應(yīng)力或形變。開始表現(xiàn)為彈性變形，當(dāng)施加應(yīng)力超過物質(zhì)的屈服力時物料發(fā)生塑性變形，當(dāng)應(yīng)力超過物料本身的分子間力時即可產(chǎn)生裂隙并發(fā)展成為裂縫，最后則破碎或開裂。,7,被處理物料的性質(zhì)、粉碎程度不同，所需施加的外力也不同。沖擊、壓碎和研磨作用對脆性物質(zhì)有效，纖維狀物料有剪切方法更有效；粗碎以沖擊力和壓縮力為主，細碎以剪切力、研磨力為主；要求粉碎產(chǎn)物能產(chǎn)生自由流動時，用研磨法較好。粉碎較大顆粒時，粒徑受粉碎裝置的特性以及外力的施加方式的影響較大；粉碎細粒時，粒徑受物質(zhì)本身性質(zhì)的影響較大。,8,粉碎能量,粉碎過程在粉體過程中是能量消耗最大的單元操作。主要消耗在以下幾個方面：粒子破碎時新增加的表面能；未粉碎粒子的變形；粉碎室內(nèi)的粒子的移動；粒子間和粒子與粉碎室間的摩擦；振動與噪音；設(shè)備轉(zhuǎn)動等。,9,粉碎操作的能量利用率非常低，因此如何提高粉碎的有效能量是粉碎操作研究的主攻方向之一。介紹三個著名的能量學(xué)說。,10,Rittinger學(xué)說：是在1867年提出，“粉碎所需的能量與表面積的增加成正比”，Rittinger學(xué)說適用于數(shù)十m數(shù)百m粒度范圍的細顆粒粉碎，因為其表面積的增加比較顯著。而且適用于脆弱的物料的粉碎。Bond學(xué)說：是在1952年提出，“粉碎所需的能量與顆粒中裂縫的長度成正比”，或者說粉碎所需的能量與粒徑的平方根成反比。,11,Kick學(xué)說：是在1885年提出，“粉碎所需的能量與粒子體積的減少成正比”，Kick方程適用于數(shù)mm數(shù)十mm粒度范圍的粗碎中，因為粗碎時體積的變化較為顯著。此時的能量消耗只與粉碎比（D1/D2）有關(guān)，與粒徑大小無關(guān)。即，粒徑為600mm的粒子粉碎成300mm的粒徑所需的能量與粒徑為200mm的粒子粉碎成100mm的粒徑所需的能量相同。,12,對整個粉碎過程來講，開始階段由于體積的減少更為顯著而遵循Kick法則，而最終階段細粉碎過程中表面積的增加更為突出而遵循Rittinger法則，中間階段遵循Bond法則。功指數(shù)：將粒度為無窮大（D1=）的粒子粉碎成D2=100m時所需的能量。功指數(shù)在一定程度上表示粉碎物料的難易程度，功指數(shù)小的物料可碎性或可磨性較高。近年來，功指數(shù)成了比較粉碎操作效率的最有用方法之一。功指數(shù)可由實驗測定。,13,粉碎方式,單獨粉碎和混合粉碎,單獨粉碎：單一物料進行粉碎?；旌戏鬯椋簝煞N以上的物料摻和一起進行的粉碎?！颈容^】單獨粉碎便于各種物料在不同制劑中的配伍使用；混合粉碎可避免一些黏性物料或熱塑性物料單獨粉碎時的困難，而且將粉碎和混合操作同時進行，還可提高粉碎的效果?！咀⒁狻垦趸运幬锱c還原性藥物必須分開，單獨粉碎，避免爆炸。,單獨粉碎和混合粉碎,14,干法粉碎和濕法粉碎,干法粉碎：物料處于適當(dāng)干燥狀態(tài)（含水量5）下粉碎的操作，常用。濕法粉碎：藥物中加入適量水或其他液體研磨粉碎的方法。【比較】濕法粉碎可以減少粉塵飛揚，刺激性和有毒藥物的粉碎多用此法，且液體狀態(tài)可減少物料的黏附性，提高粉碎的效果。,15,低溫粉碎,低溫條件下，物料脆性增加、韌性和延伸性降低，這樣可提高粉碎的效果。常用的方法有：（1）物料先冷卻，迅速通過高速錘擊粉碎機粉碎；（2）粉碎機殼通低溫冷卻水，物料在冷卻下粉碎；（3）將干冰或液氮與物料混合后粉碎；（4）組合上述冷卻方法粉碎；,16,閉塞粉碎和自由粉碎,閉塞粉碎：是在粉碎過程中，已達到粉碎要求的粉末不能及時排出而繼續(xù)和粗粒一起重復(fù)粉碎的操作。這種操作，粉末成了粉碎過程的緩沖物或“軟墊”，影響粉碎效果，能量消耗比較大，常用于小規(guī)模的間歇操作。自由粉碎：是在粉碎過程中已達到粉碎粒度要求的粉末能及時排出而不影響粗粒的繼續(xù)粉碎的操作。這種操作，粉碎效率高，常用于連續(xù)操作。,17,開路粉碎和循環(huán)粉碎,開路粉碎：連續(xù)把粉碎物料供給粉碎機的同時不斷地從粉碎機中把已粉碎的細物料取出的操作。即物料只通過一次粉碎機完成粉碎的操作。該法操作簡單，粒度分布寬，適合于粗碎或粒度要求不高的粉碎。循環(huán)粉碎：經(jīng)粉碎機粉碎的物料通過篩子或分級設(shè)備使粗顆粒重新返回到粉碎機反復(fù)粉碎的操作。本法操作的動力消耗相對低，粒度分布窄，適合于粒度要求比較高的粉碎。,18,19,粉碎設(shè)備,球磨機（ballmill）沖擊式粉碎機氣流式粉碎機（流能磨、射流磨）膠體磨（colloidmill）滾壓粉碎（rollermill）,20,球磨機（ballmill）,德國飛馳公司（FRITSCH）小型行星式球磨機,21,粉碎效果與圓筒的轉(zhuǎn)速、球與物料的裝量、球的大小與重量等有關(guān)。,圓筒轉(zhuǎn)速過小時，球隨罐體上升至一定高度后往下滑落，這時物料的粉碎主要靠研磨作用，效果較差。,22,轉(zhuǎn)速過大時，球與物料靠離心力作用隨罐體旋轉(zhuǎn)，失去物料與球體的相對運動，失去對物料的粉碎作用。,23,當(dāng)轉(zhuǎn)速適宜時，除一小部分球泄落外大部分球隨罐體上升至一定高度，并在重力與慣性力作用沿拋物線拋落，此時物料的粉碎主要靠沖擊和研磨的聯(lián)合作用，粉碎效果最好。,24,根據(jù)物料的粉碎程度選擇適宜大小的球體，一般來說球體的直徑越小、密度越大粉碎的粒徑越小，適合于物料的微粉碎，甚至可達納米級粉碎。一般球和粉碎物料的總裝量為罐體總?cè)莘e的50%60%左右。該法粉碎效率較低，粉碎時間較長，但由于密閉操作，適合于貴重物料的粉碎、無菌粉碎、干法粉碎、濕法粉碎、間歇粉碎，必要時可充入惰性氣體。,25,沖擊式粉碎機,沖擊式粉碎機對物料的作用力以沖擊力為主，適用于脆性、韌性物料以及中碎、細碎、超細碎等，應(yīng)用廣泛，因此具有“萬能粉碎機”之稱?？煞譃殄N擊式粉碎機和沖擊柱式粉碎機。,26,錘擊式粉碎機,當(dāng)物料從加料斗進入到粉碎室時，由高速旋轉(zhuǎn)的錘頭的沖擊和剪切作用以及被拋向襯板的撞擊等作用而被粉碎，細料通過篩板出料，粗料繼續(xù)被粉碎。粉碎粒度可由錘頭的形狀、大小、轉(zhuǎn)速以及篩網(wǎng)的目數(shù)來調(diào)節(jié)。,27,高速粉碎機(SF400錘式),28,沖擊柱式粉碎機（轉(zhuǎn)盤式粉碎機）,物料由加料斗加入，由固定板中心軸向進入粉碎機，由于離心作用從中心部位被甩向外壁的過程中受到?jīng)_擊柱的沖擊，而且沖擊力越來越大（因為轉(zhuǎn)盤外圈速度大于內(nèi)圈速度），粉碎的越細，最后物料達到轉(zhuǎn)盤外壁環(huán)狀空間，細粒由底部的篩孔出料，粗粉在機內(nèi)重復(fù)粉碎。粉碎程度由盤上固定的沖擊柱的排列方式有關(guān)。,29,微型高速粉碎機,30,氣流式粉碎機（流能磨、射流磨）,氣流式粉碎機的粉碎動力來源于高速氣流。常用于物料的微粉碎，因而具有“微粉機”之稱。形式多樣，典型結(jié)構(gòu)有圓盤式氣流粉碎機、跑道式氣流粉碎機。,31,32,粉碎程度與噴嘴的個數(shù)與角度、粉碎室的幾何形狀、氣流的壓縮壓力以及進料量等有關(guān)。一般進料量越多，所獲得粉碎物的粒度越大。,33,氣流粉碎機粉碎的特點：可進行粒度要求為3m20m超微粉碎；適用于熱敏性物料和低熔點物料粉碎；設(shè)備簡單、易于對機器及壓縮空氣進行無菌處理，可適用于無菌粉末的粉碎；和其它粉碎機相比粉碎費用高，但粉碎藥物的粒度要求高時還是值得的。,34,膠體磨（colloidmill）,膠體磨為濕法粉碎機。典型的膠體磨由定子（stator）和轉(zhuǎn)子（rotor）組成，轉(zhuǎn)子高速旋轉(zhuǎn)，物料在對接在一起的定子和轉(zhuǎn)子間的縫隙中受剪切力的作用而被粉碎成膠體狀。粉碎產(chǎn)物在旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)子的離心作用下從縫隙中排出。膠體磨常用于混懸劑與乳劑等分散系的粉碎。,35,膠體磨,36,滾壓粉碎（rollermill）,滾壓粉碎常用于半固體分散系的粉碎，如軟膏、栓劑等基質(zhì)中物料的粉碎等。使物料通過兩個相對旋轉(zhuǎn)的壓輪之間的縫隙，物料受壓縮力與剪切力的作用而被粉碎。提高兩個壓輪的轉(zhuǎn)速差可獲得較高的剪切力。物料通過壓輪間的速度與物料的塑性有關(guān)，物料為稀糊狀時粉碎作用與膠體磨相同。,37,第二節(jié)粉體的分級（篩分）,分級（classification）是將粒子群按粒子的大小、形狀、比重、帶電性以及磁性等粉體性質(zhì)進行分離的方法。在制藥工業(yè)中常遇到的分級是按粒度大小進行分離的操作。而通常指的分級就是“粒度分級”。常用的粒度分級方法有：重力分級、慣性分級、離心分級、過篩分級等。,38,本節(jié)重點介紹過篩分級篩分法。篩分法是借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進行分離的方法。篩分法操作簡單、經(jīng)濟而且分級精度較高，因此在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最廣泛的分級操作之一。該法是測定粒度分布、測定平均粒徑的最常用的方法之一。,39,篩分效果的評價,理想分離當(dāng)粉體物料通過篩孔直徑為的篩子進行分級時，如果粒徑大于的粒子全部在篩上，粒徑小于的粒子全部在篩下的分離狀態(tài)。實際分離篩上粗粒子群中夾有小于的粒子，篩下微粒子群中夾有大于的粒子的分離狀態(tài)。,40,篩分效率的影響因素,物料的粒度組成粒徑范圍適宜，藥物的篩分粒徑越小，由于表面能、靜電等影響容易使粒子聚結(jié)成塊、或堵塞篩孔無法操作，一般篩分粒徑不小于70m80m，聚結(jié)現(xiàn)象嚴重時根據(jù)情況可采用濕法篩分。物料的粒度越接近于分界直徑（即篩孔直徑）時越不易分離；物料含濕量含濕量增加，粘性增加，易成團或堵塞篩孔；,41,42,物料的粉體性質(zhì)粒子的形狀、表面狀態(tài)不規(guī)則，密度小等，物料不易過篩；篩分裝置的參數(shù)如篩面的傾斜角度、振動方式、運動速度、篩網(wǎng)面積、物料層厚度以及過篩時間等，保證物料與篩面充分接觸，給小粒徑的物料通過篩孔的機會。,43,篩分設(shè)備,篩分用的藥篩按其制作方法分兩種。一種為沖眼篩，又稱模壓篩，系在金屬板上沖出圓形的篩孔而成。另一種為編織篩，是具有一定機械強度的金屬絲（如不銹鋼、銅絲、鐵絲等），或其它非金屬絲（如絲、尼龍絲、絹絲等）編織而成。用非金屬制成的篩網(wǎng)具有一定彈性、耐用。,44,藥篩的孔徑大小用篩號表示。篩子的孔徑規(guī)格各國有自己的標準，我國有藥典標準和工業(yè)標準。藥典選用國家標準的R40/3系列。我國工業(yè)用標準篩常用“目”數(shù)表示篩號，即以每一英寸（25.4mm）長度上的篩孔數(shù)目表示，但還沒有統(tǒng)一標準的規(guī)格。篩目不能精確反映孔徑的大小，由于所用篩線的直徑不同，篩孔的大小也有所不同，因此必須注明孔徑的具體大小，常用m表示。,45,我國藥典標準篩規(guī)格表,46,為了便于區(qū)別固體粒子的大小，中國藥典規(guī)定把固體粉末分為六級，還規(guī)定了各個劑型所需要的粒度,47,工業(yè)篩的規(guī)格表,48,第三節(jié)混合,混合（mixing）廣義把兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作。包括固固、固液、液液等組分的混合。狹義固固粒子的混合叫固固混合或簡稱混合；大量固體與少量液體的混合叫捏合；大量液體和少量不溶性固體或液體的混合叫勻化。,49,固體粉末混合機理,對流混合（convectivemixing）固體粒子群在機械轉(zhuǎn)動的作用下，產(chǎn)生較大的位移時進行的總體混合。剪切混合（shearmixing）由于粒子群內(nèi)部力的作用結(jié)果，產(chǎn)生滑動面，破壞粒子群的凝聚狀態(tài)而進行的局部混合。擴散混合（diffusivemixing）相鄰粒子間產(chǎn)生無規(guī)則運動時相互交換位置所進行的局部混合，當(dāng)顆粒在傾斜的滑動面上滾下來時發(fā)生。,50,上述的三種混合方式在實際的操作過程中并不是獨立進行，而是相互聯(lián)系的。一般來說，在混合開始階段以對流與剪切為主導(dǎo)作用，隨后擴散的作用增加。必須注意，不同粒徑的自由流動粉體以剪切和擴散機理混合時常伴隨分離而影響混合程度。達到一定混合程度后，混合與分離過程就呈動態(tài)平衡狀態(tài)，如果物料的物性差異較大時，混合時間的延長反而能增加顆粒的分離過程，因此要避免混合時間過長。,51,混合方法,常用的混合方法有攪拌混合、研磨混合、過篩混合。在大批量生產(chǎn)中的混合過程多采用攪拌或容器旋轉(zhuǎn)使物料產(chǎn)生整體和局部的移動而達到混合目的。對于含有劇毒藥品、貴重藥品或各組分混合比例相差懸殊的情況采用“等量遞增”的原則進行混合,52,混合設(shè)備,容器旋轉(zhuǎn)型混合機：水平圓筒型混合機V型混合機雙錐型混合機容器固定型混合機：攪拌槽型混合機錐形垂直螺旋混合機,53,水平圓筒型混合機,筒體在軸向旋轉(zhuǎn)時帶動物料向上運動，并在重力作用下往下滑落的反復(fù)運動中進行混合。總體混合主要以對流、剪切混合為主，而軸向的混合以擴散混合為主。該混合機的混合度較低，但結(jié)構(gòu)簡單、成本低。操作中最適宜轉(zhuǎn)速為臨界轉(zhuǎn)速的70%90%；最適宜充填量或容積比（物料容積/混合機全容積）約為30%。,54,55,V型混合機,由兩個圓筒成V型交叉結(jié)合而成。交叉角=8081，直徑與長度之比為0.80.9。物料在圓筒內(nèi)旋轉(zhuǎn)時，被分成兩部分，再使這兩部分物料重新匯合在一起，這樣反復(fù)循環(huán)，在較短時間內(nèi)即能混合均勻。本混合機以對流混合為主，混合速度快，在旋轉(zhuǎn)混合機中效果最好，應(yīng)用非常廣泛。操作中最適宜轉(zhuǎn)速可取臨界轉(zhuǎn)速的30%40%；最適宜充填量為30%。,56,57,雙錐型混合機,在短圓筒兩端各與一個錐型圓筒結(jié)合而成，旋轉(zhuǎn)軸與容器中心線垂直。混合機內(nèi)的物料的運動狀態(tài)與混合效果類似于V型混合機。,58,本機將粉末或粒狀物料通過真空輸送或人工加料到雙錐容器中，隨著容量的不斷旋轉(zhuǎn)，物料在容器中進行復(fù)雜的撞擊運動，達到均勻的混合。本機節(jié)約能源、操作方便、勞動強度低、工作效率較高。本機適用于醫(yī)藥、化工、食品、建材等行業(yè)的粉狀、粒狀物料的混合,59,攪拌槽型混合機,由斷面為U型的固定混合槽和內(nèi)裝螺旋狀二重帶式攪拌槳組成，攪拌槳可使物料不停地以上下、左右、內(nèi)外的各個方向運動的過程中達到均勻混合。混合時以剪切混合為主，混合時間較長，但混合度與V型混合機類似。混合槽可以繞水平轉(zhuǎn)動，以便于卸料。這種混合機亦可適用于制粒前的捏合（制軟材）操作。,60,錐形垂直螺旋混合機,由錐形容器和內(nèi)裝的一個到兩個螺旋推進器組成。在混合過程中物料在推進器的作用下自底部上升，又在公轉(zhuǎn)的作用下在全容器內(nèi)產(chǎn)生旋渦和上下的循環(huán)運動。特點：混合速度快，混合度高，混合比較大也能達到均勻混合，混合所需動力消耗較其它混合機少。,61,雙螺旋錐形混合機,本機是一種新型、高效、高精度的混合設(shè)備，廣泛適用于制藥、化工、飼料等行業(yè)的各種粉狀物料的混合。該機由一套電機及擺線針輪減速機來完成自轉(zhuǎn)功能，同時采用兩螺桿非對稱攪拌，使物料攪拌范圍大，混合速度快，對比重懸殊，混配比較大的物料混合更為適合。本機物料接觸部分均為不銹鋼制造。,62,混合的影響因素,物料的影響：粒徑的影響粒子形態(tài)的影響粒子密度的影響表面粗糙度的影響操作條件的影響：設(shè)備轉(zhuǎn)速的影響充填量的影響裝料方式的影響,63,粒徑的影響,右圖描述了物性相同、粒徑不同的兩種粒子的混合與物性相同、粒徑相同的兩種粒子的混合過程的比較，試驗在V型混合機內(nèi)進行。,64,粒子形態(tài)的影響,65,粒子密度的影響,密度不同的粒子可由于粒子的向下流動速度的差異造成混合時的離析作用，使得混合效果下降。,66,表面粗糙度的影響,如大粒子的表面粗糙度小于小粒子，則使得混合物的空隙率減小，改善充填性，使得小粒子的運動空間變小，達到控制分離的目的。,綜合以上影響因素，粒徑的影響最大，密度的影響在流態(tài)化操作中比粒徑更顯著。各成分的混合比也是非常重要的因素，混合比越大，混合度越小。,67,設(shè)備轉(zhuǎn)速的影響,一般情況下，混合機的轉(zhuǎn)速不同，混合機理有所不同以圓筒型旋轉(zhuǎn)混合機為例。轉(zhuǎn)速很低時，粒子在粒子群表面層向下滑動，如果各成分的粒子的物性不同，粒子下滑速度不同，從而產(chǎn)生顯著的分離現(xiàn)象。適宜速度時，轉(zhuǎn)筒把粒子帶到較高的位置，粒子靠重力與慣性的作用沿拋物線軌跡降落下來，相互堆積促進混合。在這種情況下物性的影響較小。轉(zhuǎn)速過高時，粒子受離心力的作用隨著轉(zhuǎn)筒一起旋轉(zhuǎn)而幾乎不產(chǎn)生混合作用。,68,充填量的影響,旋轉(zhuǎn)圓筒型混合機：為了保證物料在混合機內(nèi)充分運動，至少留出與物料堆積體積相同的空間。攪拌式混合機：其充填量一般大于旋轉(zhuǎn)圓筒型混合機,69,裝料方式的影響,物料的充填方式有三種：型-兩種粒子上下放入，Bedding裝料法；型-兩種粒子左右放入；型-兩種粒子部分上下，部分左右錯開放入；,70,由圖可見，型裝填方式使物料迅速上下混合，屬于對流混合；型裝填方式使物料較緩慢地左右混合，總體上看屬于橫向擴散混合；型裝填方式開始以對流混合為主，然后轉(zhuǎn)變?yōu)闄M向擴散混合為主?？梢娦脱b填方式的混合速度最快。,71,捏合,捏合（kneeding）在固體粉末中加入少量液體，使液體均勻潤濕粉末顆粒的內(nèi)部和表面，以制備均勻的塑性物料的操作，亦稱“制軟材”。捏合的目的：使粉末和液體均勻混合，靠液體的粘和作用成粒，因此捏合的好壞決定制粒的成敗。,72,