粉體技術在制藥工業(yè)中的應用分析.doc

粉體技術在制藥工業(yè)中的應用分析在醫(yī)藥產(chǎn)品中固體藥物制劑約占7080%，含有固體藥物的劑型有散劑、顆粒劑、膠囊劑、 片劑、粉針、混懸劑等；涉及的單元操作有粉碎、分級、混合、制粒、干燥、壓片、包裝、輸送、 貯存等。多數(shù)固體制劑在制備過程中需要進行粒子加工以改善粉體性質，從而滿足產(chǎn)品質量和粉體操作的需求。 粉體技術在藥物制劑中的應用起步較晚，使制劑過程中的粉體操作帶有一定的盲目性和經(jīng)驗化，隨著現(xiàn)代科學的發(fā)展和GMP規(guī)范化的廣泛實施，粉體的理論和處理方法不斷地被引入固體物料的各種單元操作中，使固體藥物制劑的研究、開發(fā)和生產(chǎn)從盲目性和經(jīng)驗模式走上量化控制的科學化、現(xiàn)代化軌道，引起了藥學工作者的廣泛興趣和重視。1983年日本國成立了粉體工程學會的下設組織“制劑與粒子設計部會”。1986年，英國材料處理委員提出“無視技術和經(jīng)濟重要性的科學家和工程師才不接受粉體技術的教育”。我國于1991年8月在原國家醫(yī)藥管理局科教司的支持下，在沈陽藥學院舉辦了首屆“粉體工程及其在固體制劑中的應用”研討會，目的是在國內普及粉體工程的最基本的理論和試驗方法，學習交流粉體工程在固體制劑中應用的經(jīng)驗和體會，使與會的工程技術人員、科技人員認識到粉體技術在固體制劑中的重要作用。1粉體的基本概念和性質1.1粉體的基本概念 粉體是指無數(shù)個固體粒子的集合體，粉體學是研究粉體的基本性質及其應用的科學。粒子是粉體運動的最小單元，通常所說的“粉”、“粒”都屬于粉體的范疇，通常將100m的粒子叫”，100m的粒子叫“?！?。組成粉體的單元粒子可能是單體的結晶，稱為一級粒子；也可能是多個單體粒子聚結在一起的粒子，稱為二級粒子。在制藥行業(yè)中，常用的粒子大小范圍為從藥物原料粉的1m到片劑的10mm。1.2粉體的性質 物態(tài)有3種，即固體、液體、氣體。液體與氣體具有流動性，而固體沒有流動性；但把固體粉碎成顆粒的聚集體之后則具有與液體相類似的流動性，具有與氣體相類似的壓縮性，也具有固體的抗形變能力，所以有人把粉體列為“第四種物態(tài)”來進行研究。粉體的基本性質有：粒度及粒度分布、粒子的形態(tài)、比表面積、空隙率與密度、流動性與充填性、吸濕性等。在粉體的處理過程中，即使是單一物質，如果組成粉體的各個單元粒子的形狀、大小、粘附性等不同，粉體整體的性質將產(chǎn)生很大的差異。因此很難將粉體的各種性質如氣體、液體那樣用數(shù)學模式來描述或定義。但是粉體技術也能為固體制劑的處方設計、生產(chǎn)過程以及質量控制等諸方面提供重要的理論依據(jù)和試驗方法。2粉體性質對制劑工藝的影響2.1對混合均勻度的影響 固體藥物制劑產(chǎn)品往往由多種成分混合而成，如復方制劑或加入的藥用輔料等。 為了保證制劑中藥物含量的均勻性，需對各個成分進行粉碎、過篩使成一定粒度的粉末之后進行混合。從粉體性質的角度考慮，影響混合均勻度的因素有：a.粒子的大?。悍垠w的混合雖然達不到像溶液的分子混合程度，但只要各組分的粒徑足夠小，且粒子間作用力足夠小時就可達到較理想的均勻度；b.各組分間粒徑差與密度差：在混合過程中，粒徑較大的顆粒上浮，粒徑較小的顆粒下漏；密度較大的顆粒下沉，密度較小的顆粒上浮。不僅給混合過程帶來困難，而且已混合好的物料也能在輸送過程中再次分離。因此混合過程中應盡量使混合物料的密度和粒度相接近；c.粒子形態(tài)和表面狀態(tài)：形態(tài)不規(guī)則、表面不光滑的粒子混合時雖不易混合均勻，但一旦混合后不易分離，易于保持均勻的混合狀態(tài)；但在混合物中混有表面光滑的球狀顆粒時其流動性過強而易于分離出來；d.靜電性和表面能：混合過程往往在粉末狀態(tài)下進行，如果空氣狀態(tài)比較干燥（如相對濕度小于40%）就容易產(chǎn)生靜電而聚集；粉末狀態(tài)的表面能較大也易于聚集，使混合帶來較大的困難。這種情況發(fā)生時宜采用過篩混合法，使聚集的粉末團在過篩過程中破碎，并加入潤滑劑或表面活性劑以防止粉末聚集。2.2對固體制劑分劑量的影響 片劑、膠囊劑、沖劑等固體制劑在生產(chǎn)中為了快速而自動分劑量一般采用容積法，因此固體物料的流動性、充填性對分劑量的準確性產(chǎn)生重要影響。2.2.1流動性影響 粉體的流動性與粒子大小、粒度分布、粒子形態(tài)、表面狀態(tài)、堆密度等有關，可用休止角、內部摩擦角、剪切粘著力C、久野川北方程的參數(shù)K、a、b、流動指數(shù)綜合指數(shù)I法等評價。常用的方法是測休止角，一般認為休止角30時流動性很好，45時流動性差。但實際生產(chǎn)中40就可滿足分劑量的生產(chǎn)要求。通?？梢圆捎靡韵路椒ǜ纳品垠w的流動：a.造粒：粉體過細，分散度和表面自由能很高，容易發(fā)生自發(fā)的附著和凝聚從而影響其流動性，造粒后表面能小、不易聚集，可以改善流動性。一般情況下，粒徑小于100m時流動性差，大于200m時流動性較好，如粉末狀乳糖，粒徑小于74m時，休止角為60、堆密度為0.34gcm-3，流動性很差；但制成粒徑在149420m的顆粒后其堆密度變?yōu)?.5gcm-3、休止角為38，大大改善了乳糖的流動性；b.增大顆粒密度：顆粒自重大于粒子間粘著力時可以流動，粘著力大于顆粒自重 時不易流動，顯然密度大的粒子群其流動性好。如果采用不同造粒方法或不同種類、不同量的粘合劑，就可以改變物料的堆密度，從而改善流動性。生產(chǎn)時堆密度大于0.4gcm-3可滿足較好的流動性；c.加入助流劑：滑石粉、微粉硅膠等粉末附著在顆粒表面可以大大改善物料的流動性，但不能 加入過多，過多反而降低流動性，常用范圍為0.1%2%。優(yōu)質微粉硅膠的粒徑極細，其比表面積高達200m2g-1以上，用量僅為顆粒量的0.1%即可取得滿意的效果。另外，加入藥物或輔料的細粉也可以產(chǎn)生助流劑的作用。 但是關于裝量均一性與粉體流動性之間的關系，有不同的看法。流動性差的粉體由于密度差異，裝量差異會較大；流動性好的粉體不能充分振實，也能會導致較大的裝量差異；也有人認為粉體的流動性與裝量差異無關。LindaA.Felton等考察了微晶纖維素（MCC）和硅酸化微晶纖維素（SMCC）填充硬膠囊的載藥量和裝量差異。結果表明，密度較大、流動性好的SMCC載藥量大，裝量差異小，但發(fā)現(xiàn)流動性不同的幾種處方裝量差異并不顯著。2.2.2充填性影響 粉體的充填性是粉體集合體的基本性質，在膠囊、片劑的裝填過程中具有重要的意義。物料顆粒的大小、形狀、粒度分布、堆密度及空隙率等可直觀地反映出其充填性。當顆粒的粒度分布很寬時，由于大、小粒子易發(fā)生分離現(xiàn)象而使堆密度產(chǎn)生差異，充填不均勻，容易造成分劑量的差異；如果粒度過大，易產(chǎn)生嚴重的重量偏差，因此在流動性滿足生產(chǎn)的條件下粒度越小充填量越均勻。另外，粉體的充填性與粉體的流動性直接相關。在粉體的充填過程中，粉體顆粒的排列方式、振動與否、以及是否加入助流劑等均影響到粉體的充填狀態(tài)。2.3對壓縮成形性的影響 壓縮成形性表示粉體在壓力下減少體積、緊密結合形成一定形狀的能力。壓縮成形性的評價方法很多，如壓痕硬度、徑向抗張強度、軸向強度、彎曲強度、破碎功等，也有在粉末的壓縮過程中測定應力緩和值、粘結指數(shù)、脆碎指數(shù)、可壓性參數(shù)等，其中最常用而簡便的方法是測定其徑向破碎力硬度，與單位面積的破碎力抗張強度。2.3.1壓縮成形機理 物料的壓縮成形性是一個復雜問題，許多國內外學者在不斷地研究和探索壓縮成形機理。目前主要有以下一些觀點：a.壓縮后粒子間距離很近，從而產(chǎn)生粒子間力，例如范德華力、靜電引力等相互吸引而使成形；b.壓縮后粒子產(chǎn)生塑性變形，從而粒子間的接觸面積增大，粒子間力也增大；c.粒子受壓變形后粒子相互嵌合而產(chǎn)生機械結合力；d.在壓縮過程中產(chǎn)生熱，熔點較低的物料部分地熔融，隨后再固化而在粒子間形成“固體橋”而成形；e.壓縮過程中，配方中的水溶性成分在粒子的接觸點處結晶析出而形成“固體橋”，使物料成形并保持一定強度；f.粒子受壓破碎而產(chǎn)生新的表面，新生表面具有較大的表面自由能而導致粒子聚集成形。其實在粒子的壓縮成形過程中，并不是只存在上述一種機理，有可能兩種或幾種機理在同時發(fā)揮作用。2.3.2裂片問題及解決方法 在片劑壓縮成形過程中，由于粉體性質方面的原因可能導致某些問題，如粘沖、色斑、麻點及裂片等。其中裂片（包括頂裂和腰裂）是個令人頭疼的“常見病”，如果物料中細粉太多，壓縮時空氣不能排出，在解除壓力后空氣體積易發(fā)生膨脹而致裂片。目前引起人們重視的壓力分布學說認為：壓片時由于顆粒與顆粒、顆粒與沖模壁間的摩擦力造成片劑內部傳遞的各部位的壓力分布不均勻而在片劑內部產(chǎn)生“內應力”，應力集中部位容易裂片。 另外，壓力分布還與藥物性質有關。 多數(shù)藥物為粘彈性物質，壓縮時既發(fā)生塑性變形，又有一定程度的彈性變形，當外力解除后，彈性內應力趨向松弛和恢復顆粒的原來形狀，并使片劑的體積增大而致裂片。近年來不少研究者用粘彈性理論和方法研究粉體的壓縮成形性。反映物料粘彈性的參數(shù)很多，其中彈性復原率是較易測得的常用而簡便的方法。彈性復原率（ER）是將片劑從?？字型瞥龊髲椥耘蛎浺鸬捏w積增加值和片劑在最大壓力下的體積之比。 藥物片劑的彈性復原率在2%10%，如果藥物的彈性復原率較大，硬度低，則易于裂片，可加入可壓性好的輔料以改善壓縮成形性。也可在生產(chǎn)過程中從工藝上改善壓力分布、防止裂片：a.旋轉壓片機的上沖和下沖同時加壓，因而使片劑內部的壓力分布較均勻，減弱應力集中，相對于單沖壓片機不易出現(xiàn)裂片；b.壓片過程中加入適當?shù)臐櫥瑒?，可使壓力分布均勻，而且下沖推出片劑時阻力降低也可防止裂片；c.壓片過程中減慢壓縮速度或進行兩次壓縮，即預壓和主壓。2.3.3改善壓縮成形性的方法 壓片過程的三大要素是a.流動性好：使流動、充填等粉體操作順利進行，減小片重差異；b.壓縮成形性好：不出現(xiàn)裂片等不良現(xiàn)象；c.潤滑性好：片劑不粘沖，得到完整、光潔的片劑。多數(shù)藥物在壓縮前需進行造粒，一方面是滿足工藝過程的需要，即改善物料的流動性、充填性以保證劑量的均勻性。另一方面可大大改善壓縮成形性，即粘合劑均勻分布于粒子表面改變粒子間的結合力，改變物料的粘彈性。另外，物料中適量的含水量有利于成形；處方中加入的助流劑，如微粉硅膠，可以改善可壓性；潤滑劑，如硬脂酸鎂，雖然降低片劑的強度，但也可以減少裂片。 簡化工藝過程是GMP規(guī)范化管理的重要措施之一。粉末直接壓片雖然工藝過程簡單，但由于粉末壓片容易裂片，而且粉末的流動性差、片重差異嚴重等原因使該工藝的應用受到了限制，但近年來隨著功能性新型輔料的開發(fā)與現(xiàn)代化設備的應用使粉末直接壓片成了藥劑學研究的熱點之一?？疾旆垠w性質并對壓縮成形、裂片等參數(shù)進行分析可有效地選擇輔料、設計處方，微晶纖維素、可壓性淀粉是可用于粉末直接壓片的典型代表。3粉體性質對制劑質量的影響 固體制劑的質量控制方面，重量差異、混合均勻度、片劑的強度等多與粉體操作有關，而崩解、溶出度和生物利用度則與藥物處方中各種物料的粉體性質有關。3.1對固體制劑崩解度的影響 固體制劑的最終命運是崩解、釋藥和被人體吸收，其中崩解是藥物溶出及發(fā)揮療效的首要條件，而崩解的前提則是藥物制劑必須能被水溶液所潤濕。因此水滲入片劑內部的速度與程度對崩解起到?jīng)Q定性作用，而這又與片劑的孔隙徑、孔隙數(shù)目以及毛細管壁的潤濕性等有關。片劑的孔隙率不但與物料性質有關，即易產(chǎn)生塑性變形的物質壓片后孔隙率小難以崩解，彈性變形的物料壓縮后孔隙率較大易于崩解；還與壓縮過程有關，在一定壓力范圍內，壓力越大，壓縮時間越長，片劑的孔隙率越小，越難以崩解。物料的潤濕性很差，將很難使水通過毛細管滲入到片劑內部，則片劑難以崩解。常用于潤滑劑的硬脂酸鎂具有較強的疏水性，用量不當會嚴影響片劑的崩解度，必要時可加入表面活性劑以改善片劑的潤濕性，促進水的滲入而加快崩解速度和溶出度。如用阿拉伯膠作粘合劑，噴霧干燥，可提高水楊酸的溶出度；磺胺藥物加泊洛沙姆可顯著增加溶出度；脂溶性藥物同乳糖混合，也可提高藥物的溶出度。 3.2對溶出度的影響 藥物的溶出度與藥物的溶解度有關外，還與物料的比表面積有關，一定溫度下固體的溶解度和溶解速度與其比表面積成正比。而比表面積主要與藥物粉末的粗細、粒子形態(tài)以及表面狀態(tài)有關，對片劑和膠囊劑來說與崩解后的粒子狀態(tài)有關。因此藥物粒度大小可以直接影響藥物溶解度、溶解速度，進而影響到臨床療效。例如微粉化醋酸炔諾酮比未微粉化的溶出速率要快很多，在臨床上微粉化的醋酸炔諾酮包衣片比未微粉化的包衣片活性幾乎大5倍。 對難溶性藥物或溶出速率很慢的藥物來說，藥物的溶出過程往往成為吸收的限速過程。藥物的粒徑降低時其比表面積增大，藥物與介質的有效接觸面積增加，將提高藥物的溶出度和溶出速度，因此降低粒徑是提高難溶性藥物生物利用度的行之有效的方法?；尹S霉素是一種溶解度很小的藥物，超微粉化與一般微粉化的灰黃霉素制劑相比較治療真菌感染，其血藥濃度高且用藥劑量小。國內藥廠生產(chǎn)的微粉化灰黃霉素制劑比未微粉化的制劑劑量可減少50%，中華人民共和國藥典規(guī)定灰黃霉素的顆粒長度在5m以下的粒子不得少于85%。地高辛膠囊的生物利用度研究結果表明，藥物粉末平均粒徑為20m的膠囊的AUC是80m的6倍。但很多藥物是多晶型的，在粉體處理過程中可能會導致晶型改變，溶解度、穩(wěn)定性、療效等都可能受到影響，應多加注意。3.3對生物利用度和療效的影響 臨床上，藥物不論以何種形式給藥，藥物粒徑的大小都會影響藥物從劑型中的釋放，進而影響到療效。如前所述，在改善藥物崩解和溶出的同時，藥物的吸收增加，生物利用度和療效均可得到較好的提高。對氣霧劑而言，霧化后藥物粒子的大小是藥效的主要決定因素。氣霧劑混懸液中粒徑在m以上的粒子存在時限很短，無法達到有效的局部治療效果；但若粒子太小則不能沉積于呼吸道，易于通過呼氣排出。所以一般認為，起局部作用的氣霧劑粒子范圍以310m為宜；欲發(fā)揮全身作用，則粒子宜在145m。Florence等人研究了3種不同粒度的雙香豆素膠囊抑制正常凝血酶原的活性作用時間面積和血藥濃度-時間面積之間的關系，發(fā)現(xiàn)粒度、溶解速度與療效三者之間有一定的關系：即粒度小，溶解速度快，療效好。Liversidge等研究了非甾體類抗炎藥萘普生的不同粒徑對大鼠胃腸道的刺激性及吸收的影響。結果表明，將萘普生的粒徑從20m減小到270nm時，避免了大粒子在黏膜粘附而導致的局部藥物濃度過高，可以顯著地降低藥物對胃腸道的刺激并能有效的提高藥物的療效。4粉體技術與制劑現(xiàn)代化 近年來，隨著粉體技術在制藥工業(yè)上的應用日益廣泛和制劑現(xiàn)代化的發(fā)展，粉體技術有了新的突破和應用，如中藥的超細粉體技術、納米技術等。4.1超細粉體技術 超細粉體技術又稱超微粉碎技術、細胞級微粉碎技術，是近年國際上發(fā)展起來的一項物料加工高新技術。該技術是一種純物理過程，它能將動、植物藥材從傳統(tǒng)粉碎工藝得到的中位粒徑150200目的粉末（75m以下），提高到中位粒徑為510m以下，已逐漸在中藥制劑中得到廣泛的應用。 通過超細粉體技術加工出的藥材超細粉體，粒徑10m，藥材的細胞破壁率95%。因細度極細及均質情況，其體內吸收過程發(fā)生了改變10，各組分會以均勻配比被人體吸收，有效成分的吸收速度加快，吸收時間延長，吸收率和吸收量均得到了充分的提高。而用常規(guī)粉碎方式由于粉碎粒度較大，混合均勻度偏低，不同性狀的藥物成分會因其細度、細胞溶脹速率、從細胞壁的遷出速度、B值及對腸壁吸附性的差異而在不同時間被人體吸收，其吸收量值也會不一，由此可能會影響復方藥物的療效。而且，由于在超細粉碎過程中存在“固體乳化”作用，復方中藥藥粉中含有的油性及揮發(fā)性成分可以在進入胃中不久即分散均勻，在小腸中與其它水溶性成分可達到同步吸收。這與以常規(guī)粉碎方式進行的未破壁藥材的吸收和療效會大相徑庭。 孫曉燕等考察了不同粉碎技術對當歸極其制劑溶出速率的影響，結果發(fā)現(xiàn)當歸超細粉溶出時間比普通粉縮短了近1/3，且溶出量也明顯高于普通粉；而且超細粉制成的微丸在溶出度和溶出速率方面均優(yōu)于普通粉制成的微丸。蘇瑞強等分別進行了超微粉碎技術提高六味地黃丸和愈風寧心片溶出度的研究，結果均證明超微粉碎技術可提高制劑的溶出度。 另外，通過超微粉碎技術制得的藥物粉末不添加任何輔料即可直接造粒，因為藥材中的纖維達到超細程度，具有藥用輔料中成形劑的作用，所以易于成形。4.2納米粉體技術 納米技術是20世紀80年代末期剛剛誕生并正在崛起的新科技，它的基本涵義是在納米尺寸（10-910-7m）范圍內認識和改造自然，通過直接操作和安排原子、分子，創(chuàng)造新物質。國際上公認0.1100nm為納米尺度空間，在藥劑學領域一般將納米粒的尺寸界定在11000nm。藥劑學中的納米藥物基本可以分為兩類：納米載體系統(tǒng)和納米晶體藥物。納米載體系統(tǒng)是指通過某些物理化學方法間接制得的藥物聚合物載體系統(tǒng)（即納米粒），如納米脂質體、聚合物納米囊、納米球等。納米晶體藥物則是指通過納米粉體技術直接將原料藥物加工成納米級別（即納米粉），這實際上是微粉化技術、超細粉技術的再發(fā)展。 將藥物加工成納米?？梢蕴岣唠y溶性藥物的溶出度和溶解度，還可以增加粘附性、形成亞穩(wěn)晶型或無定形以及消除粒子大小差異產(chǎn)生的過飽和現(xiàn)象等，從而能夠提高藥物的