早期強(qiáng)化胰島素治療在2型糖尿病中的作用.ppt

早期強(qiáng)化胰島素治療在2型糖尿病中的作用,參與研究的臨床中心,中山大學(xué)附屬一院中山大學(xué)附屬二院中山大學(xué)附屬三院南京大學(xué)鼓樓醫(yī)院四川大學(xué)華西醫(yī)院中南大學(xué)湘雅二院貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院廣西醫(yī)科大學(xué)附屬一院福建醫(yī)科大學(xué)附屬一院,提綱,傳統(tǒng)的2型糖尿病階梯治療模式,現(xiàn)有的2型糖尿病階梯治療,DiabetesCare2019,29:1963-1972,傳統(tǒng)的單藥治療下血糖逐年增高,UKPDS34.Lancet2019;352:854865,飲食治療,格列苯脲,二甲雙胍,血糖控制情況（中國，2019年）,11.5,中國糖尿病控制現(xiàn)狀指南與實(shí)踐的差距亞洲糖尿病治療現(xiàn)狀調(diào)查2019,2019及2019年中國區(qū)結(jié)果介紹,細(xì)胞功能與糖尿病病程,Diabetes2019;57:1638-1644,IGT:impairedglucosetolerance;DM2h:newlydiagnoseddiabetesby2-hglucosefromOGTTDMF:newlydiagnoseddiabetesbyfasting;DM:newlydiagnoseddiabetesbyfastingand2-hglucoseandestablisheddiabetesondiet/exerciseonly,新診斷T2DM患者細(xì)胞功能,李延兵,翁建平等。中華醫(yī)學(xué)雜志2019,86(36)：2537-2541,A：FPG6.1mmol/l(n48)B：7.0mmol/lFPG9.0mmol/l(n=125)C：9.0mmol/lFPG11.1mmol/l(n=130)D：FPG11.1mmol/l(n=97),A,B,C,D,A,B,C,D,Progressivelossof-cellfunctionismultifactorial,提綱,早期控糖的收益：代謝記憶,代謝記憶持續(xù)高血糖狀態(tài)在靶器官細(xì)胞中留下代謝“印記”，即使此后血糖良好控制，發(fā)生并發(fā)癥的可能性也將大增，而早期控制血糖則可減少并發(fā)癥的發(fā)病。,UKPDS:控制血糖則可減少并發(fā)癥,UKPDS35BMJ2000;321:405-412,危險下降（%）,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,任一糖尿病相關(guān)終點(diǎn),微血管病變,心肌梗死,白內(nèi)障,摘除術(shù),心衰,周圍血管病變,21%,37%,14%,19%,16%,43%,代謝記憶：UKPDS后續(xù)研究,NEnglJMed,2019;359:1577-89,在隨訪1年后，強(qiáng)化治療組和常規(guī)治療組兩者之間血糖已無統(tǒng)計學(xué)差異,代謝記憶：UKPDS后續(xù)研究,NEnglJMed,2019;359:1577-89,新診斷2型糖尿病患者胰島素強(qiáng)化治療的部分臨床研究,ILKOVAH,etal.DiabetesCare,2019;20(9):1353-1356.RYANEA,etal.DiabetesCare,2019;27(5):1028-1032.LIY,etal.DiabetesCare,2019;27(11):25972602.翁建平等.中國糖尿病雜志,2019;11(1):10-15.祝方等.中國糖尿病雜志,2019;11(1):5-9.,短期胰島素泵強(qiáng)化治療對新診斷T2DM短期效果控制代謝，改善細(xì)胞功能,李延兵翁建平等.中山大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2019;25:359-363,t/分,胰島素(pmol/L),CSII之前CSII之后,短期胰島素泵強(qiáng)化治療對新診斷T2DM長期效果誘導(dǎo)血糖長期緩解,138例新診斷的2型糖尿病患者12例原發(fā)失效，126例完成試驗(yàn)?zāi)行?8例，女性48例，年齡48.611.7歲，BMI25.13.7Kg/m2FBG13.34.4mmol/L，PBG18.76.1mmol/LGHbA1C10.02.2%胰島素泵治療2周，控制標(biāo)準(zhǔn)FBG6.1mmol/l，PBG(2h)8.0mmol/l隨后停用胰島素，僅采用飲食控制和運(yùn)動治療IVGTT測定胰島細(xì)胞功能,InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementof-CellFunction,李延兵許雯翁建平等DiabetesCare2019;27:25972602,InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementof-CellFunction,（%）,李延兵許雯翁建平等DiabetesCare2019;27:25972602,Figure1.Thecomparisonof-cellfunctionbeforeandafterCSIIbetweentheremission(n=32)andnonremission(n=36)groups.*P0.05.,InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementof-CellFunction,李延兵許雯翁建平等DiabetesCare2019;27:25972602,結(jié)論,短期CSII強(qiáng)化可在新診斷2型糖尿病患者中誘導(dǎo)長期血糖控制患者長期的血糖控制和細(xì)胞功能恢復(fù)，尤其是AIR的恢復(fù)有關(guān)。,李延兵許雯翁建平等DiabetesCare2019;27:25972602,疑問？,強(qiáng)化治療的這種作用到底是胰島素特有的還是僅為高糖毒性的解除？使用OHA能否達(dá)到同樣效果？各種強(qiáng)化方案對長期血糖控制有無區(qū)別？,提綱,不同治療方法對細(xì)胞體積的影響,細(xì)胞體積(%),Diabetes2019;52:102-110,胰島素注射比口服降糖藥及飲食控制對細(xì)胞體積和分泌胰島素功能的保存更加有效!,新診斷T2DM胰島素和格列苯脲治療2年細(xì)胞功能比較,Insulinglibenclamide,DiabetesCare2019;26:22312237,早期胰島素注射比格列苯脲更有效延長內(nèi)源性胰島素分泌及改善的更好控制代謝血糖,胰島素強(qiáng)化治療對新診斷2型糖尿病患者細(xì)胞功能和血糖控制的影響：多中心、隨機(jī)、平行組研究,翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵曾龍驛楊立勇等Lancet2019,胰島素強(qiáng)化治療對新診斷2型糖尿病患者細(xì)胞功能和血糖控制的影響：多中心、隨機(jī)、平行組研究,2019年9月至2019年10月多中心、隨機(jī)、平行組臨床試驗(yàn)比較不同干預(yù)方式對新診斷2型糖尿病患者血糖控制和細(xì)胞功能改善的作用,翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵曾龍驛楊立勇等Lancet2019,研究時間表,目的,在新診斷的2型糖尿病患者中比較短期胰島素強(qiáng)化治療（包括MDI和CSII）與口服降糖藥在血糖控制、緩解率以及細(xì)胞功能方面的療效,翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵曾龍驛楊立勇等Lancet2019,參與中心,入排選標(biāo)準(zhǔn),入選標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿?。?019年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)）從未接受降糖治療年齡：2570歲空腹血糖：7.016.7mmol/L排除標(biāo)準(zhǔn)糖尿病急性或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥合并嚴(yán)重的疾病檢測谷氨酸脫羧酶抗體陽性青少年起病的成年型糖尿病以及線粒體糖尿病患者,翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵曾龍驛楊立勇等Lancet2019,試驗(yàn)流程,研究設(shè)計-多中心、隨機(jī)對照研究血糖控制目標(biāo)：FBG6.1mmol/L,PBG8.0mmol/L維持2周,run-inperiod,cellfunction,randomization,Afterintervention,翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵曾龍驛楊立勇等Lancet2019,基線資料,翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵曾龍驛楊立勇等Lancet2019,總組結(jié)果,平均空腹血糖11.2mmol/L，BMI25kg/m2352名患者（92.1）完成短期強(qiáng)化治療，在7.9天內(nèi)達(dá)到血糖控制目標(biāo)331名患者完成1年隨訪最高日劑量CSII0.68IU/kgMDI0.74IU/kg口服降糖藥組格列齊特160mg+二甲雙胍1500mg(中位數(shù)）1年緩解率42%,翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵曾龍驛楊立勇等Lancet2019,三種干預(yù)方式對糖脂毒性的改善一致,FPG,*,*,HbA1c,*,*,*,*,*：與治療前比較P0.05,翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵曾龍驛楊立勇等Lancet2019,三種干預(yù)方式治療后Homa值顯著改善,HOMA-B,HOMA-IR,治療前后比較各組P均小于0.05,翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵曾龍驛楊立勇等Lancet2019,三種干預(yù)方式同樣有效改善AIR,翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵曾龍驛楊立勇等Lancet2019,血糖達(dá)標(biāo)率和達(dá)標(biāo)時間差異,達(dá)標(biāo)定義為FPG6.1mmol/L，2hPG8.0mmol/L,達(dá)標(biāo)率（%）,達(dá)標(biāo)時間（天）,10987654321,97.1%,5.6,9.3,翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵曾龍驛楊立勇等Lancet2019,p0.05,%,CSII改善胰島素分泌質(zhì)量優(yōu)于OHA,PI/IRI,PI/IRI,翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵曾龍驛楊立勇等Lancet2019,胰島素治療組1年緩解率更高,26.7%,44.9%,51.1%,緩解率,翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵曾龍驛楊立勇等Lancet2019,緩解組的特征,年齡較輕,體型較胖,治療后血糖控制更好,更快獲得血糖控制,翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵曾龍驛楊立勇等Lancet2019,1年時胰島素組AIR保持更好,翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵曾龍驛楊立勇等Lancet2019,安全性數(shù)據(jù),沒有發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件平均體重沒有改變胰島素組沒有報告胰島素泵相關(guān)副作用或者注射部位反應(yīng)口服降糖藥組14例腹瀉及其他胃腸道副作用（二甲雙胍）有7例因?yàn)閷λ幬锊荒褪芏顺鲅芯?翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵曾龍驛楊立勇等Lancet2019,輕度低血糖發(fā)生比例無差異,翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵曾龍驛楊立勇等Lancet2019,結(jié)論,25周強(qiáng)化治療（CSII、MDI、口服降糖藥）,解除高糖毒性,翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵曾龍驛楊立勇等Lancet2019,結(jié)論,再次證實(shí)在新診斷T2DM患者中早期控制血糖能有效改善細(xì)胞功能，誘導(dǎo)部分病人長期緩解第一次用頭對頭試驗(yàn)證實(shí)，短程CSII、MDI治療長期療效優(yōu)于OHA短期CSII強(qiáng)化治療并不顯著增加低血糖發(fā)生率，也不顯著增加體重,翁建平李延兵許雯時立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵曾龍驛楊立勇等Lancet2019,提綱,不同干預(yù)方式間療效差異的探討,本研究提示解除糖脂毒性的速度不同胰島素組更多患者更早達(dá)到血糖控制目標(biāo)改善胰島素分泌質(zhì)量程度不同胰島素組改善胰島素分泌質(zhì)量更好細(xì)胞功能的保持程度不同1年時胰島素組AIR保持更好,胰島素帶來更加徹底的細(xì)胞休息,其它文獻(xiàn)報道胰島素的抗炎作用胰島素的抗凋亡作用,不同干預(yù)方式間緩解率差異的探討,胰島素的抗炎作用,誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄,胰島素,核因子B(NFB),致炎因子,黏附因子,產(chǎn)生活性氧(ROS)的酶,ROS,IB(aninhibitorofNB),JClinEndocrinolMetab2019;86:3257-3265,胰島素的抗炎作用,*，P0.05,JClinEndocrinolMetab2019;86:3257-3265,胰島素的抗炎作用,早期胰島素干預(yù)促進(jìn)肌肉中Glut4基因及蛋白的表達(dá)降低肝臟中PEPCK蛋白水平升高IBa蛋白降低NFBp65DNA結(jié)合活性降低肝臟及肌肉中編碼TNFa的mRNAs水平降低肝臟中IL-1水平,畢艷翁建平等ActaDiabetol2019;45:167178,胰島素的抗凋亡作用,IFN-,大鼠胰島素瘤細(xì)胞系INS-1,胰島素,BiochemBiophysResCommun2019;310:852859,胰島素的抗凋亡作用,*,*,*,*和其他胰島素相比，P0.05.,*,*,*,BiochemBiophysResCommun2019;310:852859,胰島素的抗凋亡作用,劑量依賴性抗凋亡作用,抑制核小體釋放的百分比,nM,BiochemBiophysResCommun2019;310:852859,胰島素的抗凋亡作用,胰島素,胰島素受體,胰島素受體底物2(IRS-2),P,PI3-K(phospho-inositol3-kinase),PKB(phosphokinaseB),FKHR(forkheadinrhabdomyosarcoma)orFoxO1(forkhead-Otranscriptionfa