（有機化學專業(yè)論文）新型交聯(lián)劑合成玉米淀粉微球的工藝及應用研究.pdf

新型交聯(lián)劑合成玉米淀粉微球的工藝及應用研究 摘要 本論文分兩個步驟制備了可降解淀粉微球 d s m s 首先以丁 二酸酐 環(huán)氧氯丙烷 e p i c 為原料 以對氫氧化鈉為催化劑 在 丙酮存在的條件下合成了丁二酸二環(huán)氧丙醇酯 b d e e 其次 以 合成的丁二酸二環(huán)氧丙醇酯 b d e e 為交聯(lián)劑 以可溶性淀粉為原 料 采用反相乳液交聯(lián)的工藝 合成了可降解淀粉微球 d s m s 并優(yōu)選出了制備反應的最佳條件 丁二酸二環(huán)氧丙醇酯 b d e e 的 合成 環(huán)氧氯丙烷與丁二酸酐的摩爾比為2 3 l p h 值為9 反應 溫度為8 0 反應時間為2 h 可降解淀粉微球 d s m s 制備 可 溶性淀粉與b d e e 的摩爾比為l 1 6 反應溫度為6 0 反應時間為 2 h w 淀粉 1 0 的淀粉溶液 4 0 的n a o h 溶液 調節(jié)p h8 0 以 上 8 0 水浴糊化3 0 m i n 量取8 0 m l 環(huán)己烷 2 0 m l 三氯甲烷混 合配成10 0m l 油相 稱取適量s p a n 6 0 放入2 5 0 m l 4 0 下磁力 攪拌 加入丁二酸二環(huán)氧丙醇酯 干淀粉質量的1 5 通過現(xiàn)代分析測試手段一傅立葉變換紅外光譜儀 元素分析儀 和熔點測試儀對b d e e 進行了結構表征和性能測試 分析檢測結果 表明 已經成功地合成了交聯(lián)劑 利用掃描電鏡 紅外光譜儀 x 射線衍射儀和綜合熱分析儀對 d s m s 進行結構表征 在此基礎上 依據(jù)有關國標規(guī)定 以亞甲基蘭 為模型藥物 以0 1m o l l 鹽酸模擬人體胃環(huán)境 p h 7 4 磷酸緩沖 液模擬腸環(huán)境 生理鹽水模擬體液環(huán)境 研究淀粉微球的載藥 釋 藥性能 結果表明 所制得的玉米淀粉微球載藥量可達18 對藥 物的包封率可達9 0 有效釋藥量達到所載藥量的7 0 8 0 有 效釋藥時間為12 h 具有良好的載藥 釋藥性能 關鍵詞 可降解淀粉微球 丁二酸二環(huán)氧丙醇酯 b d e e 反相乳液 緩釋性 亞甲基藍 s t u d yo nt h ep r e p a ra t i o no f c o r n s t a r c hm i c r o s p h e r eu s i n ga n o v e lc r o s s l i n k i n ga g e n ta n d i t a p p l i c a t i o n a b s t r a c t t h i s p a p e r d i s c u s s e dt h e p r e p a r a t i o n o f d e g r a d a b l e s t a r c h m i c r o s p h e r e s d s m s t h ep r e p a r a t i o no fd s m sc o u l db ed i v i d e di n t o t w os t e p s f i r s t l y d i e p o x yp r o p y l s u c c i n a t e d e p s w a sp r e p a r e db y t h er e a c t i o no fb u t a n ed i a c i da n de p i c h l o r o h y d r i nu n d e rc a t a l y s i so f s o d i u mh y d r o x i d ea n df u n c t i o no fal i t t l eo fw a t e r s e c o n d l y b yt h e r e a c t i o no fs o l u b l es t a r c ha n dd e p sa sac r o s s l i n k i n ga g e n tb yt h ew a y o fr e v e r s e d p h a s ee m u l s i o np o l y m e r i z a t i o n d s m sw a sp r e p a r e d a n d t h ep r e p a r a t i o nc o n d i t i o n sw e r ed i s c u s s e d a sf o rt h ep r e p a r a t i o no f d e p s t h et e s ti n d i c a t e dt h eo p t i m u mc o n d i t i o n sw e r e m o lr a t i oo f e p i c h l o r o h y d r i n a n db u t a n ed i a c i d 2 3 1 p hv a l u e 2 9 t h er e a c t i o n t e m p e r a t u r e8 0 t h er e a c t i o nt i m e2 h w i t hr e g a r dt ot h ep r e p a r a t i o n o fd s m s t h eo p t i m u mc o n d i t i o n sw e r e m o lr a t i oo fs o l u b l es t a r c ha n d d e p s 1 1 6 p hv a l u e 8 t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e6 00 c t h er e a c t i o n t i m e2 h u n d e rt h ef a v o ro fm o d e r nm e a s u r i n gt e c h n i q u e si n c l u d i n gf t i r e l e m e n ta n a l y s i si n s t r u m e n t sa n dm e l t i n gp o i n tt e s t e r w es t u d i e dt h e c h e m i c a ls t r u c t u r e sa n dp r o p e r t i e so fd e p s a n dt h er e s u l t ss h o w e dt h e c r o s s l i n k i n ga g e n ta l r e a d yw a ss u c c e s s f u l l yp r e p a r e d b ys c a n n i n g e l e c t r o n m i c r o s c o p e x r a y d i f f r a c t o m e t e ra n d i n t e g r a t e dt h e r m a la n a l y z e r w ea l s os t u d i e dt h ec h e m i c a ls t r u c t u r e so f d s m s a n dt h er e s u l t ss h o w e d t h ep r o c e s so fr e v e r s e d p h a s ee m u l s i o n p o l y m e r i z a t i o n w a s s i m p l e r e a c t i o n t i m ew a ss h o r t r e a c t i o n l c o n d i t i o n sw a sw a r m r e a c t i o nf a c t o r sw e r ee a s i e rt oc o n t r o l a n dt h e r e a c t i o nh a db e t t e rr e p r o d u c i b 訂i t y a c c o r d i n g t on a t i o n a l s t a n d a r d m e t h y l e n eb l u e m b a sm o d e l d r u g d r u gl o a d i n g a n dd r u gr e l e a s i n go fd s m sw e r ei n v e s t i g a t e d w e s i m u l a t e dh u m a ns t o m a c he n v i r o n m e n tb y 0 1m o l l h y d r o c h l o r i c a c i d i n t e s t i n ee n v i r o n m e n tb yp h 7 4p h o s p h a t eb u f f e r a n db o d yf l u i d e n v i r o n m e n tb yn o r m a ls a l i n e t h er e s u l ts h o w e d t h eq u a n t i t yo f l o a d i n gd r u go fd s m sr e a c h e d18 t h ee n c a p s u l a t i o ne f f i c i e n c yt o d r u g9 0 e f f e c t i v er e l e a s ea m o u n t7 0 8 0 e f f e c t i v er e l e a s et i m e 12 h i nc o n c l u s i o n d s m sh a df i n ep e r f o r m a n c e si nl o a d i n gd r u ga n d r e l e a s i n gd r u g k e y w o r d s d e g r a d a b l es t a r c hm i c r o s p h e r e s d s m s b u t a n ed i a c i d d i e p o x yp r o p y l e s t e r e v e r s e d p h a s e e m u l s i o n p o l y m e r i z a t i o n m e t h y l e n eb l u e m b s l o wr e l e a s e l l 新型交聯(lián)劑合成玉米淀粉微球的工藝及應用研究 原創(chuàng)性聲明 本人鄭重聲明 所呈交的學位論文 是本人在導師的指導下 獨立進 行研究所取得的成果 除文中已經注明引用的內容外 本論文不包含任何 其他個人或集體已經發(fā)表或撰寫過的科研成果 對本文的研究做出重要貢 獻的個人和集體 均已在文中以明確方式標明 本人完全意識到本聲明的 法律責任由本人承擔 論文作者簽名 圭 l 墮控 日 期 圣q q 旦生晝旦 關于學位論文使用授權的聲明 本人完全了解陜西科技大學有關保留 使用學位論文的規(guī)定 同意學 校保留或向國家有關部門或機構送交論文的復印件和電子版 允許論文被 查閱和借閱 本人授權陜西科技大學可以將本學位論文的全部或部分內容 編入有關數(shù)據(jù)庫進行檢索 可以采用影印 縮印或其他復制手段保存論文 和匯編本學位論文 保密論文在解密后應遵守此規(guī)定 論文作者簽名 選i 邈乙導師簽名 新型交聯(lián)劑合成玉米淀粉微球的工藝及應用研究 1 引言 1 1 課題的提出背景 近二十年來 藥物傳輸系統(tǒng) d r u gd e l i v e r ys y s t e m d d s 一直是藥劑學家 們的熱門研究課題 主要包括微球 m i e r o s p h e r e m p 微囊 m i c r o s c a p s u l e 納米球 n a n o p h e r e n s 或納米粒n a n o p a r t i c l e n p 脂質體 1 i p o s o m e 藥質體 p h a r m a c o s o m e 等 自1 9 6 7 年v a n w e z e l 成功將小的球形顆粒作為細胞生長的 三維支架以來 有關微球的研究就受到了越來越多的關注 1 1 1 合成微球的材料 迄今人們合成微球使用的材料已有數(shù)十種 它們從降解性上可以分為兩 類 即可生物降解材料和不可生物降解材料 a 可生物降解微球 可生物降解的材料以合成的可生物降解聚合物體系和天然的大分子體系 為主 前者如聚氰基丙烯酸烷基醋 聚乳酸一聚乙醇酸共聚物等 它們在體內 通過碳鏈的水解作用而降解 降解產物對人體基本無毒性 后者如天然的蛋白 明膠 淀粉等 由于這些聚合物具有能被人體重新吸收的功能 與不可降解的 聚合物控釋體系相比 他們具有以下三個優(yōu)點 1 控釋速率對藥物性質的依賴性較小 控釋速率主要由載體的降解速率控 制 從而使得對藥物包覆量和幾何形狀等參數(shù)的選擇范圍更廣 2 釋放速率更為穩(wěn)定 在擴散控釋體系中 釋放速率一般都會隨時間而遞 減 如果使用可降解材料作載體 隨著材料的降解 藥物的滲透率加快 可抵 消擴散速率的降低 在理想的情況下 釋放速率可維持恒定 3 更適合不穩(wěn)定藥物的釋放要求 在不降解釋放體系中 藥物的釋放是 水擴散至內部一藥物溶解一溶劑擴散這一過程來實現(xiàn)的 而在可降解體系中 由于載體的可降解性 藥物釋放無需通過這一較長的通路來實現(xiàn) 使得藥物微 粒在溶劑中逗留的時間較短 一些不穩(wěn)定藥物 如多膚和蛋白質藥物 不致出現(xiàn) 分解或集聚的現(xiàn)象 b 不可生物降解微球眩3 不可生物降解的微球有 乙基纖維素 聚酞胺 聚苯乙烯等 不可生物降 解材料給藥后會帶來一系列的問題 早期應用的硅橡膠及聚乙烯 因其非生物 降解 雖可做成微球 但僅能用于植入 且在發(fā)揮療效以后要用手術取出 遺 留物可能有毒 陜西科技大學碩士學位論文 1 1 2 微球的合成方法 制備聚合物微球的方法主要有以下兩種 單體聚合法 聚合物分散法 a 單體聚合法口1 乳化聚合是一種經典的 常用的高分子合成方法 系將兩種互不相溶的溶 劑在表面活性劑的作用下形成乳液或者微乳液 在乳滴或微乳滴中單體經成 核 聚結 團聚 固化后得到微球 例如正相乳液聚合 反相乳液聚合 微乳 液聚合等 b 聚合物分散法 脂肪族聚酩類聚合物 如聚乳酸 p l a 聚乙交醋 p l g 聚乙交醋丙 交酩共聚物 p l g a 聚己內酷 p c l 等 還有一些天然高分子 如白蛋白 殼聚糖 海藻酸鹽 淀粉等通常采用聚合物分散法 1 1 1 3 微球的應用 近幾年 隨著微球載體材料的不斷增加 微球的應用范圍也在不斷擴大 已廣泛的應用于細胞學 免疫學 微生物學 分子生物學以及在臨床診斷與治 療等眾多領域 1 a 微球在生物醫(yī)藥工業(yè)中的應用 1 靶向給藥理念的提出 口服藥物要經過口腔 食管 胃 腸 肝五個臟 器才能進入全身循環(huán) 胃腸酸堿度 消化酶 排空時間 腸蠕動功能等都可影 響藥物的吸收速度和程度 肝臟是機體的重要解毒器 許多藥物在肝臟中被代 謝轉化成代謝產物 使進入全身循環(huán)的吸收百分率大為下降 這種作用稱為 首 關消除 藥物通過種種途徑進入全身循環(huán)后 在組織器官的分布過程中又受 到組織的親和力 臟器的血流量 藥物與血漿蛋白的結合力 屏障現(xiàn)象等多種 因素的影響 這些作用使得藥物不能夠安全有效地到達患病器官 降低了藥物 作用的針對性 增加了患者的負擔 另一方面 分布在正常組織器官的藥物對 人體也造成損害 引起多種不良反應 靶向給藥系統(tǒng) 簡稱t d d s 是一種安全高效的藥物傳輸途徑和技術 它 是促進藥物臨床應用的關鍵 它要求采用最有效的方法和途徑使藥物進入并作 用到身體的各個靶向點 誕生于2 0 世紀7 0 年代的靶向制劑技術正是這一理念 的具體體現(xiàn) 靶向制劑主要是一種載體制劑 這種載體多采用超微粒物 在外 在定位作用和生物體內的生理作用下 微粒分散體系能夠有選擇的聚集于肝 脾 淋巴等部位 因此微粒載體不僅能保護藥物免遭破壞 而且能將所載藥品 集中傳輸?shù)教囟ú课辉籴尫艔亩l(fā)揮療效 使藥物在靶區(qū)濃度超出傳統(tǒng)制劑的 數(shù)倍至數(shù)百倍 治療效果明顯提高 同時由于藥物的正常組織分布量較傳統(tǒng)制 2 新型交聯(lián)劑合成玉米淀粉微球的工藝及應用研究 劑顯著減少 藥物的毒副作用和不良反應會明顯減輕 達到高效低毒的治療效 果 因此 具有靶向功能的載體的研發(fā)工作日益成為該領域的熱點1 6 j 2 藥物載體概念的提出 藥物載體是藥劑輔料中比重最大 歷史最為悠久 的一個分支 也是近年來發(fā)展最快 專業(yè)化研究最深的一個領域 一方面 高 濃度 高純度的藥劑往往對生物體的器官造成損害 這就需要附加物質對其稀 釋 緩解其藥性和毒性 另一方面 受人體單次所需攝入藥物量的限制 高濃 度的藥劑大多不能夠定量的服用 一些劑量很小的藥物 如阿托品 地高辛 維生素b l 等 一次用量只有零點幾毫克至幾十毫克 如果不用溶劑 稀釋劑 等 根本無法制成劑型和制劑 也就根本無法用于臨床治療 早在商代 我國 人民已經開始已水為載液 將藥物溶于水制成湯劑 這可謂是藥物載體的雛形 至東漢 據(jù)張仲景 傷寒論 和 金匾要略 記載 人們已經學會用動物膠 煉蜜 淀粉糊等為載體 制備出栓 洗 軟膏 糖漿 丸等各種劑型 彼時的 藥物載體 其功能也不局限于溶解和分散 它可以改變藥物的物理性質 如軟 膏 丸劑 改善藥物的口味 如糖 等 從而更適合于人們的服用 隨著近代醫(yī)學的發(fā)展 人們對于自身的生理系統(tǒng)有了全面的認識 對于藥 物在體內的代謝過程和藥理作用也有了較深的了解 藥物載體這項傳統(tǒng)的工藝 被賦于全新的意義 研究發(fā)現(xiàn)有些藥物在胃中易被酶類或酸性介質所破壞 如 育留素 細胞色素c 等 有些藥物對人體器官 尤其是胃 腸 刺激性較大 這就要求新一代的載體必須具有保護功能和緩釋功能 以此為中心 自2 0 世 紀6 0 年代起 相關工作者對藥物載體的原料選擇 合成工藝和應用性能進行 了大量的研究 一 從2 0 世紀6 0 年代至今 對于藥物載體基質的研究 經歷了從天然高分子 到合成高分子 再到天然高分子的曲折發(fā)展過程 脂質體的基本單元是由磷脂和膽固醇組成的雙分子結構 其內層親水相可 以包封水溶性藥物 外層雙層膜可以包封脂溶性藥物 并且與天然生物膜的生 物相容性較好 因此自19 6 5 年問世以來受到人們的普遍關注 至8 0 年代中期 美國已成立了數(shù)家脂質體的研發(fā)公司 如l i p o s o m e l t i m e d i c o n t r o l a d g u s 等 開發(fā)出專利產品如脫水脂質體 阿霉素脂質體等 產品的種類包括單室脂 質體 多室脂質體 大多孔脂質體 多相脂質體等 然而脂質體作為載體存在 諸多缺陷 如 形狀大小不均勻 包封的有效體積小 包封藥物容易泄漏等 嚴重阻礙了它的進一步推廣應用嘣1 蛋白質微球也是早期研發(fā)的一種藥物載體 它含有羧基 氨基等可解離基 團 具有兩性電離的性質 具有一定的等電點 同一蛋白質在不同的p h 溶液 陜西科技人學碩士學位論文 中 依據(jù)其解離情況的不同可帶有不同的電荷 因此蛋白質可與不同性質的藥 物通過各種不同的力發(fā)生特異性結合 g a l l o 等系統(tǒng)研究了制備過程中聚合方 式 聚合條件等工藝參數(shù)對白蛋白微球粒徑分布的影響 3 t o m l i s o n 和b u r g e r 用色甘酸鈉作了不同濃度的白蛋白的包埋率試驗 結果表明伴隨著微球的吸附 量的提高 其緩釋性能下降很快舊1 蛋白質微球的制備主要有加熱固化法和交 聯(lián)固化法 前者的制備溫度相當高 10 0 18 0 一些熱敏感性藥物 如阿霉 素 會大量分解 后者多以乙醛 丁二醛等為交聯(lián)劑 具有一定的素副作用 帶有胺基的藥物 如甲氨蝶蛉等 可與交聯(lián)劑發(fā)生作用而失去藥效 這些迫使 人們尋求更加理想的藥物載體基質 伽 明膠是氨基酸與肽交聯(lián)形成的直鏈聚合物 具有良好的生物相容性和生物 降解性 適合于作為藥物載體用于人體 我國明膠產量豐富 因而該領域的研 究起步較早 早期的工藝是將藥物包在明膠膠囊中 這樣可以延長所包藥品的 保存期限 如維生素易氧化 在明膠膠囊中可存放數(shù)年 改善藥物的服用方 式 如魚肝油包埋后可以方便的口服 然而明膠在胃內崩解時間很短 5 9 m i n 所載藥物很快放出 緩釋效果不明顯 3 近年來人們研究將明膠 制成微球 鄧嶸和陳濟民等制備出莪術油明膠微球 研究其應用性能 1 2 鐘 延強和任常順等采用乳化冷凍法制備氟比洛芬明膠微球并考察其體外釋藥性 能 表明該微球體個釋藥符合h i g u c h i 方程 具有明顯的緩釋作用 引 然而 明膠呈酸性 容易與一些藥物起反應 降低藥效 藥用明膠的價格在3 0 0 0 5 t 以上 成本較高 隨著高分子合成工藝的改進和發(fā)展 尤其是分散聚合 乳液聚合 微乳液 聚合等工藝的日趨成熟 人們可以根據(jù)需要選取單體 制備具有特定的分子量 分布 特定官能團 特定結構和功能的高分子微球 相對而言 以天然高分子 為基礎的改性工作 要受到原材料的諸多限制 因此 合成高分子微球很快成 為藥物載體領域的研發(fā)熱點 k u nka 和k u n i nrm 以苯乙烯 二乙烯苯為單 體 以甲苯為致孔劑制備出多孔聚合物微球 這是吸附性微球的前驅性工作 鍆 顧堯 李春生等以馬來酸系聚醚多元醇為分散劑 以水一乙醇為分散介質 采 用分散聚合制備出單分散性的聚苯乙烯微球 釘 馮小兵 李已明等采用乳液 聚合制備出苯乙烯一丙烯酸一二甲基烯酸乙二醇酯三元共聚微球 該微球表面 分布有羧基官能團 們 宋吉照和顧利霞闡述了核一殼乳液聚合的機理 影響 因素 對其發(fā)展作出展望 指出通過該工藝有望得到具有特殊功能 如導電 導磁 溫度敏感性等 的復合材料 1 7 李雄偉 嚴昌宏等通過接枝共聚制備 出n 一異丙基丙烯酰胺一聚烯丙胺鹽酸鹽微球 吸附阿霉素 考察其溫控釋藥 4 新型交聯(lián)劑合成玉米淀粉微球的工藝及應用研究 性能 1 8 總體而言 前期工作多集中于合成單體的選擇 合成工藝的改進 主要目標在于得到具有特征官能團 分散性單一的微球 隨著研究的深入 人 們將重心轉移到產品微球的生物降解性能和載藥 釋藥性能的研究 新型具有 降解性能的高分子微球不斷開發(fā)出來 如 聚烷基氰基丙烯酸酯 乳酸 乙醇 酸共聚物 聚正酯 聚內酯 聚酐等 這些產品的降解性能較前期產品有了一 定的改進 然而它們的生物相容性 組織相容性等距離人體上大量使用還有相 當大的差距 1 93 鑒于此 人們再度將工作重心轉移到天然高分子的改性研究 兩種天然產 物進入人們的視野 殼聚糖和淀粉 殼聚糖是自然界第二大豐富的生物聚合物 是優(yōu)良的功能型保健食品 淀粉與殼聚糖同屬于多聚葡萄糖 分子結構相似 在我國有著廣闊的原料來源 這兩種天然產物早期沒有作為主要的藥物載體原 材料 主要是因為它們的水溶性差 不便于反應成球 伊承慧 侯春林等以水 溶性的羥甲基殼聚糖為緩釋輔料 以環(huán)丙沙星為模型藥物制備微球 并考察其 體外釋藥性能 2 03 李國鋒 陳建海等將美沙拉秦封裝入殼聚糖膠囊 膠囊外 以鄰苯二甲酸羥丙基纖維素包裹 考察其體外釋藥性能阻 兩者均表明載體 具有一定的降解和緩釋性能 淀粉微球成本低 貯存穩(wěn)定 無毒 不會引起免疫反應 其本身具有微孔 結構 易吸附藥物 在生物體內具有一定的可變形性 能夠根據(jù)血管叢的微環(huán) 境來改變自己的形狀 經酶降解時 微球的骨架崩解前其載藥能力可保持相當 長時間 因而可有效延長所載藥物的釋放時間 提高藥物的療效眩引 其綜合 性能優(yōu)于早期的合成高分子材料和脂質體 蛋白質等天然產物 瑞典a r t s r s s o n 等以丙烯酸縮水甘油脂為衍生化劑與羥乙基淀粉反應 首次制備出淀粉微球 眩3 l a a k s o t 等人用丙烯酸酰氯使淀粉酯化為淀粉丙烯酸酯 然后利用丙烯 酸的雙鍵聚合反應 合成淀粉微球眩鍆 胡新等以可溶性淀粉為原料 表氯醇 為交聯(lián)劑制備出淀粉微球并探討了主要影響因素眩釘 張黎等以色甘酸鈉為模 型藥物 制成含藥的淀粉微球 對小鼠鼻粘膜給藥 研究表明淀粉微球具有顯 著的緩釋性能 且小鼠無不良反應眩們 此外 微球還廣泛應用于食品 染料 和顏料 紡織染整 農藥 日用化學品 高分子材料助劑 紙制品 涂料等領 域 對于加工或使用條件下易降解 變質 損失的物質 如食品中的維生素 礦物質 對酸 堿 紫外線敏感的發(fā)色劑等 可通過包埋入微球 避免外界環(huán) 境對它的破壞 對于需要較長時間發(fā)揮作用的物質 如食品 日用品中的香精 農藥中的殺蟲劑 除草劑 醫(yī)學上的殺菌劑 藥物等 將其吸附或貯存在微球 內 使用過程中逐漸放出 可達到良好的效果 在高分子材料的制備過程中 陜西科技大學碩上學位論文 可將一些組分包埋入微球 使其穩(wěn)定的存在于體系內 需要其發(fā)生作用時 通 過控制外部條件促使微球釋放這些組分 引發(fā)體系的反應 這也是單組分涂料 提高干燥速度的發(fā)展方向 1 2 淀粉及淀粉微球 1 2 1 淀粉 a 淀粉的分子結構 淀粉是由葡萄糖組成的多糖高分子化合物 有直鏈狀和支叉狀兩種分子 前者是以脫水葡萄糖單元經0 1 4 糖苷鏈連接 后者支叉位置是以a 1 6 糖苷 鏈連接 其余位置是以a 1 4 糖甙鍵連接 如圖1 1 圖1 2 所示 o o 圖1 1 直鏈淀粉分子結構 f i g1 1m o l e c u l a rs t r u c t u r eo fa m y l a s e h h 2 0 h 圖l 2 支鏈淀粉分子結構 f i g1 2m o l e c u l a rs t r u c t u r eo fa m y l o p e c t i n 淀粉的生物合成過程不同 淀粉顆粒中支鏈淀粉和直鏈淀粉的含量也不 同 但大部分淀粉顆粒是由3 0 左右的直鏈淀粉和7 0 左右的支鏈淀粉組成 的 其中直鏈淀粉的平均聚合度為8 0 0 3 0 0 0 支鏈淀粉的平均聚合度在l0 0 萬以上 具體大小依不同淀粉品種不同 如表1 1 所示 6 新型交聯(lián)劑臺成玉米淀粉微球的工藝 應用研究 袁1 一i天然淀粉的直鏈和曼鏈含量及聚合度 t a b l 1t h e t e n ta n dd po f a m y l a s ea n da m y l o p e c t i no fs t a r c h e s b 淀粉的顆粒結構 天然淀粉咀白色固體顆粒存在 密度15g c m 3 不溶丁冷水 含有直鏈部 分和支鏈部分 小同植物的淀粉具有不同的顆粒特征和分子鏈分布 如圖1 3 表1 2 所示 圈1 3 天然淀粉的掃描電鏡圖 p i gl 一3s e mp h o t o g r a p h so fs t a r c h 在淀粉顆粒十 苴鏈部分與支鏈部分是按照輻射式排列的 通常是支鏈淀 粉分子的線性片段與生鏈淀粉分子平行排列在一起 在鄰近的片段之間會產生 氫鍵 形成微品區(qū) 因此能形成完整顆粒和呈現(xiàn)般折射性能 這可用裝有正交 尼科爾棱鏡的顯微鏡檢驗淀粉顆粒時出現(xiàn)偏光十字得到證實 由支鏈淀粉構成 的糯性玉米淀粉和普通玉米淀粉中發(fā)現(xiàn)的那些情況十分相似 推測支鏈淀粉可 能是顆粒的主要成分 陜兩科技大學碩上學位論文 人們對支鏈淀粉結構的認識有一個循序漸進的過程 支鏈淀粉的結構由三 個葡萄糖鏈a b 和c 組成 a 鏈是指沒有分支的葡聚糖鏈 b 鏈指支鏈淀粉 中具有一個或多個分支的葡聚糖鏈 c 鏈是指包含支鏈淀粉分子唯一一個還原 性末端分子的葡聚糖鏈 分析結果表明a 鏈稍短一些 b 鏈更長一些 b 鏈可 細分為b i b 4 其中b 4 為最長的鏈 2 7 l 在認識支鏈結構的過程中 s 鏈的發(fā)現(xiàn) 具有重要意義 所謂s 鏈是指聚合度在6 12 的片段葡聚糖鏈 h i z u k u r i 等認 為s 鏈在淀粉形成晶型的過程當中起到了重要的作用1 2 8 1 o n g 等人則認為目前 還缺乏證據(jù)來評價s 鏈在淀粉形成晶型過程中的影響1 2 9 1 到目前為止 最先被 r o b i n t m 和f r e n c h t 3 t l 等學者提出的支鏈淀粉的簇狀結構的觀點得到了廣泛的承 認 淀粉顆粒含有結晶區(qū)和無定形區(qū) 支鏈淀粉中較短的鏈組成雙螺旋結構 其中的一部分形成了微晶區(qū) 剩余的螺旋結構和微晶區(qū)共同組成了淀粉顆粒的 半晶區(qū) 顆粒的其余部分稱之為無定形區(qū) 淀粉顆粒的無定形區(qū)是由直鏈淀粉 和支鏈淀粉中的長鏈組成的 淀粉顆粒中存在著半晶區(qū)和無定形區(qū)的交替層 v a nd e rb u r g t 等通過甲基淀粉區(qū)分了半晶區(qū)與無定形區(qū)1 3 2 3 1 r i c h a r d s o n 則研 究了在溶液和懸浮液中制備的羥丙基淀粉的結晶區(qū)與無定形區(qū) 3 s c 淀粉的物理化學性質 淀粉分子具有眾多羥基 親水性很強 但淀粉顆粒卻不溶于冷水 這是由 于羥基間形成氫鍵或通過水間接形成氫鍵 盡管氫鍵力很弱 但足以阻止淀粉 在冷水中溶解 而且淀粉顆粒也不溶于一般有機溶劑 僅能溶于二甲基亞砜和 8 新型交聯(lián)劑合成玉米淀粉微球的t 藝及應用研究 二甲基甲酰胺等少量有機溶劑 直鏈淀粉和支鏈淀粉在性質方面存在著很大差 別 直鏈淀粉與碘液能形成螺旋絡合物結構 呈現(xiàn)藍色 支鏈淀粉與碘液呈紫 紅色 支鏈淀粉難溶于水且水溶液不穩(wěn)定 凝沉性強 直鏈淀粉易溶于水 溶 液穩(wěn)定 凝沉性弱 直鏈淀粉能制成強度高 柔軟性好的纖維和薄膜 支鏈淀 粉卻不能 此外 淀粉顆粒的結晶區(qū)和無定形區(qū)的性質也不相同 其中無定形 區(qū)具有較高滲透性 化學活性較高 將淀粉置于冷水中加熱 淀粉顆粒會吸水膨脹 這主要發(fā)生在無定形區(qū) 結晶區(qū)因為具有彈性 仍能保持顆粒結構 隨溫度上升到臨界值時 吸收水分 更多 體積膨脹更大 高度膨脹的淀粉相互接觸 變成半透明的粘稠糊狀物 這稱之為糊化 淀粉發(fā)生糊化時的溫度稱為糊化溫度 糊化作用的過程可分為 三個階段 1 可逆吸水階段 水分進入淀粉顆粒的非結晶部分 體積略有膨脹 此時 冷卻干燥 顆?？梢詮驮?雙折射現(xiàn)象不變 2 不可逆吸水階段 隨著溫度升高 水分進入淀粉微晶間隙 不可逆地大 量吸水 雙折射現(xiàn)象逐漸模糊 淀粉顆粒膨脹達原始體積的2 5 倍 3 淀粉顆粒最后完全解體 淀粉分子進入溶液 雙折射現(xiàn)象完全消失 糊化的本質是淀粉分子在溫度降低時 由于分子運動減慢 此時直鏈淀粉 分子和支鏈淀粉分子的分支都趨向于平行排列 互相靠攏 彼此以氫鍵結合 重新組成混合微晶束 其結構與原來的生淀粉粒的結構很相似 但不呈放射狀 而是零亂地組合 由于其所得的淀粉糊中氫鍵很多 分子間締合很牢固 水溶 解性下降 如果淀粉糊的冷卻速度很快 特別是較高濃度的淀粉糊 直鏈淀粉 分子來不及重新排列結成束狀結構 便形成凝膠體 d 改性淀粉 天然淀粉用途廣泛 但尚不能滿足工業(yè)發(fā)展的特定需要 如天然淀粉具有 冷水不溶性 糊液不穩(wěn)定 易老化 被膜差 耐機械攪拌性和穩(wěn)定性不夠 缺 乏耐水性和乳化能力等 這些缺陷極大的限制了其在工業(yè)生產中的應用 為了 擴大淀粉的應用領域 需要對淀粉進行改性處理 改善原淀粉的高分子屬性或 增加新的性狀 使它們具有比原淀粉更優(yōu)良的性質 從而達到滿足各種不同用 途的要求 9 陜西科技大學碩t 學位論文 原淀粉 雨i 纂 酸解淀粉 一 交聯(lián)淀粉 接枝共聚淀粉 淀粉有機酸酯 淀粉無機酸酯 酶解淀粉 多孔淀粉 環(huán)糊精 抗性淀粉 圖1 4 改性淀粉的分類 f i g1 4t h ec l a s s i f i c a t i o no fm o d i f i e ds t a r c h 現(xiàn)有的淀粉改性技術主要包括物理 化學和酶法處理三大類眩 經過改 性 淀粉在原有特性基礎上 增加了某些功能性或引進了新的特性 使其更適 合于一定的工業(yè)應用要求 改性淀粉可廣泛應用于釀酒 食品 黏結劑 印染 造紙 醫(yī)藥 水處理等行業(yè) 改性淀粉的生產與應用已有2 0 0 多年的歷史 最早起源于西歐18 0 4 年創(chuàng) 造的英國膠 但大部分淀粉衍生物的工業(yè)化是19 4 0 年從荷蘭和美國開始的 近三十年是高速發(fā)展的年代 各種新型的淀粉衍生物 如復合改性淀粉 高吸 水性樹脂 可生物降解淀粉塑料等大量涌現(xiàn) 目前全球改性淀粉的年產量在6 0 0 萬噸左右 美國年消費淀粉3 0 0 多萬噸 其中改性淀粉達百萬噸以上 我國從 1 0 新型交聯(lián)劑合成玉米淀粉微球的工藝及應用研究 8 0 年代中期開始加快改性淀粉的生產 目前全國改性淀粉生產廠家已超過2 0 0 多家 年產量己接近5 0 萬噸 與發(fā)達國家比 我國改性淀粉工業(yè)仍比較薄弱 改性淀粉的應用范圍和領域也比較有限 1 2 2 淀粉微球 a 淀粉微球研究現(xiàn)狀 淀粉微球是天然淀粉的一種人造衍生物之一 它不但具有天然淀粉的性 質 與天然淀粉相比較它還具有微孔結構 易吸附藥物 在生物體內具有一定 的可變形性 能夠根據(jù)血管叢的微環(huán)境來改變自己的形狀 經酶降解時 微球 的骨架崩解前其載藥能力可保持相當長時間 因而可有效延長所載藥物的釋放 時間 提高藥物的療效 有望成為理想的t d d s 藥物載體 一系列關于其應用 性能的研究亦證明作為藥物載體 淀粉微球具有良好的藥物保護和緩釋性能 尤其在癌癥的化療及慢性疾病如動脈栓塞的治療中已經顯示出可喜的前景 1 2 8 3 5 1 o b 淀粉微球的制備方法 目前 淀粉微球的制備方法主要有物理法 化學法及反相乳液法 1 物理法 球磨技術是制備淀粉微球的物理方法 工作原理是 以乙醇或 水為介質 淀粉顆粒在機械力的作用下發(fā)生破碎 e 這種方法制備的淀粉微球 粒徑較大 不均勻 動力消耗大 成本高 少部分淀粉顆粒外表面破裂 粗糙 水解 酶解速度大大加快 其中個別顆粒表面雖沒有任何變化 但內部已經破 裂 37 1 2 化學法 化學共沉法一般用來制備磁性微球 在制備中 一般把含有f e 2 和f e 3 的溶液在堿性條件下混合成沉淀 然后用淀粉將其包埋 得到磁性淀粉 微球 這類微球除了具有生物相容性好 無毒和藥物緩釋等特性外 更重要的 是具有磁性 在體外磁場引導作用下實現(xiàn)定向作用于靶組織的目的 其載藥性 和穩(wěn)定性優(yōu)于磁性淀粉微球 s 3 反相乳液法 反相乳液法是近十年來發(fā)展起來的制備納米淀粉微球的新 方法1 3 9 其過程為 將淀粉溶解在水中 作為水相分散于含有適量表面活性劑 的有機相中 形成均勻 穩(wěn)定的乳液 在快速攪拌狀態(tài)下 加入適量的交聯(lián)劑 使處于溶解狀態(tài)的淀粉分子交聯(lián)成細小的微球從水相析出 由于固相成核 成 長都是在微小液滴里完成的 液滴大小限制顆粒長大 從而得到納米級的淀粉 微球 反相乳液法制備淀粉微球可分為兩類 一類是將淀粉溶液分散于一定體 積的油相中制成油包水 w o 型反相乳液后 加入適量交聯(lián)劑 直接使淀粉高 分子交聯(lián)成球 另一類是先通過接枝反應在淀粉分子上引入不飽和鍵 成為自 陜西科技大學碩士學位論文 由基進攻的部位 然后再通過引發(fā)劑引發(fā)自由基聚合反應生成微球 但這種方 法需要很長時間 因而目前普遍使用第一種方法來制備淀粉微球 g 淀粉微球的顆粒結構 淀粉屬于高分子物質 當其尺寸減小到納米量級后 特性發(fā)生了很大變化 主要表現(xiàn)在表面效應和體積效應兩個方面 這兩種效應使得納米淀粉微球表面 積激增 官能團濃度和選擇吸附能力變大 達到吸附平衡的時間大大縮短 膠 體穩(wěn)定性顯著提高 o 這些特性為其在生物醫(yī)學領域中的應用創(chuàng)造了有利條 件 淀粉微球具體性質如下 1 淀粉微球為球形 表面光滑 2 載藥性能 淀粉微球粒徑達到納米量級后 表面積和表面能劇增 吸 附能力和吸附速度大大提高 從而提高淀粉微球的載藥量 縮短達到吸附平衡 的時間 3 生物降解性能 淀粉微球在a 淀粉酶的作用下 降解分為兩個階段 第一階段降解速度較快 第二階段降解速度緩慢 直至趨向于停止 原因可能 是交聯(lián)作用的不均勻性和微粒粒徑分布不均一性 導致部分微球降解速度緩 慢 研究還發(fā)現(xiàn) 淀粉微球的生物降解過程是表面侵蝕 表面控制過程 微球 內部并沒有發(fā)生崩解 4 h 降解速度隨著制備過程中攪拌速度的增大而增大 4 2 1 4 藥物釋放特性 藥物從淀粉微球釋放出來經歷兩個過程 剛開始是吸 附在淀粉微球表面的藥物快速釋放 隨后是與基質相結合的藥物緩慢釋放并持 續(xù)一段時間 有利于藥物的吸收 d 淀粉微球交聯(lián)劑 從淀粉原料到淀粉微球 主要是靠交聯(lián)劑的介入 交聯(lián)劑 c r o s s l i n k i n g a g e n t 是有機高分子聚合物的一種重要助劑 它能將線型的或輕度支鏈型的有 機高分子鏈轉化為三維網(wǎng)狀構以限制高分子鏈之間以及高分子鏈內部鏈段之 間的相對運動 從而改善有機高分子聚合物的某些性能 有些有機高分子聚合 物經過交聯(lián)后可顯著提高耐熱性 耐油性 耐磨性 力學強度等性能 也有些 有機高分子聚合物 例如橡膠 必須經過交聯(lián)才有實際使用價值 為了制備出粒 徑分散性好 具有良好的載藥 吸附性能的微米級玉米淀粉微球 交聯(lián)劑是否 合適成為一個重要因素 交聯(lián)劑一般是小分子化合物 常是分子中含多個官能團的物質 如有機二 元酸 多元醇等 引 或是分子內含有多個不飽和雙鍵的化合物 如二乙烯基苯 和二異氰酸酯等 鍆 或是過氧化物交聯(lián)劑 如雙b p 過氧化物交聯(lián)是通過自由 基奪氫反應進行的 朝 為了防止主鏈的降解反應導致分子量降低 用過氧化 1 2 新型交聯(lián)劑合成玉米淀粉微球的工藝及應用研究 物交聯(lián)時 一般都要加入助交聯(lián)劑 4 53 或是環(huán)氧化物 常用的交聯(lián)劑有 環(huán) 氧氯丙烷 偏磷酸鹽 乙二酸鹽 丙烯酰類化合物 多胺類等 e 常用交聯(lián)劑的毒性 4 們 常用化學品的毒性見表1 3 表1 3 工作場所空氣中有毒物質容許濃度 m g m 3 中華人民共和國國家職業(yè)衛(wèi)生標準 g b z2 2 0 0 2 陜西科技人學碩士學位論文 注 m a c 一一最高容許濃度 指在一個工作日內任何時間都不應超過的濃度 t w a 一一時間加權平均容許濃度 8 h s e l 一一短時間接觸容許濃度 1 5 m i n 一一數(shù)值系根據(jù) 超限系數(shù) 推算 皮 一一表示該物質易從皮膚 粘膜滲入體內 并不表示該物質對勞工會引起 刺激感 皮膚炎及敏感等特性 由表1 3 可知 1 注有 皮 的化學品由于對皮膚 粘膜的滲透性強 其最容許濃度要遠高于結構相似的一般化學品 若單純考慮化學品在人體內的 毒性 需要對其乘上一定的因子 再與一般化學品比較 二氯丙烷的t w a 是二 氯丙醇的7 0 倍 s e l 是二氯丙烯的5 0 倍 2 一般化學品當其t w a s e l 2 0 0 時 毒性已相當?shù)男?乙酸乙酯萘 丙酮是實驗室常用的洗脫劑 t w a s e l 5 時 如尿素 苯等工業(yè)上常用的溶劑 過氧化苯甲酰的t w a 5 是面粉增 白助劑 劇毒化學品如i p d i 的t w a 的容許濃度為o 0 0 0 5 m g m 3 3 丙烯酰類化 學品當結構中烯鍵另一端連有碳鍵或者烯鍵打開后 毒性顯著降低 甲基丙烯 酸的t w a 是丙烯酸的l o 倍 二甲基甲酰的t w a 是丙烯酰的3 0 倍 4 與常用 的交聯(lián)劑包括甲醛 丁二醛等醛類 乙二胺 二乙撐三胺等多胺類 磷酸 鄰 苯二甲酸酣等二無酸 淀粉微球的制備過程中 以環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)劑時 反應機理為親核取代歷 1 4 新型交聯(lián)劑合成玉米淀粉微球的工藝及應用研究 程 7 由于反應體系為淀粉的反相乳液 在此環(huán)境下 環(huán)氧氯丙烷的活性很 低 容易發(fā)生副反應 其結果成球時間長 產物收率低 以偏磷酸鹽 乙二酸 等為交聯(lián)劑時 反應機理是酯化歷程h 引 酯化本身是一可逆的反應 在通常 條件下要求對原料去水 反應過程中要不斷地移除生成的水 淀粉微球的制備 多是在反相乳液中進行 4 9 在這樣的環(huán)境里很難得到較高的產率 以丙烯酰 類為交聯(lián)劑時 反應歷程為自由基引發(fā) 5 0 自由基引發(fā)聚合是乳液聚合的常 用工藝 丙烯酰類具有很好的反應活性 是工業(yè)上常用的聚合單體 來源豐富 該工藝是一項成熟的工藝 丙烯酰類單體主要有丙烯酸 丙烯腈 丙烯酰胺及 其衍生物 含有一元官能團的單體 在此官能團主要指具有自由基引發(fā)活性的 烯鍵等 主要用于單體自聚 多元共聚和接枝共聚 不適合于作為交聯(lián)劑使用 5 亞甲基雙丙烯酰胺 m b a 是一種生化試劑 5 2 含有共軛烯鍵 具有兩 個相同的且非常活潑的官能團 作為高效交聯(lián)劑其性質活潑 能使高分子聚合 物迅速高效地從線性結構轉變成立體網(wǎng)狀結構 從結構上講可以用作交聯(lián)劑 t 5 0 下很快溶于水中 冷卻到3 0 亦不析出 它在水利和建筑中用作化學堵 水灌漿材料 用于涂料粘合劑可改善涂膜特性 與丙烯酰胺共聚可制成油田油 井及煤田煤井的堵水劑 此外 它在造紙 化妝品 電子 醫(yī)療等領域均有重 要應用 此種交聯(lián)劑雖應用廣泛 但在我國 它的產量和質量難以滿足需求 就目前我國該產品的主要生產路線是丙烯腈和甲醛在硫酸催化下進行水解 生 成的亞甲基雙丙烯酰胺硫酸化合物 經氨氣中和后 析出結晶產物 再經水洗 干燥而制得 3 此工藝復雜 設備投資大 主要原料丙烯腈與一定空氣混合能 引起爆炸 屬一級易燃液體 所以此工藝不宜采用 這種情況下 我們考慮合成一種新型交聯(lián)劑 1 3 本課題的目的 淀粉微球用交聯(lián)劑是隨著淀粉微球合成工藝的發(fā)展而發(fā)展起來的 淀粉微 球合成之前 曾經開發(fā)過蛋白質微球作藥物載體 蛋白質微球的制備主要有加 熱固化法和交聯(lián)固化法 交聯(lián)固化法多以乙醛 丁二醛等為交聯(lián)劑 5 4 具有 一定的毒副作用 帶有胺基的藥物 如甲氨蝶蛉等 可與交聯(lián)劑發(fā)生作用而失 去藥效 瑞典a r t s r s s o n 等以丙烯酸縮水甘油脂為衍生化劑與羥乙基淀粉反應 首次制備出淀粉微球 5 l a a k s o t 等人用丙烯酸酰氯使淀粉酯化為淀粉丙烯 酸酯 然后利用丙烯酸為交聯(lián)劑 5 6 合成淀粉微球 胡新等以可溶性淀粉為 原料 表氯醇為交聯(lián)劑制備出淀粉微球并探討了主要影響因素 川 目前 交 聯(lián)劑用的較多的就是環(huán)氧氯丙烷 表氯醇 有關淀粉微球方面的資料多是淀 陜西科技大學碩士學位論文 粉微球合成工藝的改進和優(yōu)化 專門研究淀粉微球用交聯(lián)劑的資料很少 因此 這方面很值得研究 1 6 新型交聯(lián)劑合成玉米淀粉微球的工藝及應用研究 2 合成部分 2 1 實驗用藥品和儀器 合成實驗用到的主要試劑和儀器設備分別見表2 1 和表2 2 表2 1 合成實驗用主要試劑 t a b2 1r e a g e n t su s e df o rs y n t h e t i ce x p e r i m e n t 表2 2 合成實驗用主要儀器 t a b2 2i n s t r u m e n t sa n da p p a r a t u su s e df o rs y n t h e t i ce x p e r i m e n t 2 2 交聯(lián)淀粉微球的制備 2 2 1 丁二酸二環(huán)氧丙醇酯的制備 1 7 陜兩科技大學碩士學位論文 在裝有電動攪拌器 溫度計的5 0 0 m l 三口燒瓶中加入溶于5 0 m l 丙酮的丁 二酸酐5 0 9 用4 0 氫氧化鈉溶液調p h 值為9 控制溫度8 0 c 加入1 3 m o l 環(huán)氧氯丙烷開始反應 恒溫反應2 5 h 后 停止反應 減壓蒸餾除去水和未反應 的環(huán)氧氯丙物 燒杯底層為淡黃色油狀物 中間為水層