免疫治療新進(jìn)展PPT課件.ppt

1 1 腫瘤免疫治療進(jìn)展 2 目錄 2 腫瘤免疫學(xué)理論動態(tài) ASCO2015腫瘤免疫治療前沿報道 1 腫瘤免疫治療方法新進(jìn)展 2 3 3 免疫系統(tǒng)通過抗原呈遞細(xì)胞對腫瘤抗原的處理和呈遞促使抗腫瘤CD8 細(xì)胞毒性T細(xì)胞 CTL 和CD4 輔助T細(xì)胞的激活和增值 并殺傷腫瘤細(xì)胞 機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)概況 3 ChenDS MellmanI Immunity 2013 39 1 1 10 4 腫瘤免疫循環(huán)受到正向 負(fù)向調(diào)節(jié) 4 血管 淋巴結(jié) 腫瘤 ChenDS MellmanI Immunity 2013 39 1 1 10 腫瘤免疫循環(huán) 5 逃避免疫清除是腫瘤的基本特征 HanahanD etal Cell 2011Mar4 144 5 646 74 5 2011年 Cell 雜志上的一篇經(jīng)典綜述 總結(jié)了腫瘤細(xì)胞的十大基本特征 6 腫瘤通過多種途徑抑制免疫 避免摧毀 腫瘤可通過多種細(xì)胞因子影響HSCs產(chǎn)生髓源抑制細(xì)胞MDSC MDSC可直接損傷T和NK細(xì)胞或誘導(dǎo)抑制免疫應(yīng)答的Treg產(chǎn)生 對樹突狀細(xì)胞協(xié)同刺激功能的損害是另一種腫瘤調(diào)節(jié)的免疫逃逸機(jī)制 6 造血干細(xì)胞HSC 腫瘤 樹突狀細(xì)胞DC 協(xié)同刺激能力受損 KorangyF etal ExpertRevGastroenterolHepatol 2010 4 3 345 53 7 腫瘤微環(huán)境在免疫抑制中起重要作用 7 MotzGT CoukosG Immunity 2013 39 1 61 73 抑制T細(xì)胞激活 殺死T細(xì)胞 腫瘤微環(huán)境 腫瘤細(xì)胞 成纖維細(xì)胞 周細(xì)胞 產(chǎn)生的血管生成或免疫抑制因子 8 免疫平衡影響腫瘤結(jié)局 8 腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制作用 包括Treg 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 TAM MDSC和各種細(xì)胞因子 例如IL 6和TGF 等與米娜一系統(tǒng)抗腫瘤作用的平衡影響腫瘤清除或是進(jìn)展的結(jié)局 腫瘤清除 腫瘤進(jìn)展 KorangyF etal ExpertRevGastroenterolHepatol 2010 4 3 345 53 腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制 抗腫瘤免疫作用 9 目錄 9 腫瘤免疫學(xué)理論動態(tài) ASCO2015腫瘤免疫治療前沿報道 1 腫瘤免疫治療方法新進(jìn)展 2 3 10 傳統(tǒng)腫瘤療法的局限性 10 手術(shù)切除的方式常因為癌細(xì)胞入侵蔓延到鄰近組織或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移而效果有限 化療受限于對體內(nèi)其他正常組織的毒性 放療輻射也同樣會對正常組織造成傷害 傳統(tǒng)療法對身體有較大負(fù)擔(dān) 并且在發(fā)生惡性轉(zhuǎn)移后 無論是何種方式都難以治愈 VinayDS etal SeminCancerBiol 2015 11 腫瘤免疫治療 新興治療方式 11 能否有新的治療方式 在減少相關(guān)毒性的同時治療更大比例的患者 尤其是進(jìn)展期不能手術(shù)的患者 腫瘤免疫治療 SeetharamuN SeminThoracCardiovascSurg 2014 26 1 26 35 12 腫瘤免疫治療 發(fā)展趨勢和研究熱點(diǎn) 12 傳統(tǒng)療法 手術(shù)切除化療放射治療 小分子靶向藥腫瘤靶向單抗 靶向療法 免疫療法 調(diào)動機(jī)體的免疫系統(tǒng) 增強(qiáng)抗腫瘤免疫力 殺傷腫瘤細(xì)胞 發(fā)展趨勢 13 腫瘤免疫治療 2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎 13 2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎 三位科學(xué)家因在腫瘤免疫治療方面的貢獻(xiàn)獲獎 發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞及其在獲得性免疫中的應(yīng)用 受體和先天性免疫激活方面的發(fā)現(xiàn) 14 腫瘤免疫治療 2013年十大科學(xué)突破之首 14 腫瘤免疫治療被Science雜志評為2013年度科學(xué)突破 15 腫瘤免疫循環(huán)中的潛在治療靶點(diǎn) 15 Anti CTLA4Anti CD137Anti OX40Anti CD27IL 2IL 12 Anti VEGF 過繼免疫細(xì)胞 Anti PD L1 PD 1 化療 放療 小分子靶向療法 腫瘤疫苗IFN GM CSFAnti CD40TLR拮抗劑 ChenDS MellmanI Immunity 2013 39 1 1 10 16 腫瘤免疫治療方式概況 16 過繼細(xì)胞療法 CIK 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞 承載腫瘤抗原的DC 腫瘤疫苗 腫瘤相關(guān)抗原 抗腫瘤T細(xì)胞 免疫檢查點(diǎn)阻斷劑 單抗 腫瘤 單抗 非特異性免疫刺激劑 胸腺肽 細(xì)胞因子干擾素 MatsuedaS GrahamDY WorldJGastroenterol 2014 20 7 1657 66 17 腫瘤疫苗 17 抗腫瘤免疫反應(yīng) 抗原呈遞 腫瘤疫苗能通過增強(qiáng)腫瘤抗原呈遞作用 動員新的T細(xì)胞并誘導(dǎo)慢性活化的非保護(hù)性CD8 T細(xì)胞向健康CD8 T細(xì)胞轉(zhuǎn)變 進(jìn)而產(chǎn)生具有抗腫瘤效應(yīng)的CTL 以及長壽記憶性CD8 T細(xì)胞 以便快速產(chǎn)生新的效應(yīng)T細(xì)胞 防止腫瘤復(fù)發(fā) 多種形式的腫瘤疫苗 DNA RNA 重組蛋白 肽段 腫瘤細(xì)胞 死亡 基因修飾 細(xì)菌載體 病毒載體 類病毒顆粒 1 PaluckaK BanchereauJ Immunity 2013 39 1 38 48 2 MassarelliE etal TranslLungCancerRes 2014 3 1 53 63 18 免疫檢查點(diǎn)阻斷劑 T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)受到復(fù)雜的激活信號和抑制信號 檢查點(diǎn) 的平衡調(diào)控 這些信號受體是免疫治療的重要潛在靶點(diǎn) 阻斷抑制受體是目前的研究熱點(diǎn) 18 激活受體 抑制受體 免疫檢查點(diǎn) T細(xì)胞抗腫瘤活性 MellmanI etal Nature 2011 480 7378 480 9 激動型單抗 阻斷型單抗 19 免疫檢查點(diǎn)阻斷劑 抗CTLA 4單抗 19 T細(xì)胞激活 T細(xì)胞激活受抑 T細(xì)胞激活 CTLA 4 又名CD152 是T細(xì)胞上的一種跨膜受體 與CD28共同享有B7分子配體 CTLA 4參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié) 與B7分子結(jié)合后導(dǎo)致誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)性 阻斷CTLA 4可提高T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng) 如antiCTLA 4單抗Ipilimumab ShepherdFA etal JThoracOncol 2011 6 10 1763 73 20 免疫檢查點(diǎn)阻斷劑 抗PD 1 PD L1單抗 20 SuzanneLouiseTopalian etal JClinOncol31 2013 suppl abstr3002 PD 1主要在激活的T細(xì)胞中表達(dá) 功能是抑制細(xì)胞的激活和作用 腫瘤微環(huán)境會誘導(dǎo)T細(xì)胞高表達(dá)PD 1分子 而腫瘤細(xì)胞高表達(dá)PD 1的配體PD L1和PD L2 抑制T細(xì)胞功能 阻斷這一通路可以部分恢復(fù)T細(xì)胞的功能 使這些細(xì)胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞 如antiPD 1單抗Nivolumab pembrolizumab 淋巴結(jié) 腫瘤 Anti PD 1如 Nivolumab 抗原呈遞 21 基因工程修飾的T細(xì)胞過繼免疫治療 CAR T TCR T技術(shù)是從患者體內(nèi)抽取淋巴細(xì)胞 然后用病毒轉(zhuǎn)染一個基因 基因來源于抗體的叫CAR 來源于TCR的叫TCR 進(jìn)去 該基因編碼一個針對特定腫瘤抗原的特異性抗體的識別區(qū) 然后于體外經(jīng)各種細(xì)胞因子或腫瘤特異性抗原活化擴(kuò)增后再回輸至體內(nèi) 21 KalosM JuneCH Immunity 2013 39 1 49 60 22 胸腺肽 1用于腫瘤免疫治療 22 日達(dá)仙是合成的胸腺肽 1 與存在于人胸腺組織中的天然胸腺肽 1相同 是含有28個氨基酸的多肽 1 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng) 促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答 2 直接作用于腫瘤細(xì)胞 增加其被免疫系統(tǒng)識別的能力 樹突狀細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 NK細(xì)胞 CD4 T細(xì)胞 CD8 T細(xì)胞 IL 2 INF 1 GaraciE etal AnnNYAcadSci 2012 1269 26 33 2 DanielliR etal AnnNYAcadSci 2012 1270 8 12 免疫清除 腫瘤細(xì)胞 23 胸腺肽 1的抗腫瘤免疫作用機(jī)制 23 刺激T細(xì)胞分化成熟激活NK細(xì)胞激活樹突狀細(xì)胞 巨噬細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞因子釋放 如IL 2 IFN 作用于免疫細(xì)胞 促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答 增加腫瘤細(xì)胞MHC I表達(dá)增加腫瘤特異性抗原的表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞生長 激活先天和獲得性免疫應(yīng)答 調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的免疫表型 增加其免疫原性和被免疫系統(tǒng)識別的能力 促進(jìn)腫瘤免疫清除 作用于腫瘤細(xì)胞 增強(qiáng)腫瘤免疫原性 抑制腫瘤生長 1 GaraciE etal AnnNYAcadSci 2012 1269 26 33 2 DanielliR etal AnnNYAcadSci 2012 1270 8 12 24 胸腺肽 1多效性免疫調(diào)節(jié)作用概況 24 免疫調(diào)節(jié) 25 綜合免疫治療 多種腫瘤免疫治療方式聯(lián)合使用 25 重編程 免疫治療的聯(lián)用可以形成有效的腫瘤綜合免疫療法 如腫瘤疫苗和檢查點(diǎn)阻斷劑聯(lián)合MDSC重編程 將MDSC轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У目乖蔬f細(xì)胞 改變腫瘤組織免疫抑制微環(huán)境 促進(jìn)T細(xì)胞增殖和殺傷腫瘤 有效的腫瘤疫苗 抑制負(fù)向免疫調(diào)控 vandenBoornJG HartmannG Immunity 2013 39 1 27 37 26 免疫治療與傳統(tǒng)治療相結(jié)合 26 聯(lián)合使用阻斷免疫抑制信號和施加免疫刺激信號的免疫療法 并和傳統(tǒng)治療方法聯(lián)合 是改善抗腫瘤療法反應(yīng)率 帶來持久臨床獲益的新策略 聯(lián)合療法的潛在可選方案 SharmaP AllisonJP Science 2015 348 6230 56 61 27 目錄 27 腫瘤免疫學(xué)理論動態(tài) ASCO2015腫瘤免疫治療前沿報道 1 腫瘤免疫治療方法新進(jìn)展 2 3 28 ASCO2015 聚焦免疫治療 PD 1獲獎 腫瘤免疫治療無疑是ASCO2015的熱點(diǎn) SuzanneL Topalian博士因其在她對細(xì)胞程序化凋亡 PD 1 及其配體PD L1的研究的突出貢獻(xiàn) 被授予 DavidA KarnofskyMemorialAward 大獎 并帶來 PD 1通路阻斷治療癌癥 的專題報告 28 Dr SuzanneL Topalian 29 Nivolumab NIVO 單藥或聯(lián)合ipilimumab IPI 與IPI單藥對新治進(jìn)展黑色素瘤患者的療效和安全性對比 一項III期臨床研究 EfficacyandsafetyresultsfromaphaseIIItrialofnivolumab NIVO aloneorcombinedwithipilimumab IPI versusIPIaloneintreatment naivepatients pts withadvancedmelanoma MEL CheckMate067 29 JeddD Wolchok etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1 30 研究設(shè)計 主要終點(diǎn) PFS OS 隨訪中 次要終點(diǎn) 客觀反應(yīng)率 ORR byRECISTv1 1 安全性 NIVO3mg kgQ2W placebo JeddD Wolchok etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1 31 主要終點(diǎn)PFS 次要終點(diǎn)ORR 31 JeddD Wolchok etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1 P 0 00001vsIPI Studynotstatisticallypoweredforthiscomparison 32 研究結(jié)論 NIVO IPI及NIVO單藥臨床療效優(yōu)于IPI單藥NIVO IPI與NIVO單藥結(jié)果對比提示二者具有療效互補(bǔ)作用NIVO IPI未觀察到新的安全事件或藥物相關(guān)性死亡 JeddD Wolchok etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA1 33 Nivolumab NIVO 與多西他賽 DOC 在非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌 non SQNSCLC 中療效的比較 一項III期隨機(jī)對照臨床試驗 CheckMate057 PhaseIII randomizedtrial CheckMate057 ofnivolumab NIVO versusdocetaxel DOC inadvancednon squamouscell non SQ non smallcelllungcancer NSCLC 33 LuisPaz Ares etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA109 34 研究設(shè)計 主要終點(diǎn) OS次要終點(diǎn) 客觀反應(yīng)率 ORR byRECISTv1 1 PFS PD L1表達(dá)情況 生活質(zhì)量 安全性 鉑類化療或TKI治療失敗進(jìn)展的非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌 non SQNSCLC N 582 LuisPaz Ares etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA109 35 研究結(jié)果 35 LuisPaz Ares etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA109 36 研究結(jié)論 在鉑類化療失敗進(jìn)展的non SQNSCLC患者中 NIVO展現(xiàn)出顯著優(yōu)于多西他賽的OS HR 0 73 P 0 00155 和ORR 19 2 vs 12 4 P 0 0235 獲益PD L1表達(dá)與NIVO治療獲益相關(guān)NIVO3mg kgQ2W的安全性優(yōu)于DOC 36 LuisPaz Ares etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA109 37 Nivolumab治療肝癌 HCC 進(jìn)展患者的療效和安全性 一項I II期臨床試驗 CA209 040 PhaseI IIsafetyandantitumoractivityofnivolumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma HCC CA209 040 37 AnthonyB El Khoueiry etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA101 38 研究設(shè)計 主要終點(diǎn) 安全性次要終點(diǎn) 抗腫瘤活性 mRECIST標(biāo)準(zhǔn) 藥動學(xué) 免疫原性 AnthonyB El Khoueiry etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA101 sorafenib治療失敗 組織學(xué)證實的進(jìn)展HCC患者 CP評分 B7N 41 18例患者治療至2年 48doses 39 安全性及療效結(jié)果 39 AnthonyB El Khoueiry etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA101 所有等級藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為71 3 4級發(fā)生率17 發(fā)生率 5 的3 4級不良反應(yīng)包括AST升高 12 ALT升高 10 脂酶升高 5 39例患者具有可評價的療效 6個月OS為72 40 研究結(jié)論 不同劑量水平Nivolumab在HCC患者中帶來持續(xù)緩解獲益 不良反應(yīng)發(fā)生情況在可管理范圍內(nèi)6個月OS結(jié)果良好 72 40 AnthonyB El Khoueiry etal 2015ASCOAnnualMeetingabstrLBA101 41 嵌合抗原受體T細(xì)胞 CAR T 治療化療難治性轉(zhuǎn)移胰腺癌的療效和安全性 SafetyandantitumoractivityofchimericantigenreceptormodifiedTcellsinpatientswithchemotherapyrefractorymetastaticpancreaticcancer 41 GregoryLawrenceBeatty etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3007 42 研究設(shè)計 主要終點(diǎn) 安全性 生產(chǎn)可行性次要終點(diǎn) 臨床和免疫反應(yīng) CAR T輸注3次 周 共3周 化療難治性轉(zhuǎn)移胰腺導(dǎo)管腺癌患者 ECOG0 1 足夠器官功能 N 10 GregoryLawrenceBeatty etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3007 CAR T 自體T細(xì)胞體外轉(zhuǎn)錄mRNA 瞬時表達(dá)間皮素 特異的CAR 包含CD3 zeta和4 1BB共刺激域 43 安全性及療效結(jié)果 43 納入研究的10例患者中 6例完成治療 退出原因 2例治療前疾病進(jìn)展 1例因CAR T生產(chǎn)失敗 1例血漿分離失敗53of54 98 計劃的CAR T輸注未發(fā)生劑量限制性毒性輸注耐受良好 未發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征 心包炎或腹膜炎6例患者中2例獲得疾病穩(wěn)定 byRECIST1 1 1例患者療程結(jié)束后 4個月維持疾病控制研究結(jié)論 間皮素重定向的CAR T療法在胰腺導(dǎo)管腺癌患者中耐受良好 并展示出抗腫瘤效果的初步證據(jù) GregoryLawrenceBeatty etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3007 44 基于腫瘤和免疫細(xì)胞PD L1的表達(dá)情況的NSCLC分子 免疫和組織學(xué)特征及其對anti PD L1抗體MPDL3280A反應(yīng)性的關(guān)系 Molecular immuneandhistopathologicalcharacterizationofNSCLCbasedonPDL1expressionontumorandimmunecellsandassociationwithresponsetotheanti PDL1antibodyMPDL3280A 44 ScottN Gettinger etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3015 45 研究設(shè)計 對樣本腫瘤細(xì)胞 TC 和腫瘤浸潤免疫細(xì)胞 IC 的PD L1表達(dá)情況進(jìn)行測定 NSCLC組織樣本 來自MPDL3280A研究 N 498 或非研究隊列 N 706 按PD L1表達(dá)增加情況進(jìn)行TC0 3和IC0 3的評分 對亞組樣本進(jìn)行組織學(xué) 基因表達(dá)特征研究 ScottN Gettinger etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3015 46 TC3或IC3 TC2 3或IC2 3 以及TC1 2 3或IC1 2 3腫瘤在NSCLC中的比例分別 20 40 和 65 TC0和IC0 35 顯示出極少或無免疫浸潤或激活特征觀察到TC中PD L1啟動子甲基化程度和PD L1表達(dá)水平反向相關(guān) 提示PD L1可能受TC中表觀遺傳學(xué)事件影響 研究結(jié)果 46 ScottN Gettinger etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3015 TC3腫瘤 IC3腫瘤 重疊 1 低頻率免疫浸潤 若有則主要位于周圍基質(zhì) 微環(huán)境結(jié)締組織增生和硬化 高頻率的腫瘤 基質(zhì)及表面內(nèi)免疫浸潤 更多的B細(xì)胞和NK細(xì)胞 47 研究結(jié)論 以前未認(rèn)識到NSCLC可以被分為具有不同分子和組織學(xué)特征的亞類 并對靶向PD L1療法的敏感性有區(qū)別PD L1在TCs或Ics中的表達(dá)可能導(dǎo)致對MPDL3280A敏感 但其免疫背景和反應(yīng)可能有所區(qū)別 47 ScottN Gettinger etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3015 48 黑色素瘤患者對CTLA4抑制療法臨床反應(yīng)的基線血清預(yù)測因子 BaselineserumpredictorsofclinicalresponsetoCTLA4inhibitortherapyinmelanomapatients 48 KrisztianHomicsko etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3025 49 研究設(shè)計 對樣本進(jìn)行440種蛋白的分析 平臺 RayBioQuantibody 轉(zhuǎn)移黑色素瘤者 Ipilimumab治療前收集基線血清樣本選擇5例Ipilimumab反應(yīng)患者和5例無反應(yīng)患者的樣本 選擇具有顯著差異的蛋白 KrisztianHomicsko etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3025 在另一個患者隊列中進(jìn)行驗證 N 15 50 440種蛋白中 29種在反應(yīng)患者和無反應(yīng)患者中表達(dá)有顯著差異 其中7種在反應(yīng)患者中上調(diào) 22種下調(diào)具有最顯著的表達(dá)差異的蛋白 proteinB 在5例反應(yīng)患者中均檢測不到 而在5例無反應(yīng)患者中的4例中檢測到表達(dá)FCgRIIBC在反應(yīng)患者和無反應(yīng)患者中的表達(dá)有差異 VEGF A無差異 研究結(jié)果 蛋白表達(dá)差異 50 KrisztianHomicsko etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3025 51 研究結(jié)果 結(jié)果驗證 驗證隊列 原10例患者 新增15例患者 25 中 使用了不同的ELSA和抗體FCgRIIBC和VEGF A得到了可重復(fù)的結(jié)果 但proteinB用另一種ELISA 抗體得到的結(jié)果不一致 可能與不同的試驗系統(tǒng)結(jié)合的抗原表位不同有關(guān) 51 VEGF A ProteinB 反應(yīng)患者 和無反應(yīng)患者 反應(yīng)患者 和無反應(yīng)患者 反應(yīng)患者 和無反應(yīng)患者 KrisztianHomicsko etal 2015ASCOAnnualMeetingabstr3025 52 研究結(jié)論 本研究的發(fā)現(xiàn)表明某個血清蛋白