藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證).ppt

1 藥品生產(chǎn)驗證 工藝驗證 阮正幗 2 一 概述 一 目的工藝驗證目的是證實某一工藝過程確實能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品 即通過驗證 證明被驗證的產(chǎn)品工藝處于 受控狀態(tài) 3 重要性 產(chǎn)品質(zhì)量保證目標(biāo) 1 產(chǎn)品的設(shè)計和產(chǎn)生應(yīng)符合優(yōu)質(zhì) 安全和有效的原則 2 產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)在藥品生產(chǎn)全過程中形成 3 生產(chǎn)工藝中的每一個環(huán)節(jié)都能得到控制 工藝驗證是確保質(zhì)量目標(biāo)的關(guān)鍵要素 4 產(chǎn)品質(zhì)量全過程體現(xiàn)環(huán)節(jié)質(zhì)量產(chǎn)生階段 市場調(diào)研 產(chǎn)品開發(fā)質(zhì)量形成階段 藥品生產(chǎn) 過程監(jiān)控質(zhì)量實現(xiàn)階段 產(chǎn)品上市 用戶反映 5 二 含義 驗證 證明任何程序 生產(chǎn)過程 設(shè)備 物料 活動或系統(tǒng)確實能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動 規(guī)范 附則第八十五條驗證對象目的活動過程體現(xiàn)方式 6 意義 驗證是正確地 有效地實施GMP的基礎(chǔ) GMP特點 1 體現(xiàn)在文件的全面性和重要性上GMP的四個一切 一切行為有規(guī)范 記錄 復(fù)核 監(jiān)控 2 體現(xiàn)在GMP的動態(tài)管理上動態(tài)管理的重要舉措 過程監(jiān)控 驗證 再驗證 不斷修訂規(guī)程 始終如一的培訓(xùn) 教育 達(dá)到知識的增值 7 3 體現(xiàn)在藥品生產(chǎn)全過程監(jiān)控上全過程監(jiān)控重點在以下五個環(huán)節(jié) 物料采購 供應(yīng)商QS審核物料使用 驗收入庫中間產(chǎn)品流傳 過程監(jiān)控成品銷售 成品放行藥品退貨等 市場監(jiān)督等 8 4 體現(xiàn)在質(zhì)量觀念的轉(zhuǎn)變上質(zhì)量控制 事后把關(guān)抓結(jié)果轉(zhuǎn)變到事先控制抓原因 質(zhì)量內(nèi)涵 符合性 轉(zhuǎn)變到 適用性 5 體現(xiàn)在嚴(yán)密的 有效運行的QAS上實施GMP的過程也是QAS運行的過程 預(yù)防性的企業(yè)文化要素就體現(xiàn)在對質(zhì)量意識的理念上和質(zhì)量體系的建設(shè)上 這也是實施GMP的中心指導(dǎo)思想 9 具體體現(xiàn)有 1 驗證是一個證實或確認(rèn)設(shè)計的過程 2 驗證是一個確立文件的過程 3 驗證是一個提前發(fā)現(xiàn)問題的過程 驗證時可安排最差條件試驗 極限試驗和挑戰(zhàn)性試驗 10 最差條件試驗 指導(dǎo)致失敗幾率比正常情況高得多的試驗條件 極限試驗 指采用控制指標(biāo)的上下限試驗 挑戰(zhàn)性試驗 指在滅菌或清潔驗證時 加入活菌試驗 11 三 驗證 確認(rèn)與認(rèn)證 1 驗證 ISO8402 通過檢查和提供客觀證據(jù) 表明規(guī)定的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可 2 確認(rèn) ISO8402 通過檢查和提供客觀證據(jù) 表明一些針對某一特定予期用途的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可 12 3 認(rèn)證 第三方依據(jù)程序 對產(chǎn)品 過程或服務(wù) 符合規(guī)定的要求 給予的書面保證 4 藥品GMP認(rèn)證 是國家依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)實施監(jiān)督檢查 并取得認(rèn)可的一種制度 是藥品生產(chǎn)全過程是否符合藥品GMP標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn) 認(rèn)證機構(gòu)認(rèn)證依據(jù)認(rèn)證對象認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)證證書 13 參考資料 一 GMP 14 二 驗證 15 三 認(rèn)證 16 四 工藝驗證與工藝試驗 17 二 工藝驗證方式與條件 1 前驗證前驗證是指新工藝 新產(chǎn)品 新設(shè)備等 在正式投入生產(chǎn)使用前 必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證 前驗證常用于 產(chǎn)品要求高或有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品 靠生產(chǎn)控制或成品檢驗不足以確保重現(xiàn)性的工藝過程 缺乏歷史資料的新產(chǎn)品 新工藝 新設(shè)備 新系統(tǒng)等 18 1 條件 1 有較充分和完整的設(shè)計開發(fā)資料 2 試驗記錄 記錄中反映出數(shù)據(jù)沒有明顯的異常波動情況 3 設(shè)計參數(shù)已經(jīng)優(yōu)選確定 控制范圍已明確 4 產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗已有結(jié)論 19 2 步驟 預(yù)驗證 從中試開始 確認(rèn)工藝條件的 合理性 運行驗證 確定商業(yè)批次的試生產(chǎn) 制定現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝規(guī)程 適用性 性能驗證 驗證現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程可控性和重現(xiàn)性 確立正式的工藝規(guī)程 穩(wěn)定性 產(chǎn)品驗證 按工藝流程進(jìn)行系統(tǒng)的驗證 產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)要求 符合性 20 2 同步驗證 同步驗證是指生產(chǎn)中某項工藝 設(shè)備或系統(tǒng)等運行的同時進(jìn)行的驗證 1 條件各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分 生產(chǎn)條件較穩(wěn)定 有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗和把握 過程監(jiān)控計劃較完善 相關(guān)內(nèi)容的驗證結(jié)論穩(wěn)定 可靠 21 2 步驟 確定驗證對象 確定驗證的文件依據(jù) 確定變量標(biāo)準(zhǔn)及限度范圍 確定試驗項目 內(nèi)容 數(shù)量 批次及記錄方式 確定取樣 檢測 數(shù)據(jù)分析方式和方法 按規(guī)定進(jìn)行驗證試驗 并記錄 數(shù)據(jù)分析 結(jié)果 結(jié)論 評價等 批準(zhǔn)結(jié)論 22 3 回顧性驗證 回顧性驗證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ) 旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證 1 條件歷史資料較完整 能取到足夠的連續(xù)批次或生產(chǎn)時間的數(shù)據(jù) 有以數(shù)值表示的 可以進(jìn)行統(tǒng)計分析的檢測結(jié)果 產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)能確切的反映出相應(yīng)的工藝條件 有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的 且始終處于受控狀態(tài) 23 2 步驟 確定驗證對象 根據(jù)驗證對象確定選用的歷史資料 按隨機取樣的原則及選用的數(shù)理統(tǒng)計工具收集數(shù)據(jù) 按規(guī)定方法進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總 整理 按統(tǒng)計規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)分析 按判斷原則得出結(jié)論 結(jié)論經(jīng)規(guī)定程序?qū)徍?批準(zhǔn) 按提供的信息改進(jìn) 提高 24 4 再驗證 再驗證是指對產(chǎn)品已經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝 關(guān)鍵設(shè)施及設(shè)備 系統(tǒng)或物料 產(chǎn)品 在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的驗證 以下情況常需進(jìn)行再驗證 關(guān)鍵工藝 設(shè)施 設(shè)備等生產(chǎn)一定周期后 影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變時 趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差 批次量發(fā)生數(shù)量級變更 法規(guī)要求或體系認(rèn)證需要再驗證 25 五 工藝驗證的相關(guān)內(nèi)容 工藝驗證必須在以下相關(guān)內(nèi)容驗證的基礎(chǔ)上進(jìn)行 排除其它影響因素后的工藝驗證結(jié)論才真實 可靠 工藝驗證涉及的相關(guān)驗證 包含了藥品生產(chǎn)驗證的全部內(nèi)容 26 一 廠房驗證 適應(yīng)工藝流程的廠房布局 適應(yīng)生產(chǎn)規(guī)模的空間和面積 適應(yīng)制藥衛(wèi)生的生產(chǎn)環(huán)境 適應(yīng)劑型要求的潔凈度級別及其控制參數(shù)等 27 二 設(shè)施驗證 空氣凈化系統(tǒng) 工藝用水系統(tǒng) 除塵系統(tǒng)等應(yīng)符合設(shè)計要求 水 電 氣 汽 冷等公用工程系統(tǒng)應(yīng)滿足工藝要求 28 三 設(shè)備驗證 設(shè)備驗證是指對藥品生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計 選型 安裝 運行及性能的正確性及工藝適應(yīng)性的測試和評估 證實該設(shè)備能達(dá)到設(shè)計要求及規(guī)定的技術(shù)指標(biāo) 并能滿足藥品生產(chǎn)的需要 29 設(shè)備驗證程序 1 預(yù)確認(rèn) 對設(shè)備設(shè)計與選型的確認(rèn) 1 內(nèi)容設(shè)備性能的適用性 動力 能源的配套性 供應(yīng)商的可信性等 30 2 文件設(shè)備的設(shè)計要求 材質(zhì) 結(jié)構(gòu) 零件 計量等 各項技術(shù)指標(biāo)要求 設(shè)備的先進(jìn)性 價格 供應(yīng)商的基本情況等 31 2 安裝確認(rèn) 對設(shè)備安裝情況的確認(rèn) 1 內(nèi)容設(shè)備的開箱驗收 安裝地點及安裝狀況 計量儀表的精確度及通用性 設(shè)備相應(yīng)的公用設(shè)施配套情況 部件與備件的配套與清點等 32 2 文件 設(shè)備規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)與使用說明書 設(shè)備安裝圖及質(zhì)量驗收標(biāo)準(zhǔn) 設(shè)備部件與備件清單 設(shè)備相應(yīng)的公用工程及建筑設(shè)施資料 安裝 操作 清潔的SOP草案有關(guān)記錄表格等 33 3 運行確認(rèn) 1 內(nèi)容按SOP草案對設(shè)備的單機或系統(tǒng)進(jìn)行空載試車 考察設(shè)備運行參數(shù)的波動性 對儀表在確認(rèn)前后各進(jìn)行一次校驗 以確定其穩(wěn)定 準(zhǔn)確 設(shè)備運行的穩(wěn)定性 SOP草案的適應(yīng)性 34 2 文件 安裝確認(rèn)記錄與報告 SOP草案 運行確認(rèn)項目 試驗方法 標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)及限度范圍 設(shè)備各部件用途說明 儀器 儀表校驗記錄及合格證 工藝過程的詳細(xì)描述等 35 4 性能確認(rèn) 1 內(nèi)容空白料或代用品試生產(chǎn) 產(chǎn)品實物試生產(chǎn) 進(jìn)一步考察運行確認(rèn)中參數(shù)的穩(wěn)定性 產(chǎn)品質(zhì)量檢驗 2 文件設(shè)備使用SOP 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程或產(chǎn)品崗位SOP 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程等 36 四 物料驗證 藥品生產(chǎn)的物料驗證主要是對物料質(zhì)量的確認(rèn) 也包括對主要輔料和包裝材料的確認(rèn) 內(nèi)容1 物料供應(yīng)商質(zhì)量體系的評估 2 物料穩(wěn)定性試驗 3 物料試生產(chǎn) 確立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 37 五 清洗驗證 清洗驗證是指對設(shè)備 管道 容器具等清洗有效性的驗證 目的是證明所采用的清洗方法確能避免產(chǎn)品及洗滌劑殘留的污染 1 對象制劑設(shè)備 毒性藥材生產(chǎn)設(shè)備 如蒸 炒 炙 煅 以及提取 濃縮 干燥 粉碎等設(shè)備 管道及容器具等 38 2 清洗SOP內(nèi)容 1 明確清潔人員的職責(zé)及清洗過程中的注意問題 2 明確清潔的對象及具體要求 3 明確清潔的范圍及步驟 4 清潔劑的名稱及配制方法 5 所用清潔工具及其清洗 干燥 存放 6 清潔過程的記錄及監(jiān)控 7 清潔后設(shè)備的儲存期和有效期 及超期處理辦法 8 清潔SOP的培訓(xùn) 39 3 檢查 1 取樣1 洗液法 取清洗后最終淋洗水定容后作為被檢樣品 2 擦拭法 常用清潔棉簽擦拭指定區(qū)域的一定面積定容后作為被檢樣品 40 2 可接受標(biāo)準(zhǔn) 1 殘留量限度 化學(xué)殘留量 10ppm 上批產(chǎn)品對下批產(chǎn)品的污染量 10mg kg 生物活性成分 1 上批產(chǎn)品的殘留量 其正常治療日劑量的1 不得有可見殘留痕跡2 微生物限度3 其它如pH值 澄清度 定性等 41 3 可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定 取樣時需確定的參數(shù) 1 下一品種的批量 A 2 最后一次情洗液體積 B 3 取樣面積 25cm C 4 與產(chǎn)品接觸的總表面積 D 5 取樣效率 一般以50 計 E 6 藥理活性最低劑量 F 7 日最高劑量 G 42 殘留量限度計算 10ppm 0 001 1 洗液法10ppm A E B0 001 F A G 1 B E擦拭法10ppm A E C D0 001 F A G C D E微生物限度 洗液法 50CFU ml擦拭法 100CFU 棉簽 非無菌制劑 43 示例 1 混合設(shè)備 洗液法 已知甲產(chǎn)品溶解度最小 即最難清洗 則在甲產(chǎn)品生產(chǎn)后進(jìn)行清洗 取最終淋洗水作殘留量限度檢測 乙為批量最小產(chǎn)品 170kg 批 A E 50 B 25000ml則對照品取樣量為 10ppm 50 1 7 1011 g 25000ml 34 g ml設(shè)最終淋洗水取50ml則甲產(chǎn)品取樣量為 34 50 1000 1 7mg定容后 50ml 為比色可接受標(biāo)準(zhǔn)的對照品溶液 44 示例 2 混合設(shè)備驗證方案 項目名稱 三維運動混合機清潔驗證驗證編號 驗證方案審批表 略 驗證小組成員及分工 略 一 概述1 設(shè)備名稱 三維運動混合機2 設(shè)備型號 SBH 6003 生產(chǎn)廠家 4 企業(yè)設(shè)備編號 45 二 驗證目的 確認(rèn)擬定的清潔操作規(guī)程的適用性 即按清潔規(guī)程對混合機清洗后 證明上批產(chǎn)品的污染量控制在允許限度內(nèi) 確保產(chǎn)品質(zhì)量 46 三 驗證條件1 文件依據(jù) 1 三維運動混合機清潔SOP 2 產(chǎn)品溶解度試驗結(jié)果 3 甲產(chǎn)品含量測定檢驗操作規(guī)程 4 微生物限度檢驗操作規(guī)程 5 清潔度檢查方法2 設(shè)備 計量器具 1 混合機設(shè)備驗證結(jié)論符合要求 2 計量器具 測試儀器 設(shè)備容器等檢定合格 3 其它 47 四 驗證內(nèi)容 一 產(chǎn)品選擇 甲產(chǎn)品溶解度最小 即最難清洗 選擇在總混甲產(chǎn)品換丁產(chǎn)品 批量最小 后進(jìn)行清洗 48 二 清洗流程 49 三 清洗可接受標(biāo)準(zhǔn) 1 殘留量限度 1 化學(xué)殘留量 10ppm 2 生物活性殘留量 1 3 清潔度 設(shè)備內(nèi)表面無可見殘留物痕跡 白布擦拭無污跡 最終淋洗水澄清 2 微生物限度 100CFU ml 純化水空白對照 CFU ml3 其它 50 四 可接受標(biāo)準(zhǔn)的確定 1 有關(guān)參數(shù) A 250kgB 25000mlC 25cm2E 50 D 混合機r 60cmh 200cmD 2 r h r2 2 97968 98000cm2F 甲產(chǎn)品劑量每日2 3次 每次1 2片 每片0 25g F 250mgG 丁產(chǎn)品劑量每日3次 每次2 4片 每片0 30g G 300mg2 生物活性殘留量 可接受甲產(chǎn)品殘留量限度為 0 001 250mg 250000000mg 3600mg 25 2 2 98000 2 50 4 42mg 棉簽 51 五 驗證試驗1 清洗混合機 按混合機清潔SOP操作 清洗記錄 操作人復(fù)查人日期 52 2 效果評價 1 殘留量限度檢測 取樣驗證小組內(nèi)質(zhì)量人員用合適溶劑 產(chǎn)品檢驗操作規(guī)程規(guī)定溶劑 濕潤2個棉簽 分別在混合設(shè)備上下接口部位按5 5cm進(jìn)行擦拭取樣 取樣時應(yīng)平穩(wěn)而緩慢地擦拭混合設(shè)備內(nèi)表面 先縱向移動 翻轉(zhuǎn)棉簽后橫向移動 每支棉簽擦拭應(yīng)覆蓋 25cm2 整個表面 棉簽以適量溶劑洗脫后為檢品 檢測對照品 精密稱取甲產(chǎn)品4 42mg 2 2個棉簽 2 21mg按甲產(chǎn)品檢驗操作規(guī)程含量測定項下檢測 得含量值 對 檢品 按上法操作 得含量值 檢 53 判斷可接受結(jié)果應(yīng) 檢品含量值 結(jié)果記錄 對照品含量值 測試人復(fù)核人日期 54 2 微生物限度 取樣同殘留物限度檢驗 應(yīng)用無菌棉簽蘸取少量生理鹽水濕潤后取樣 檢測以滅菌生理鹽水搖勻后 按微生物限度檢驗操作規(guī)程檢測 判斷微生物數(shù) 100CFU ml 純化水空白對照 CFU ml 記錄 55 3 清潔度 以潔凈白布擦拭應(yīng)無污跡和無殘留物痕跡 取最終淋洗水50ml與純化水50ml分置比色管對比 應(yīng)一樣澄清 記錄 測試人復(fù)核人日期 56 注 1 驗證試驗的每項內(nèi)容要求至少重復(fù)次 2 含量應(yīng)做平行樣 相對誤差符合要求后以平均值記錄 3 檢驗原始數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)分析置附件 五 綜合分析與總體評價 包括偏差分析與漏項說明 六 總結(jié)論 57 七 再驗證計劃 1 定期2年后再驗證 2 清潔規(guī)程修改 3 清潔劑改變 4 品種改變或增加新品種 5 設(shè)備更新等 八 確立文件 略 注 混合機清潔SOP中含清潔效果評價方法 生產(chǎn)中設(shè)備清潔后 做清潔度檢查 九 審批意見審核人批準(zhǔn)人日期十 驗證證明 證書 證明或其它 58 當(dāng)可接受標(biāo)準(zhǔn)量很小時 樣品處理方法 對照品溶液加入法增加取樣面積或取樣量濃縮法 59 六 檢驗方法驗證 為確保檢驗方法的準(zhǔn)確 可靠進(jìn)行的驗證 1 內(nèi)容1 人員 消除操作誤差 2 分析儀器 性能穩(wěn)定 3 檢驗方法 適用性試驗 60 2 適用性試驗1 準(zhǔn)確度試驗 測定值與真值的接近程度 如對照 空白 加樣回收率試驗等 2 精密度試驗 一組測量值彼此的符合程度 3 線性范圍試驗 線性 所用分析方法在給定范圍內(nèi)取得與樣品中供試物濃度成比例的試驗結(jié)果的能力 范圍 利用給定分析方法取得精密度 線性均符合要求的供試物濃度的變化范圍 61 4 選擇性試驗 指檢品中共存多種成分時 對其中某種成分準(zhǔn)確和專屬的檢測能力 5 檢測限試驗指測量方法在規(guī)定條件下對樣品中供試物最低檢測限度 6 其它如定量限 耐用性 重現(xiàn)性等 檢驗方法驗證也可在工藝條件無變化 且有完整的批記錄情況下 收集一定數(shù)量的數(shù)據(jù)做回顧性驗證 62 七 產(chǎn)品驗證 證明全過程的生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 產(chǎn)品驗證 產(chǎn)品性能驗證 按每個品種進(jìn)行 是在各工序工藝驗證合格的基礎(chǔ)上進(jìn)行的系統(tǒng)的全過程工藝的驗證 產(chǎn)品驗證是驗證工作的最后階段 也是對藥品生產(chǎn)各項驗證工作的綜合考察 實際上是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn) 63 產(chǎn)品驗證后應(yīng)進(jìn)行技術(shù)檢驗 證明產(chǎn)品質(zhì)量符合要求 1 批準(zhǔn)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) 藥品標(biāo)準(zhǔn) 與實際合格產(chǎn)品比較 2 確定用于檢驗方法的有效性 才能證明產(chǎn)品合格的有效性 3 確定了規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 改變的控制程序 64 八 計算機驗證 證實計算機系統(tǒng)能按設(shè)計程序持續(xù) 可靠 穩(wěn)定的運行 1 驗證內(nèi)容自動控制 工藝 質(zhì)量檢驗 在線清洗 在線滅菌等 批次追蹤庫房管理 物料控制 成品放行等 基礎(chǔ)數(shù)據(jù)控制 生產(chǎn)處方 批生產(chǎn)文件 信息處理等 65 2 驗證程序 1 預(yù)確認(rèn) 系統(tǒng)定義 確定整個系統(tǒng)的流程 系統(tǒng)設(shè)計 編制功能需求 含總體設(shè)計及詳細(xì)設(shè)計 軟件設(shè)計 軟件系統(tǒng)的開發(fā)和管理 2 安裝確認(rèn) 確認(rèn)硬件安裝符合技術(shù)要求 3 運行確認(rèn) 證實系統(tǒng)或各部件在規(guī)定范圍內(nèi)運行的正確性和精確性 66 4 性能驗證 1 基礎(chǔ)數(shù)據(jù)驗證 所有數(shù)據(jù)均應(yīng)檢驗并審批確認(rèn) 如控制點 數(shù)字變量 計時器等 2 系統(tǒng)驗證 測試全系統(tǒng)功能應(yīng)符合設(shè)計要求 3 工藝驗證 工藝過程控制系統(tǒng) 實驗室用系統(tǒng) 數(shù)據(jù)儲存系統(tǒng) 檢索系統(tǒng)等的驗證 67 5 再驗證 當(dāng)系統(tǒng)中發(fā)生變更或使用一定時間后應(yīng)再驗證 6 驗證文件 技術(shù)文件 驗證方案 記錄 報告 審批 證書等 管理文件 安全規(guī)程 操作規(guī)程 維護(hù)及檢修規(guī)程 培訓(xùn)規(guī)程等 68 各驗證的相關(guān)性 基礎(chǔ)設(shè)備劑型品種目的性能確認(rèn)工藝驗證產(chǎn)品驗證廠房與設(shè)施驗證重現(xiàn)性物料驗證工藝參數(shù) 條件 可靠性清洗驗證檢驗方法產(chǎn)品性能 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 符合性穩(wěn)定性 69 六 工藝驗證程序 1 確定驗證項目根據(jù)企業(yè)驗證計劃 提出具體驗證項目 會審 批準(zhǔn)后立項 2 制定驗證方案方案由各驗證項目小組負(fù)責(zé)起草 并根據(jù)專業(yè)分工 分別編制 70 3 組織實施驗證1 準(zhǔn)備工作 設(shè)備 儀器 試劑 物料 標(biāo)準(zhǔn)器及SOP等 2 修改或補充方案 實施中需修改或補充方案的 應(yīng)有正式報告 批準(zhǔn)后執(zhí)行 3 填寫記錄 實施情況認(rèn)真記錄在事先設(shè)計好的表格中 仔細(xì)分析 4 小結(jié)與評價 分階段做好小結(jié)與評價工作 71 4 驗證報告及審批 1 核對審查 按照驗證方案核對各階段的驗證工作 2 整理匯總 數(shù)據(jù)整理分析后 以技術(shù)報告形式總結(jié)驗證結(jié)果 3 驗證報告 小組編制驗證報告 并提出最終評價和結(jié)論 4 審核批準(zhǔn) 驗證總負(fù)責(zé)人審核 批準(zhǔn)并簽署意見 72 5 發(fā)放驗證證書 驗證總負(fù)責(zé)人簽發(fā)驗證證書 6 驗證文件管理驗證立項 方案 記錄 報告 證書等應(yīng)歸檔保管 確立的文件按企業(yè) 文件全過程管理規(guī)程 批準(zhǔn)后下達(dá) 7 再驗證按驗證報告中再驗證計劃定期實施 73 七 工藝驗證內(nèi)容 1 工藝參數(shù)的可控性與重現(xiàn)性 2 收率與物料消耗的穩(wěn)定性 3 中間產(chǎn)品與成品質(zhì)量的符合性 74 注意 1 有各種操作SOP 包括檢驗SOP 草案 2 各工序確認(rèn)內(nèi)容的測試項目應(yīng)有較強的針對性 3 收集數(shù)據(jù)應(yīng)仔細(xì) 清楚 能反映事實 4 慎重選用 最差條件試驗 或 極限試驗 5 試驗有足夠的重復(fù)次數(shù) 證明其重現(xiàn)性 6 分清 時間 是工藝參數(shù)還是穩(wěn)定性考察條件 7 內(nèi)容中不應(yīng)有工藝參數(shù)的優(yōu)選試驗 8 產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求 75 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定 原則指標(biāo)值高于 等于 法定標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)值經(jīng)過驗證或穩(wěn)定性試驗制定內(nèi)容增加檢測項目提高控制指標(biāo)值要求全面性適用性 76 注意 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是企業(yè)執(zhí)行的唯一標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)量管理部門的主要職責(zé) 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)針對檢品的整體而言 77 八 工藝驗證文件 一 驗證管理文件1 驗證管理規(guī)程 2 驗證組織機構(gòu) 3 驗證機構(gòu)及人員職責(zé) 4 驗證項目計劃 立項 審批程序 5 驗證方案的編制與審批程序 6 驗證組織實施SMP 7 驗證文件歸檔保管SMP 8 其它 78 1 驗證管理規(guī)程 示例 1 驗證含義 條件 注意等 含前 同步 回顧性及再驗證 2 驗證機構(gòu)與職責(zé) 3 驗證范圍 結(jié)合企業(yè)生產(chǎn)劑型 品種提出 4 驗證程序 計劃 方案 審批 記錄 總結(jié) 分析 報告 結(jié)論 審核 批準(zhǔn) 證書 文件 歸檔 保管等 79 2 驗證組織機構(gòu) 示例圖 企業(yè)主管負(fù)責(zé)人驗證領(lǐng)導(dǎo)小組或驗證管理委員會工藝驗工程驗檢驗驗物料驗其它驗證小組證小組證小組證小組證小組工藝設(shè)備檢驗供應(yīng)商產(chǎn)品設(shè)施計量儲存期其它 80 3 驗證機構(gòu)的主要職責(zé) 示例 1 制定和修訂驗證管理規(guī)程 2 制定驗證計劃 并監(jiān)督實施 3 組織驗證方案的會簽和審核工作 4 日常驗證活動的組織和協(xié)調(diào) 5 參加有關(guān)項目的驗證活動 6 驗證文件管理工作 81 4 驗證組織實施 示例 1 必須是批準(zhǔn)的驗證方案 2 參加驗證人員的培訓(xùn) 考核 能嚴(yán)格執(zhí)行方案 認(rèn)真記錄 3 做好驗證前的準(zhǔn)備工作 物料 場地 設(shè)備 標(biāo)準(zhǔn)器 測試儀器 取樣器具及驗證標(biāo)準(zhǔn)文件和記錄等 4 需調(diào)整或補充方案應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn) 5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析 認(rèn)真總結(jié) 報告內(nèi)容完整 結(jié)論明確 6 文件歸檔 正式確立的文件執(zhí)行企業(yè) 文件全過程SMP 82 二 驗證項目文件 1 驗證方案 1 封面 項目名稱 編號 驗證方式 起草人 起草日期 審核人 審核日期 批準(zhǔn)人 批準(zhǔn)日期等 2 概述 方案的文件依據(jù) 驗證條件 驗證范圍 驗證時間及進(jìn)度 參加驗證人員及分工等 83 3 內(nèi)容 驗證對象 目的 試驗內(nèi)容 方法及次數(shù) 檢驗方法及認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn) 試驗用儀器及設(shè)備 試驗場地 記錄及審批表格等 2 試驗結(jié)果及記錄 1 測試數(shù)據(jù)的原始記錄 2 試驗數(shù)據(jù)的匯總 整理與分析 3 偏差分析與漏項說明等 84 3 驗證報告 1 封面 2 概述驗證實施情況概要及說明 3 驗證結(jié)果與小結(jié)對應(yīng)的驗證方案 完整的驗證記錄 檢查分析 可接受標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)果評價等 85 4 驗證結(jié)論及總體評價 5 再驗證計劃 6 確立的正式文件 7 審批者簽名 日期4 驗證證明驗證合格證明或驗證證書 86 九 驗證示例 示例一 包衣工藝驗證示例項目名稱 產(chǎn)品包衣工藝項目編號 驗證方式 前驗證驗證目的 確認(rèn)產(chǎn)品包衣工藝條件有較好的適用性 重現(xiàn)性 包衣輔料消耗可控 物料平衡 穩(wěn)定 中間產(chǎn)品質(zhì)量符合要求 87 方案審批 88 參加驗證人員 89 概述 產(chǎn)品由糖衣改為薄膜包衣 已小試成功 并獲批準(zhǔn) 在正式投入大生產(chǎn)前 為考察工藝的穩(wěn)定 可控 進(jìn)行工藝驗證 一 驗證條件1 廠房 設(shè)施 設(shè)備等驗證工作已完成 2 計量器具已經(jīng)檢定合格 3 中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗合格 4 檢驗方法適應(yīng)性已經(jīng)驗證 符合要求 90 二 文件依據(jù) 1 片工藝規(guī)程及包衣崗位SOP和記錄 2 設(shè)備及其清洗SOP及記錄 3 薄膜衣片內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程和記錄 4 有關(guān)驗證證書及產(chǎn)品合格證5 其它有關(guān)文件和記錄 91 驗證內(nèi)容 含攪拌 噴霧 包衣三項內(nèi)容 一 預(yù)驗證1 攪拌效果確認(rèn) 1 目的 包衣液攪拌均勻一致 2 標(biāo)準(zhǔn) 包衣液均勻 無沉淀 無氣泡 3 方法 目測 4 記錄 92 試驗人復(fù)核人日期 5 評價與小結(jié) 評價人審核人日期 93 2 噴射霧化效果確認(rèn) 1 目的 噴液分布均勻 2 標(biāo)準(zhǔn) 白紙上所留痕跡分布均勻 噴射量符合規(guī)定要求 3 方法 目測噴射量以量筒接收測量 均勻度用白紙在噴霧下迅速掃過 觀察留下痕跡 94 4 記錄 95 3 包衣效果確認(rèn) 1 目的 包衣工藝條件的適用性 包衣輔料 物料平衡的穩(wěn)定性 包衣質(zhì)量的符合性 2 標(biāo)準(zhǔn) 操作條件符合工藝參數(shù)要求 輔料用量 物料平衡控制在工藝規(guī)定范圍內(nèi) 包衣片質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求 3 方法 按規(guī)定測量 結(jié)算 檢測 96 4 記錄 1 工藝條件a 溫度 試驗人復(fù)核人日期 97 b 攪拌 不同時間 不同位置取樣觀察應(yīng)均一 試驗人復(fù)核人日期 98 試驗人復(fù)核人日期2 物料消耗 包衣片量基片量 包衣輔料量結(jié)算人復(fù)核人日期 收率 100 C 生產(chǎn)能力 99 3 包衣片質(zhì)量 檢測人復(fù)核人日期 100 5 評價與小結(jié) a 工藝條件b 物料消耗C 包衣片質(zhì)量評價人審核人日期4 穩(wěn)定性試驗 1 條件包衣片經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗 t 40 2 RH 75 5 觀察產(chǎn)品質(zhì)量情況 2 記錄 101 試驗人復(fù)核人日期 3 評價與小結(jié)評價人審核人日期 102 5 預(yù)驗證小結(jié)與評價 1 工藝條件 可控 修改SOP 2 物料消耗 穩(wěn)定 調(diào)整輔料用量 收率指標(biāo) 3 產(chǎn)品質(zhì)量 合格 修訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 檢測項目或控制指標(biāo)評價人審核人日期 103 二 運行驗證1 目的 以商業(yè)批次試生產(chǎn) 確認(rèn)各考察項目符合要求 2 內(nèi)容 預(yù)驗證各項指標(biāo)無修改或修改內(nèi)容影響不大 可確定商業(yè)批次試生產(chǎn) 否則應(yīng)重新進(jìn)行預(yù)驗證 3 程序 試驗方法與記錄參考預(yù)驗證內(nèi)容 含穩(wěn)定性試驗 4 技術(shù)文件 運行驗證符合要求后 制訂現(xiàn)行的各項技術(shù)文件 崗位SOP BPR 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 檢驗操作規(guī)程等 5 小結(jié)與評價 104 三 性能驗證與產(chǎn)品驗證1 目的 進(jìn)一步考察各項目的穩(wěn)定性 并試生產(chǎn)三批 驗證現(xiàn)行工藝的可控性和重現(xiàn)性 2 內(nèi)容 同上 3 程序 同上 4 文件 正式確立的各項文件 按企業(yè) 文件全過程管理規(guī)程 批準(zhǔn)后執(zhí)行 105 綜合分析與總體評價 包括偏差分析與漏項說明 總結(jié)論符合驗證標(biāo)準(zhǔn) 達(dá)到預(yù)定目的 工藝可行 重現(xiàn)性好 物耗穩(wěn)定 收率控制在限度范圍內(nèi) 中間產(chǎn)品質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求等 106 再驗證計劃 1 計量儀表每年檢定校對一次 2 公用工程 設(shè)備按檢修計劃檢修后進(jìn)行運行確認(rèn) 3 包衣工藝半年安排一次同步驗證 一年收集水分 含量等數(shù)據(jù)作回顧性驗證 觀察工序受控情況 4 包衣條件有變化時 如廠房 設(shè)備 設(shè)施 物料等 及時安排再驗證 5 其它需要時安排 107 確立文件 108 審批意見 審核人批準(zhǔn)人日期 驗證證書 企業(yè)名稱 109 工藝驗證與產(chǎn)品驗證關(guān)系 工序 品種 產(chǎn)品驗證 產(chǎn)品驗證 產(chǎn)品驗證 產(chǎn)品驗證 產(chǎn)品驗證 粉碎提取配料整粒壓包內(nèi)濃縮制?？偦炱掳に囼炞C工藝驗證 110 示例二 片劑工藝驗證示例 再驗證 項目名稱 片工藝驗證與產(chǎn)品驗證項目編號 驗證形式 同步驗證驗證目的 確認(rèn) 片生產(chǎn)過程各工序的工藝條件的合理性和可靠性 在規(guī)定的SOP范圍內(nèi) 能穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品 方案審批及參加驗證人員表見示例一 111 一 概述 片系公司 產(chǎn)品 已有 年生產(chǎn)歷史 為進(jìn)一步證實該片工藝的穩(wěn)定性和重觀性 在特殊監(jiān)控條件下 隨生產(chǎn)進(jìn)行三批同步驗證 1 文件依據(jù)1 片工藝規(guī)程及該片各崗位的SOP和記錄 2 主要生產(chǎn)設(shè)備使用SOP 清潔SOP和記錄 3 物料 中間產(chǎn)品 成品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程和記錄 4 其它有關(guān)文件和記錄 112 2 驗證條件 1 生產(chǎn)該片涉及到的廠房 設(shè)備 設(shè)施等驗證工作已完成 2 計量檢定 檢驗方法驗證已完成 3 生產(chǎn)工藝及工藝監(jiān)控已有一定經(jīng)驗3 驗證范圍工藝流程圖中各工序的工藝條件 物料消耗及產(chǎn)品性能的確認(rèn)4 工藝流程簡圖提取 濃縮凈藥材 粉碎 滅菌 過篩 配料 混合 制粒 總混 壓片 包衣 內(nèi)包 外包 113 規(guī)范的工藝流程圖 物料 工藝流程的主體 圓形圖示 工序 物料必經(jīng)的加工步驟 長方形圖示 物流 工藝流程中物料的流向 箭線圖示 檢測 工序管理點 菱形圖示 箭線邊 114 工藝流程圖示例 凈料 粉碎 提取 滅菌 濃縮 配混 制粒 輔料 總混 整粒 輔料 115 檢測 壓片 檢測 包衣 內(nèi)包 內(nèi)包材 外包 外包材 檢測 待驗庫 成品庫 300000級 116 二 驗證內(nèi)容 一 提取 濃縮1 確認(rèn)內(nèi)容工藝條件 提取 濃縮工藝條件的可控性 物料消耗 浸膏收率的穩(wěn)定性 產(chǎn)品性能 浸膏質(zhì)量的符合性 2 物料A kg B kg C kg 合計 kg 3 主要設(shè)備與操作 型多能提取罐濃縮機組及其使用 清洗SOP 4 檢測 片浸膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程 117 5 記錄 1 工藝條件 操作人復(fù)核人日期 118 2 浸膏收率與質(zhì)量 操作人復(fù)核人日期 119 收率 干膏量 藥材總量 100 6 評價與小結(jié) 評價人復(fù)核人日期注 以下工序的編寫格式同 一 只需將各工序?qū)嶋H內(nèi)容編入 本例只將各工序記錄表格中項目列出 供參改 120 二 粉碎 過篩1 確認(rèn)內(nèi)容工藝條件 粉碎 過篩工藝條件的可控性 物料消耗 藥粉收率穩(wěn)定在規(guī)定限度范圍內(nèi) 產(chǎn)品性能 藥粉性狀 細(xì)度 水分等符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 2 物料A kg B kg C kg 合計 kg 3 主要設(shè)備與操作 型粉碎機 型篩粉機及其使用 清洗SOP 4 檢測 藥粉細(xì)度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程 121 5 記錄 1 工藝條件 操作人復(fù)核人日期 122 2 藥粉收率與質(zhì)量 測試人復(fù)核人日期收率 粉 篩后量 粉 篩前量 100 123 三 制粒 一步造粒 1 工藝條件項目 藥粉量 輔料量 浸膏量 藥粉混合時間 進(jìn)風(fēng)溫度 排風(fēng)溫度 物料溫度 噴霧壓力 噴霧速度 干燥時間等 當(dāng)一批料分?jǐn)?shù)次制粒時應(yīng)有每次工藝條件的記錄 取平均值為批記錄數(shù)據(jù) 2 顆粒收率與質(zhì)量項目 性狀 粒度 水分 顆粒量 收率等 收率 顆粒量 藥粉量 輔料量 100 124 四 整粒 總混 1 工藝條件項目 整粒 篩網(wǎng)目數(shù) 加潤滑劑量 裝量 次 加顆粒量 篩粒時間等 總混 裝量 轉(zhuǎn)速 時間等 2 顆粒收率與質(zhì)量項目 性狀 均勻性 粒度 水分 含量 顆粒量 收率等 注 含量以平均值計入 且數(shù)值應(yīng)經(jīng)t檢驗當(dāng)P 0 05時 數(shù)據(jù)有效 125 方法 混合出料時 分5次間隙 以代表不同層次 每次在盛料容器的5個部位取樣混合為一個樣品 25次取樣共獲5個樣品 為a b c d e其記錄與計算如下 a b c d e xi x 5n 1x 0 0 含量指標(biāo)要求sn 樣品數(shù) 本例n 5 X S t n 126 例 含量要求 5 樣品含量 t 2 68 5 18 5 0 0 15 5 0 5 0 也可計算RSD值檢驗本例RSD 100 2 89 0 155 18 127 t 應(yīng)0 05 為0 05時 t0 05表值 查t分布系數(shù)N n 1欄數(shù)值 如本例N n 1 5 1 4 t0 05為2 78 計算t的絕對值 2 680 05 數(shù)據(jù)有效 收率 混合后顆粒量 混合前顆粒量 潤滑劑量 100 128 五 壓片 1 工藝條件項目 沖模 壓力 轉(zhuǎn)速 片重g 10片 等 在操作過程中 操作工按常規(guī)的片重 可以圖表記錄 下例為統(tǒng)計圖 也可以控制圖記 然后以平均值或整批平均取樣稱重后記錄 片重g 10片 TU M TL 15分鐘一次 129 2 片收率與質(zhì)量項目 性狀 外觀 平均片重g 20片 片重差異g 片 水分 硬度 崩解時限 含量 收率等 收率 片重量 粒重量 100 六 包衣 薄膜包衣 1 工藝條件項目 進(jìn)風(fēng)溫度 排風(fēng)溫度 裝量kg 罐 轉(zhuǎn)速 霧化狀況 霧化時間等 130 2 物料消耗項目 包衣粉 包衣溶劑 其它 收率等 計算收率 糖衣片量 平均片重 素片量 平均片重 100 3 包衣片質(zhì)量項目 性狀 外觀 片重g 10片 水分 崩解時限其它等 131 七 內(nèi)包裝 鋁塑泡罩包裝 1 工藝條件項目 成型溫度 熱封溫度 壓力 運行速度 規(guī)格 片 板 等 2 物料消耗項目 PVC PTP 鋁塑板數(shù)量 收率等 計算收率 實際產(chǎn)量 板 糖衣片量 每板規(guī)格片數(shù) 100 3 內(nèi)包質(zhì)量項目 裝量 片 板 密封性 濕熱試驗 批號 邊距規(guī)格 異物碎片 其它等 132 八 外包裝 包括裝小合 熱封收縮膜 裝箱 1 工藝條件項目 規(guī)格 小合 板 合 縮封 合 包 大箱 包 箱 g 片 板 合 包 箱 批 2 物料消耗項目 小合 說明書 收縮膜 封口簽 裝箱單 大箱 封箱膠帶 產(chǎn)量等 成品率 實際產(chǎn)量 理論產(chǎn)量 100 3 外包質(zhì)量項目 包裝規(guī)格 縮封質(zhì)量 批號 說明書 封口 裝箱單 封箱等 133 九 成品綜合質(zhì)量 按法定標(biāo)準(zhǔn)全項檢測 項目 性狀 鑒別 片重差異 崩解時限 水分 含量 細(xì)菌總數(shù) 霉菌數(shù) 大腸桿菌等 三 綜合分析與總體評價 包括偏差分析與漏項說明 四 結(jié)論五 再驗證計劃六 確立文件 有無修改內(nèi)容 七 審批意見八 驗證證書 134 數(shù)理統(tǒng)計在工藝驗證中的應(yīng)用 一 常用數(shù)理統(tǒng)計方法工藝試驗 優(yōu)選法 正交試驗等工藝驗證 統(tǒng)計檢驗 t F CV 符號等 統(tǒng)計工具 控制圖 直方圖 相關(guān)與回歸 方差分析等 135 二 基本概念 一 基本點1 數(shù)理統(tǒng)計是以概率論為基礎(chǔ)建立的應(yīng)用數(shù)學(xué) 2 產(chǎn)品質(zhì)量的波動遵循一定的統(tǒng)計規(guī)律 3 質(zhì)量控制的重點是控制系統(tǒng)原因所造成的波動 二 特點1 由局部推斷總體 2 以概率的大小作出推斷 136 三 基本內(nèi)容 1 統(tǒng)計觀察方法的設(shè)計 2 統(tǒng)計資料的分析 3 統(tǒng)計規(guī)律的實際應(yīng)用 四 含義數(shù)理統(tǒng)計就是通過對樣本的分析來估計和推斷總體 137 五 名詞解釋 1 名詞 1 總體 指所要研究對象的全體 2 個體 指組成總體的每一個基本單位 3 樣本 從總體中隨機抽出的一部分樣品 樣本中所含個體的個數(shù)為樣本的大小 2 抽樣要求 隨機性 獨立性 代表性 3 抽樣方法 單純 系統(tǒng) 分層 整群等隨機抽樣方法 138 4 分布 常見的概率分布有 正態(tài)分布 t分布 x 分布 F分布 二項分布 泊松分布等 1 正態(tài)分布的性質(zhì) 1 正態(tài)分布的平均值 曲線達(dá)最大值 2 曲線與橫坐標(biāo)圍成的區(qū)域總面積為1 3 對 的正 負(fù)偏差絕對值相等時的概率相等 4 近 的X概率越大 遠(yuǎn)離 的X概率越小 139 2 正態(tài)分布 三要領(lǐng) 1 正態(tài)分布的位置由平均值 決定 2 標(biāo)準(zhǔn)偏差 決定正態(tài)分布形狀 3 特性值落在 3 的概率為99 7 三 統(tǒng)計量1 表示中心趨向的統(tǒng)計量 1 平均值 X 各個測量值之和除以測量次數(shù)的商 1n X Xi 樣本的平均值 1 2 140 2 中位數(shù) X 數(shù)據(jù)大小順序排列的中間數(shù) 2 表示離散程度的統(tǒng)計量 1 極差 R 一組數(shù)值中最大測量值與最小測量值之差 R Xmax Xmin 2 標(biāo)準(zhǔn)偏差 s 所有數(shù)據(jù)對平均值的平均偏離程度 Xi X n 1 樣本的標(biāo)準(zhǔn)偏差 S 141 標(biāo)準(zhǔn)偏差來源1 偏差 Xi X 2 偏差和正負(fù)偏差相加和為03 偏差平方和S Xi X 24 方差S2 S n5 標(biāo)準(zhǔn)偏差S S2 142 標(biāo)準(zhǔn)偏差的性質(zhì) 1 標(biāo)準(zhǔn)偏差的大小 與坐標(biāo)原點的位置無關(guān) 2 標(biāo)準(zhǔn)偏差不取負(fù)值 數(shù)值大小 可衡量數(shù)據(jù)的離散程度 3 標(biāo)準(zhǔn)偏差的單位與數(shù)據(jù)測量單位一致 4 曲線在1 處的幾何意義 上部曲線向下凹 下部曲線向上凹 5 越大 數(shù)據(jù)越分散 越小 數(shù)據(jù)越集中 6 標(biāo)準(zhǔn)偏差比極差反映離散程度更精確 它利用了全部數(shù)據(jù)提供的信息 1 1 5 143 四 常用統(tǒng)計方法 一 統(tǒng)計檢驗1 基本概念 1 誤差隨機誤差 受偶然因素影響或測試不準(zhǔn)造成 條件誤差 工藝條件改變造成 統(tǒng)計檢驗是區(qū)分這兩類誤差的一種科學(xué)方法 144 2 自由度 forn 指對平均值獨立的數(shù)據(jù)個數(shù) f n 1 3 置信度 概率判斷的可靠性程度 也稱顯著性水平 一般取值0 05 0 01 2 變異系數(shù) CV 或稱相對標(biāo)準(zhǔn)偏差 RSD 反映數(shù)據(jù)的相對波動大小 SX CV 145 示例 1 對氣相層析的實驗人員進(jìn)行技術(shù)考核 進(jìn)樣10次 每次0 5 l 得色譜峰高為 142 1147 0146 2145 2143 8146 2147 3150 3149 9151 8 mm X 146 98S 3 00CV 2 04 有經(jīng)驗的色譜工作人員很容易將CV控制在1 以內(nèi) 可認(rèn)為該實驗人員的技術(shù)還不夠穩(wěn)定 操作不夠熟練 146 3 假設(shè)檢驗 1 基本概念 假設(shè)總體具有某種特性 抽取樣本 統(tǒng)計分析 依據(jù) 小概率事件 原理進(jìn)行檢驗判斷 小概率事件 在一次觀察中可以認(rèn)為基本上不會發(fā)生 通常指概率不超過0 05 0 01的事件 2 步驟1 設(shè)H0 2 選統(tǒng)計量 3 確定統(tǒng)計量的分布 4 由樣本值計算出統(tǒng)計量值 5 給定顯著性水平 6 作出統(tǒng)計推斷 接受或拒絕 147 3 t檢驗 常用于平均值的檢驗 t 值 P值與差別的意義 148 示例 2 樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較 某藥片標(biāo)準(zhǔn)重為100毫克 抽25片分別稱重 檢查壓片機工作是否正常 計算得樣本均數(shù)為98 4毫克 標(biāo)準(zhǔn)偏差為4 5毫克 X 98 4S 4 5 0 100n 251 檢驗假設(shè) 02 計算統(tǒng)計量 X 0 S3 確定概率 Pn 25 1 24查t值表 t0 05 24 2 046 1 7780 054 判斷結(jié)果 樣本均數(shù)98 4毫克與總體均數(shù)100毫克沒有顯著性差別 壓片機工作正常 t n 1 778 149 示例 3 兩個樣本均數(shù)的比較 同一品種 不同產(chǎn)地的藥材提取出膏率的比較 在規(guī)定的相對密度條件下測得兩組數(shù)據(jù) A464038484860463658464844 kg 1組 B544650525258645654545836 kg 2組 1 檢驗假設(shè) 1 22 計算 X1 X2 S1 S2 t 2 20n2n1 X1 46 5X2 52 8S1 7 09S2 6 95n1 12n2 12 3 確定概率 Pn n1 n2 2 22t0 05 22 2 07t 2 20 t0 05 22 2 07 P 0 054 判斷結(jié)果 兩地藥材出膏率有顯著性差別 應(yīng)指定產(chǎn)地 t 150 二 相關(guān)與回歸 1 相關(guān)分析 1 變量關(guān)系 1 完全確定性關(guān)系 一個變量的取值完全由另一個變量的取值確定 函數(shù)關(guān)系 2 非確定性關(guān)系 兩變量間有密切關(guān)系 相關(guān)關(guān)系 2 相關(guān)分析的目的1 確定兩變量間是否存在相關(guān)關(guān)系 2 確定相關(guān)關(guān)系的性質(zhì) 即相關(guān)的正負(fù) 3 確定兩變量間的相關(guān)程度 4 確定具有相關(guān)關(guān)系變量間定量關(guān)系 151 3 相關(guān)系數(shù)性質(zhì) r Lxy LxxLyy1 1 r 1相關(guān)系數(shù)在 1 1之間 2 0 r 0r 0為負(fù)相關(guān)0 r為正相關(guān) 3 r 0兩變量間完全不相關(guān) 4 r 1兩變量間完全相關(guān) 函數(shù)關(guān)系 5 r 大小 反映相關(guān)的強弱 152 4 相關(guān)系數(shù)的檢驗 示例 4 分析中藥材水提浸膏與醇轉(zhuǎn)溶浸膏間的關(guān)系 控制相對密度在規(guī)定范圍內(nèi) 1 確定研究對象 2 收集數(shù)據(jù)填表 153 3 計算 x 26 68y 18 35r 0 91a 2 76b 0 584 檢驗 n n 2 15 2 13取 0 01 則r0 01 13 0 6415 判斷 r r 相關(guān) r為正值 正相關(guān) 水提浸膏與醇轉(zhuǎn)溶浸膏間有非常顯著的正相關(guān)關(guān)系 2 回歸分析 1 回歸的性質(zhì) 研究兩變量間的函數(shù)關(guān)系稱回歸分析 154 2 回歸方程的確定 a bx直線與全部觀測值yi的偏差平方和最小的一條 3 回歸線意義 回歸線是所有點子的中心線 直線上方各點離線的距離之和與直線下方各點離線的距離之和相等 直線必定通過x y a bxa 0時 直線通過原點 b 0時 a b 1b 1時 a xx y增加量相等 直線斜率45 45 155 4 示例4 分析 1 配制回歸方程直線 2 76 0 58x該直線為y對x的 2 76 0 58x回歸線2 作圖選任意兩個x值 按上式計算 得相應(yīng)的y值 兩點連線 即得回歸直線 見附圖 平均值 2324252627282930水提浸膏kg 201918171615 156 當(dāng)醇轉(zhuǎn)溶浸膏量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)定在18kg 1kg時 即控制在y 17 19kg 批 需控制水提浸膏量可由回歸方程計算得 2 76 0 58x設(shè) 17kg為ya 19kg為yb則 ya 2 76 0 58xa xa 24 6kgyb 2 76 0 58xb xb 28 0kg即水提浸膏量應(yīng)控制在24 6kg 28 0kg范圍內(nèi) 以此可定出藥材的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 控制藥材出膏量投料 保證制劑的質(zhì)量 當(dāng)?shù)玫饺我粁值 即可在直線上查到相應(yīng)的y值 157 3 檢驗 直線通數(shù)x y值 x 26 68 y 18 35 見附圖 點 回歸線精度可以用 2s即95 5 的概率來控制 則回歸線精度為 2sS為剩余標(biāo)準(zhǔn)偏差S 1 r Lyy n 2Lyy y2 ny2 5074 66 5049 00 25 66S 1 0 91 25 66 15 2 0 58 158 ya ya 2s 17 2 0 58 18 16ya y 2s 17 2 0 58 15 84yb yb 2s 19 2 0 58 20 16yb yb 2s 19 2 0 58 17 84以xa 24 6和ya 18 16 xb 28 0和yb 20 16兩點連出上控制線xa 24 6和ya 15 84 xb 28 0和yb 17 84兩點連出下控制線見 124 附圖兩條虛線 從圖上可以看出本例95 點子在兩條虛線范圍內(nèi) 159 三 控制圖1 作用科學(xué)的反映產(chǎn)品的質(zhì)量動態(tài)和趨勢 對歷史生產(chǎn)情況的系統(tǒng)了解 提前發(fā)現(xiàn)異常隱患 體現(xiàn)預(yù)防為主的原則 可進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量的動態(tài)監(jiān)控 160 2 來源 TLTU 3 3 正態(tài)分布圖 X 3s X 3s x CL TUUCL LCLTL 控制圖 161 3 控制圖特點 樣本的平均值x為中心線CLX 3s為上控制線UCLX 3s為下控制線LCLX 3s范圍為 區(qū) 是安全區(qū) 區(qū)間概率為99 73 x 3s 區(qū) x 4s是警戒區(qū) 區(qū)間概率為0 27 區(qū) x 4s是廢品區(qū) 162 4 原理正常波動產(chǎn)品質(zhì)量的波動性異常波動 3 原則3 小概率事件原則樣本分布的動態(tài)性質(zhì)量的動態(tài)過程時間的動態(tài)性 163 1 按用途分類 分析用控制圖 控制用控制圖 2 按所需控制的系統(tǒng)因素分類 休哈特控制圖 選控圖 3 按質(zhì)量特性值進(jìn)行分類 計量值控制圖 計數(shù)值控制圖 5 控制圖分類一般按以下三種方法分 164 數(shù)值控制圖名稱控制圖單值控制圖X圖計單值移動極差控制圖X Rs圖量平均值極差控制圖X R圖平均值標(biāo)準(zhǔn)差控制圖X S圖值中位數(shù)極差控制圖X R圖單值平均值極差控制圖X X R圖計計數(shù)不良品率 頻率 控制圖Pn圖數(shù)不良品數(shù) 頻數(shù) 控制圖P圖值計點單位缺陷數(shù)控制圖U圖缺陷數(shù)控制圖C圖 按質(zhì)量特性值分類表 165 常用以下兩種控制圖 166 適用條件 1 X Rs一般用于在一定時間內(nèi) 每次只能取得一個數(shù)據(jù) 即數(shù)據(jù)不能成組 優(yōu)點是能較快判斷工序情況 缺點是因為沒有組內(nèi)極差 精度較差 2 X R圖X R圖是由平均值和極差兩圖組成 適用于批量較大 生產(chǎn)較穩(wěn)定的工序 在X R圖中 X圖主要觀察和分析數(shù)據(jù)分布的平均值的變化 R圖是觀察和分析散差的變化 在作圖時 數(shù)據(jù)經(jīng)合理的分組 所以反映問題的代表性強 精度高 檢出力好 167 6 作圖步驟 1 內(nèi)容 1 數(shù)據(jù)表記入必要事項與數(shù)據(jù) 2 控制圖縱坐標(biāo)為樣本質(zhì)量特性 橫坐標(biāo)為樣本號 平均值為中心線 正負(fù)三倍標(biāo)準(zhǔn)偏差處為上下控制線 注明相關(guān)內(nèi)容和數(shù)據(jù) 168 2 步驟 示例 5 顆粒劑產(chǎn)品裝量規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)為5 0g 袋 7 灌裝崗位中間產(chǎn)品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為5 0g 袋 6 分析其工序穩(wěn)定情況 經(jīng)查灌裝崗位中間產(chǎn)品質(zhì)量檢測數(shù)據(jù)齊全 符合回顧性驗證條件 隨機取樣后作控制圖分析 169 1 控制對象質(zhì)量特性值為裝量 測試后計算單位g 最小測量值0 05g 2 收集數(shù)據(jù)填表 RS圖數(shù)據(jù)表 見下表 取樣方法 隨機取樣某月共生產(chǎn)25批 產(chǎn)品質(zhì)量測試數(shù)據(jù)25個 作 RS圖分析 170 171 3 計算 樣本平均值 1 K 1 25 4 95 4 80 5 05 4 976樣本移動極差 RS RSi i i 1 如RS1 1 2 4 95 4 80 0 15RS2 2 3 4 80 5 05 0 25RS24 24 25 5 05 5 05 0移動極差平均值 RS RS K 1 RS1 RS2 RS24 0 10 1 172 計算控制線 X圖控制線中心線 CL CL X 4 976上控制線 UCL UCL X E2RS 4 976 2 66 0 10 5 242下控制線 LCL LCL X E2RS 4 976 2 66 0 10 4 710RS圖控制線中心線 CL CL RS 0 10上控制線 UCL UCL D4RS 3 27 0 10 0 33下控制線 LCL LCL D3RS 不考慮 173 E2D4D3查控制圖系數(shù)表n為2時E2 2 66D4