毒理學(xué)基礎(chǔ)緒論

第一章緒論 GUANGXIMEDICALUNIVERSITYSCHOOLOFPUBLICHEALTH 目錄 第一節(jié)概述第二節(jié)毒理學(xué)與其他醫(yī)藥學(xué)分支學(xué)科的關(guān)系第三節(jié)毒理學(xué)基本概念第四節(jié)毒理學(xué)的過去 現(xiàn)在和未來 第一節(jié)概述 毒理學(xué) toxicology 是研究外源性因素 化學(xué) 物理 生物因素 對生物體和環(huán)境生態(tài)系統(tǒng)的損害效應(yīng) 作用機(jī)制以及防治措施的綜合性學(xué)科 其具有涉及多個學(xué)科 多元與集成 基礎(chǔ)與應(yīng)用 學(xué)術(shù)研究與管理服務(wù)并重的特點(diǎn) 毒理學(xué)的基本任務(wù)是發(fā)現(xiàn)毒性 研究機(jī)制 科學(xué)管理 以達(dá)到預(yù)防的目的 一 毒理學(xué)研究領(lǐng)域 一 描述毒理學(xué)描述毒理學(xué)是利用毒理學(xué)基本原理和方法 探討外源化學(xué)物對生物體損害作用 且描述和鑒定其毒性 其主要任務(wù)是毒性鑒定 發(fā)現(xiàn)和描述毒性 它通過觀察和識別外源化學(xué)物對人體和環(huán)境的影響 包括用動物實驗預(yù)測外源化學(xué)物的潛在危害和對接觸人群的直接觀察 為外源化學(xué)物的安全性評價和管理提供科學(xué)依據(jù) 二 機(jī)制毒理學(xué)機(jī)制毒理學(xué)是在描述毒理學(xué)的基礎(chǔ)上 采用細(xì)胞或分子生物學(xué) 生物化學(xué) 生理學(xué) 病理學(xué) 藥理學(xué) 毒理基因組學(xué) 基因組學(xué) 轉(zhuǎn)錄組學(xué) 蛋白組學(xué) 代謝組學(xué) 生物信息學(xué) 等方法或技術(shù)平臺 從生物體整體 器官 細(xì)胞 亞細(xì)胞和分子水平揭示外源性因素?fù)p害生物體的作用機(jī)制 機(jī)制毒理學(xué)的主要應(yīng)用 1 研制解毒劑2 驗證在人類 實驗動物都發(fā)現(xiàn)的毒效應(yīng)3 排除發(fā)生在實驗動物而與人類可能無關(guān)的毒效應(yīng)4 研發(fā) 生產(chǎn)較為安全的藥物 指導(dǎo)臨床合理治療疾病5 老藥新用治療中毒6 促進(jìn)基礎(chǔ)學(xué)科研究的發(fā)展 三 管理毒理學(xué)管理毒理學(xué)是將毒理學(xué)的原理 技術(shù)和研究結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì)的管理 以期達(dá)到保障人類健康和保護(hù)生態(tài)環(huán)境免遭破壞的目的 描述或機(jī)制毒理學(xué)工作者的任務(wù)主要是給管理毒理學(xué)工作者提供有關(guān)化學(xué)品的毒理學(xué)資料和危險度評定 管理毒理學(xué)工作者則以此為依據(jù) 結(jié)合其它有關(guān)因素和實際情況 制訂有關(guān)管理毒理學(xué)的法規(guī) 對化學(xué)品進(jìn)行衛(wèi)生管理 例 1956年 美國FDA對沙利度胺是否可以進(jìn)入市場進(jìn)行了冗長 繁瑣的準(zhǔn)入調(diào)查 FDA官員認(rèn)為 沙利度胺動物實驗獲得的藥理活性與人體實驗結(jié)果差異太大 動物實驗的毒理學(xué)數(shù)據(jù)不可靠 因此不同意沙利度胺進(jìn)入美國市場 美國官方應(yīng)用管理毒理學(xué)成功地防止 沙利度胺 事件殃及美國 二 研究方法毒理學(xué)研究方法包括實驗研究和人群調(diào)查 一 實驗研究1 體內(nèi)試驗又稱整體動物試驗 是以整體實驗動物為模型來觀察實驗動物接觸外源化學(xué)物后產(chǎn)生的毒效應(yīng) 試驗的結(jié)果可外推至人 2 體外試驗利用游離器官 培養(yǎng)的細(xì)胞 細(xì)胞器進(jìn)行毒理學(xué)研究 在外源化學(xué)物毒性篩選 毒作用機(jī)制和代謝轉(zhuǎn)化研究方面優(yōu)越性較大 可嚴(yán)格控制實驗條件 減少實驗動物的使用 實驗簡便和易于利用人體細(xì)胞等 例 體外染錳使原代培養(yǎng)海馬神經(jīng)元存活率和線粒體膜電位下降 神經(jīng)元凋亡率升高 提示錳的體外海馬神經(jīng)元毒性明顯 但是 觀察不到PAS Na對錳的體外海馬神經(jīng)元毒性有干預(yù)作用 其原因可能與體內(nèi)外作用環(huán)境不一有關(guān) 二 人群調(diào)查1 流行病學(xué)調(diào)查采用流行病學(xué)方法調(diào)查環(huán)境 職業(yè)外源化學(xué)物或偶然發(fā)生的意外事故對人群的影響 對確定人體受損程度有十分重要的價值 其缺點(diǎn)是 觀察外源化學(xué) 物理及生物因素暴露人群的毒性效應(yīng)大多數(shù)為慢性毒性效應(yīng) 尤其是人類致癌物質(zhì)其致癌效應(yīng)所需的時間較長 暴露人群的觀察指標(biāo)大多是非特異性的 需要足夠的樣本量與對照人群比較 外源性因素復(fù)雜 種類繁多 多種因素可能有聯(lián)合作用 難以確定特定的毒性效應(yīng)及其因果關(guān)系 例 20世紀(jì)60年代 湖北省漢川 污陽 鄂城等產(chǎn)棉區(qū)發(fā)生一種原因不明 以皮膚燒熱 無汗和生殖系統(tǒng)受損為主要臨床表現(xiàn)的疾病 俗稱 燒熱病 結(jié)果發(fā)現(xiàn) 食用未經(jīng)妥善處理的粗制棉子油或榨油后的棉餅粕可引起中毒 而吃精制棉油 經(jīng)加堿處理 的人沒有患病 令人感興趣的是 病區(qū)嫁到外地的姑娘多能生育 外地嫁到病區(qū)的姑娘大多不能生育 說明棉子有抗男性生育成分 動物實驗顯示棉酚是主要有毒成分 在這基礎(chǔ)上成功地研制出一種口服男用避孕藥 2 受控的臨床研究又稱志愿者試驗 是在志愿者知情同意 不損害健康和不違背醫(yī)學(xué)倫理前提下進(jìn)行的臨床研究 例 2007年 美國默克制藥公司組織數(shù)千來自美國 秘魯 巴西 多米尼加共和國 海地 牙買加 澳大利亞和南非等地志愿者參加的艾滋病疫苗臨床試驗 結(jié)果顯示該疫苗不能阻止艾滋病的傳播 受控的臨床研究可獲得動物實驗難以獲得的資料 使動物實驗結(jié)果外推到人的不確定性降低 3 中毒的臨床觀察指在毒物 藥物中毒救治或新藥研發(fā)過程中出現(xiàn)中毒的臨床觀察 常見于偶然發(fā)生的事故 如誤服 自殺 毒性災(zāi)害等 通過急性中毒事故的處理和治療 可直接觀察到中毒癥狀 毒效應(yīng)的可能靶器官 第二節(jié)毒理學(xué)與其他醫(yī)藥學(xué)分支學(xué)科的關(guān)系 一 毒理學(xué)在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用1 作為臨床診斷的參考2 加深對毒物危害的認(rèn)識3 提高臨床診療水平 1 化學(xué)中毒病因分析 2 化學(xué)中毒事故救治 二 毒理學(xué)在預(yù)防醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用 一 毒理學(xué)在環(huán)境衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用1 闡明肺癌高發(fā)病因2 監(jiān)測和評價環(huán)境質(zhì)量3 毒性評定和安全性評價4 制訂環(huán)境衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的重要手段 二 毒理學(xué)在職業(yè)衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用1 識別職業(yè)有害因素2 職業(yè)有害因素的評價 預(yù)測與控制 三 毒理學(xué)在食品衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用利用食品毒理學(xué)實驗方法 研究食品中外源化學(xué)物的來源 性質(zhì) 不良或有益作用及其機(jī)制 確定其安全限量和評價食品的安全性 確保人類健康 綜上 衛(wèi)生毒理學(xué)分支的研究對象 手段基本相同 只是危險度管理的暴露人群特征不同而已 三 毒理學(xué)在法醫(yī)學(xué) 放射醫(yī)學(xué) 藥物學(xué)中的應(yīng)用1 法醫(yī)毒理學(xué)是主要應(yīng)用毒理學(xué)和有關(guān)學(xué)科的理論及其技術(shù) 研究與法律有關(guān)的自殺 他殺 意外或災(zāi)害事故 藥物濫用 環(huán)境污染和醫(yī)源性藥物引起中毒的一門學(xué)科 2 放射毒理學(xué)是應(yīng)用毒理學(xué)方法研究放射性核素對人體健康的影響及其機(jī)制的學(xué)科 主要通過核試驗及動物試驗來研究核污染的毒作用 3 藥物毒理學(xué)是研究藥物在一定條件下 可能對機(jī)體造成的損害作用及其機(jī)制的一門科學(xué) 是毒理學(xué)的一個分支學(xué)科 在新藥臨床前安全性評價 臨床試驗 及臨床合理用藥方面有廣泛的應(yīng)用 第三節(jié)毒理學(xué)基本概念 一 毒物 毒性及毒效應(yīng) 一 毒物毒物 poison 指在一定條件下 較少的劑量可損傷機(jī)體的物質(zhì) 常見的毒物分為 工業(yè)毒物 環(huán)境污染物 食品中有毒成分 日用品的有害成分 農(nóng)用化學(xué)物 醫(yī)用藥物 生物毒素 toxin 軍事毒物 放射性核素 二 毒性毒性 toxicity 指化學(xué)物能夠損害機(jī)體的固有能力 化學(xué)物的毒性取決于其化學(xué)結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)不同毒性不同 在同等劑量下 一種化學(xué)物對機(jī)體的損害能力越大 其毒性越高 化學(xué)物的毒性大小也是相對的 三 毒效應(yīng)毒效應(yīng) toxiceffect 又稱為毒作用 指毒物或藥物使機(jī)體產(chǎn)生的有害生物學(xué)變化 如機(jī)體負(fù)荷增加 微小的生理和生化改變 亞臨床改變現(xiàn) 臨床中毒甚至死亡等效應(yīng) 化學(xué)物毒效應(yīng)可按其作用特點(diǎn) 時間 部位和中毒表現(xiàn)分類 1 局部與全身毒效應(yīng)2 速發(fā)性與遲發(fā)性效應(yīng)3 可逆與不可逆效應(yīng)4 過敏性反應(yīng)5 特異體質(zhì)反應(yīng) 四 非損害效應(yīng)與損害效應(yīng)1 非損害效應(yīng)指機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化在適應(yīng)代償能力范圍內(nèi) 對其他外界不良因素的易感性也不增高 2 損害效應(yīng)指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變 功能紊亂或病理性損害 或?qū)ν饨绛h(huán)境應(yīng)激反應(yīng)的能力降低 損害效應(yīng)是外源化學(xué)物毒性的具體表現(xiàn) 是毒理學(xué)的主要研究對象 五 毒效應(yīng)譜毒效應(yīng)譜 spectrumoftoxiceffects 指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后 隨著劑量增加而出現(xiàn)的一系列生物學(xué)效應(yīng) 包括 機(jī)體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加 意義不明的生理和生化改變 亞臨床改變 臨床中毒 甚至死亡 二 生物學(xué)標(biāo)志生物學(xué)標(biāo)志 biomarker 指對通過生物學(xué)屏障進(jìn)入組織或體液的外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的檢測指標(biāo) 可分為暴露生物學(xué)標(biāo)志 效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和易感性生物學(xué)標(biāo)志 生物學(xué)標(biāo)志包括暴露生物學(xué)標(biāo)志 效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 易感性生物學(xué)標(biāo)志三種 1 暴露生物學(xué)標(biāo)志 biomarkerofexposure 指組織 體液或排泄物的外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物 或與內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)的產(chǎn)物檢測值 作為內(nèi)劑量 吸收劑量 靶劑量或生物效應(yīng)劑量的指標(biāo) 提供與外源化學(xué)物暴露有關(guān)的信息 2 效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 biomarkerofeffect 指反映機(jī)體生理 生化 行為或其它改變的指標(biāo) 包括反映早期生物效應(yīng) 結(jié)構(gòu)和 或 功能改變標(biāo)志 疾病等三類標(biāo)志 提示與不同靶劑量外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)的健康有害效應(yīng)信息 3 易感性生物學(xué)標(biāo)志 biomarkerofsusceptibility 指反映個體對外源化學(xué)物的生物易感性指標(biāo) 或反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo) 三 劑量和劑量 反應(yīng)關(guān)系 一 劑量是決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的重要因素 指機(jī)體接觸化學(xué)物質(zhì)的量或在試驗中給予機(jī)體受試物的量 外劑量 也可指外源化學(xué)物被吸收入血的量 內(nèi)劑量 或到達(dá)靶器官并與其相互作用的量 靶劑量 生物有效劑量 二 效應(yīng)與反應(yīng)效應(yīng) effect 指機(jī)體接觸一定劑量外源化學(xué)物引起的生物學(xué)效應(yīng) 又稱量化效應(yīng) gradedeffect 該變化程度用計量單位表示 如某種有機(jī)磷農(nóng)藥抑制血膽堿酯酶活性 可用酶活性單位的測定值表示 反應(yīng) response 指接觸一定劑量的外源化學(xué)物后 出現(xiàn)某種生物學(xué)效應(yīng)及達(dá)到一定強(qiáng)度的個體在群體中所占的比例 通常以 或比值表示 三 劑量 量反應(yīng)關(guān)系和劑量 質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量 量反應(yīng)關(guān)系 gradeddose responserelationship 表示化學(xué)物劑量與個體發(fā)生的量化效應(yīng) 強(qiáng)度關(guān)系 如紅細(xì)胞中碳氧血紅蛋白含量隨空氣CO濃度增加而升高 劑量 質(zhì)反應(yīng)關(guān)系 quantaldose responserelationship 表示化學(xué)物劑量與某一群體中質(zhì)化效應(yīng) 發(fā)生率的關(guān)系 劑量 效應(yīng)或反應(yīng)有直線型 S 形 拋物線型 指數(shù)型 雙型 干擾型等6種類型曲線 1 直線型效應(yīng)或反應(yīng)強(qiáng)度與劑量呈直線或正比例關(guān)系 圖1 1 圖1 1直線型 2 S 形曲線低劑量的效應(yīng)或反應(yīng)強(qiáng)度隨著劑量增加而緩慢增高 較高劑量的效應(yīng)或反應(yīng)強(qiáng)度隨著劑量增加而快速增加 但繼續(xù)增加劑量時 效應(yīng)或反應(yīng)強(qiáng)度增高則趨向緩慢 呈 S 形曲線 圖1 2 1 3 圖1 2對稱S形曲線圖1 3非對稱S形曲線 3 干擾曲線毒物致死作用或?qū)?xì)胞生長抑制作用有時可干擾曲線 中途改變其形態(tài)甚至中斷 圖1 4 圖1 4受干擾的曲線 四 劑量 反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換為通過數(shù)學(xué)的方法更加準(zhǔn)確地計算LD50等重要的毒理學(xué)參數(shù) 得出曲線的斜率 有必要將S形曲線轉(zhuǎn)換為直線 圖1 5S形曲線向直線的轉(zhuǎn)換 轉(zhuǎn)換而來的直線可以建立數(shù)學(xué)方程 計算出各劑量對應(yīng)的反應(yīng)率及曲線斜率 LD50 TD50 ED50等是引起50 反應(yīng)率的一個點(diǎn)劑量 不能全面反映化學(xué)物質(zhì)的毒性特征 而曲線斜率可反映這方面的情況 如A B化學(xué)物的LD50一樣 其曲線斜率不同 圖1 6 圖1 6兩種化學(xué)物毒性的比較 A曲線斜率小 較大的劑量才引起較高的死亡率 B曲線斜率大 較小劑量的改變化可引起較高的死亡率 在較低劑量時 A物質(zhì)的危險性較大 在較高劑量時 B物質(zhì)的危險性較大 四 時間 反應(yīng)關(guān)系毒物對機(jī)體的毒作用除劑量 反應(yīng)關(guān)系外 還與毒物引起某種反應(yīng)的時間有關(guān) 即時間反應(yīng)關(guān)系 一般情況下 機(jī)體接觸毒物后快速出現(xiàn)毒作用 提示毒物被快速吸收 分布 產(chǎn)生直接作用 相反 則說明吸收或分布緩慢 或產(chǎn)生毒作用前被代謝活化 五 選擇性毒性選擇毒性 selectivetoxicity 指一種化學(xué)物僅對某種生物或組織器官有損害效應(yīng) 而對其它生物或組織器官無害 化學(xué)物對機(jī)體有選擇性毒性的原因 1 物種和細(xì)胞學(xué)的形態(tài)學(xué)差異2 不同組織器官對化學(xué)物或其代謝物親和力和蓄積能力的差異3 化學(xué)物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程的差異4 不同組織器官對化學(xué)物引起損害的修復(fù)能力差異 六 毒性參數(shù)和安全限值 一 毒性參數(shù)毒性參數(shù)包括上限參數(shù) 急性毒性試驗中以死亡為終點(diǎn)的各項參數(shù) 和下限參數(shù) 急性 短期 亞慢性和慢性毒性試驗獲得的觀察到有害作用最低水平 最大無有害作用劑量 1 致死劑量 1 絕對致死劑量或濃度 LD100或LC100 指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度 2 半數(shù)致死劑量或濃度 LD50或LC50 指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡劑量或濃度 LD50是評價化學(xué)物質(zhì)急性毒性大小的最重要參數(shù) 也是對不同化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ) LD50數(shù)值越小 說明外源化合物毒性越強(qiáng) LD50數(shù)值越大 則毒性越低 3 最小致死劑量 MLD LD01或MLC LC01 指在一組受試實驗動物中 引起個別動物死亡的最小劑量或濃度 4 最大非致死劑量或濃度 MTD或LD0 指在一組受試實驗動物中 不引起動物死亡的最大劑量或濃度 2 觀察到有害作用的最低水平 LOAEL 指在規(guī)定的暴露條件下 外源化學(xué)物引起機(jī)體 人或?qū)嶒瀯游?某種有害作用的最低劑量 該作用與同一物種 品系的正常 對照 機(jī)體比較有統(tǒng)計學(xué)意義和生物學(xué)意義差異 3 未觀察到有害作用水平 NOAEL 指在規(guī)定的暴露條件下 外源化學(xué)物不引起機(jī)體 人或?qū)嶒瀯游?可檢出有害作用的最高劑量 機(jī)體可能檢出形態(tài) 功能 生長 發(fā)育或壽命改變 但被判斷為非損害作用 4 閾值 threshold 指一種物質(zhì)使機(jī)體 人或?qū)嶒瀯游?開始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度 稍低于閾值時效應(yīng)不發(fā)生 而達(dá)到或稍高于閾值時效應(yīng)將發(fā)生 二 安全限值 安全限值是國家頒布衛(wèi)生法規(guī)的重要組成部分 是政府管理部門對人類生活 生產(chǎn)環(huán)境實施衛(wèi)生監(jiān)督及其管理的依據(jù) 是提出防治要求 評價改進(jìn)