第十一章氯霉素的合成工藝演示文稿

第十一章氯霉素的合成工藝演示文稿目前一頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點（優(yōu)選）第十一章氯霉素的合成工藝目前二頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點在Fischer投影式中，兩個相鄰的手性碳原子上如有相同的原子或基團，它們不在同一邊的稱為蘇式，在同一邊的稱為赤式(邢其毅：基礎有機化學，第二版(上)，p173)。目前三頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點目前四頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點Chem3D模擬的能量最小的分子結構：目前五頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點藥理性質(zhì)抗菌譜：傷寒桿菌，痢疾桿菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌的感染；對多種厭氧菌感染有效；亦可用于立克次體感染。目前六頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點不良反應：主要副作用是抑制骨髓造血機能，引起粗細胞及血小板減少癥或再生障礙性貧血。長期應用可引起二重感染。新生兒、早產(chǎn)兒用量過大可發(fā)生灰色綜合癥。目前七頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點11.2、氯霉素的合成路線氯霉素的碳骨架具苯丙基結構，按碳骨架的構建方法主要有兩類合成路線：A、具有苯甲基結構B、苯乙基結構的化合物。目前八頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點目前九頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點氯霉素分子含兩個手性中心，可以考慮用以下方法解決：①使用含指定手性中心的原料；②利用空間效應；③利用立體選擇性的反應方法。目前十頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點以具有苯甲基結構的化合物為原料的合成路線一、以硝基苯甲醛為起始原料的合成路線對硝基苯甲醛與甘氨酸反應的合成路線對硝基苯甲醛與乙醛縮合經(jīng)對硝基肉桂醇的合成路線二、以苯甲醛為起始原料的合成路線目前十一頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點11.2.1以具苯甲基結構的化合物為原料1)以硝基苯甲醛為原料①與甘氨酸反應，再酯化，拆分和還原。此法步驟少，而且產(chǎn)物幾乎都為蘇式。。目前十二頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點②與乙醛縮合經(jīng)對硝基肉桂醛合成氯霉素。此法使用符合構型要求的反式對硝基肉桂醇中間體經(jīng)過溴水加成引入二個官能團，而且產(chǎn)物為蘇式。這條路線的合成步驟不長，而且各步收率不低，是有發(fā)展前途的合成方法。目前十三頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點(2)以苯甲醛為原料硝化時需-20℃低溫，限制了此法的應用。目前十四頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點以具有苯乙基結構化合物為原料合成路線一、以乙苯為原料的合成路線以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮的路線以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮肟合成路線二、以苯乙烯為起始原料的合成路線苯乙烯經(jīng)α-羥基對硝基苯乙胺的路線苯乙烯制成β-鹵代苯乙烯經(jīng)Prins反應的合成路線目前十五頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點11.2.2以具苯乙基結構的化合物為原料(1)以乙苯為原料①以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮的合成路線

(沈家祥法)，此法的關鍵在于由乙苯經(jīng)硝化和氧化制對硝基苯乙酮。目前十六頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點此法原料易得，收率較高，對設備要求較低，但乙苯硝化時產(chǎn)生的大量鄰位異構體的利用成為問題。目前十七頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點②以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮肟的合成路線，反應經(jīng)Neber重排，后續(xù)反應與上一方法相同。此法步驟多，國外有應用。Nerber重排可能經(jīng)過2H-azirine中間體。目前十八頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點(2)以苯乙烯為原料①經(jīng)中間體α-羥基對硝基苯乙胺，后續(xù)反應與沈家祥法相同，氨解反應收率較低。目前十九頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點②由苯乙烯經(jīng)Prins反應的路線(邢其毅法)，路線較短，但需要高壓釜及高真空蒸餾設備。此法經(jīng)完善具工業(yè)化潛力。目前二十頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點11.3對硝基苯乙酮的合成工藝11.3.1以具苯乙基結構的化合物為原料(1)工藝原理芳香族親電取代反應。主要副反應為鄰位硝化及二硝化產(chǎn)物，還有經(jīng)亞硝酸酯水解生成的酚及其硝化物。目前二十一頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點(2)工藝過程在鑄鐵硝化釜中加入乙苯，攪拌下于28℃滴加混酸(含硝酸32%和硫酸56%(wt))，控溫30~35℃。加畢升溫至40~45℃保溫攪拌1h。冷至20℃，靜置分層。分去廢酸。硝化物經(jīng)水洗、堿洗、水洗后減壓蒸餾除去水和乙苯再去連續(xù)減壓精餾。在5.35×103Pa下，塔頂餾出鄰硝基乙苯，塔底重組分再經(jīng)減壓精餾得到對硝基乙苯(含6%的間硝基乙苯)。目前二十二頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點(3)反應條件與影響因素強放熱反應，溫度影響很大，應確保攪拌與傳熱。乙苯：硝酸的摩爾比接近理論量，為1:1.05。硫酸的脫水值(D.V.S.)為2.56。應控制原料乙苯的純度>95%，含水量高可致反應速率降低，硝化收率下降。目前二十三頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點

硫酸的脫水值

(DehydratingValueofSulfuricacid)，是指硝化終了時廢酸中硫酸和水的計算質(zhì)量比。D.V.S.=混酸中硫酸質(zhì)量/(混酸含水質(zhì)量+硝化生成水的質(zhì)量)。脫水值越大，表示硫酸含量越高或含水量越少，則混酸的硝化能力越強

(唐培堃.精細有機合成化學及工藝學,

第二版,天津大學出版社,2002,p153)。目前二十四頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點11.3.2對硝基苯乙酮的合成(1)工藝原理鈷錳催化的自由基氧化，主要副產(chǎn)物為對硝基苯甲酸-深度氧化產(chǎn)物。目前二十五頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點(2)工藝過程將對硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸鈷及醋酸錳催化劑(含載體碳酸鈣90%)，其量各為對硝基乙苯質(zhì)量的十萬分之五。從塔底往塔內(nèi)通入壓縮空氣使塔內(nèi)壓力達到0.49MPa，調(diào)節(jié)尾氣壓力使達2.9×103Pa左右。逐漸升溫至150℃。目前二十六頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點反應開始后即發(fā)生連鎖放熱反應，應適當?shù)赝磻A層通水使反應溫度平穩(wěn)下降，維持在135℃進行反應。當反應放熱逐漸減少，生成水的速度降到一定程度時停止反應，稍冷，放料。目前二十七頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點反應物中含對硝基苯乙酮、對硝基苯甲酸、對硝基乙苯和微量過氧化物等。在對硝基苯乙酮析出之前，根據(jù)反應產(chǎn)物的含酸量加入碳酸鈉溶液，以中和對硝基苯甲酸。然后充分冷卻，析出對硝基苯乙酮。過濾，洗去對硝基苯甲酸鈉后干燥，得對硝基苯乙酮。對硝基苯甲酸鈉溶液經(jīng)酸化可得對硝基苯甲酸。目前二十八頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點結晶出對硝基苯乙酮所得的油狀母液含有對硝基乙苯。用亞硫酸氫鈉溶液洗去過氧化物后進行水蒸汽蒸餾，回收末反應的對硝基乙苯，再循環(huán)套用。目前二十九頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點(3)反應條件與影響因素催化劑：多數(shù)變價金屬的鹽類均有催化作用，但銅鹽和鐵鹽的作用過于猛烈，應注意防止以上離子混入。醋酸錳的催化作用緩和，但收率不夠高，反應時間長，但可保護過氧化物不致分解過速，加入硬脂酸鈷可改善催化效果。目前三十頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點原料：芳胺、酚類及鐵鹽所形成的自由基穩(wěn)定，有抑制鏈式反應進行的作用，應避免引入。此外，進入反應體系的空氣就經(jīng)空氣過濾設備凈化，以防機油進入反應液。鉛油、帶色膠管等物質(zhì)混入反應液中也都對反應有顯著影響。目前三十一頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點溫度：強放熱反應，開始需要較高溫度以引發(fā)自由基，引發(fā)后反應速率較大，應及時移出反應熱，否則爆炸。目前三十二頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點壓力：用空氣作氧化劑較用氧氣安全，此反應是使氣體分子數(shù)減少的反應（生成水經(jīng)冷凝后分出），加壓可提高反應速率。目前三十三頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點11.4.1對硝基-α-溴代苯乙酮的合成(1)工藝原理主要副產(chǎn)物為二溴化物。那么，一溴化后再進行二溴化是更難了，還是更容易呢？11.4對硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮的合成工藝目前三十四頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點(2)工藝過程將對硝基苯乙酮和氯苯加到搪玻璃反應釜中，在攪拌下加入全量的2~3%的溴素。當有大量溴化氫產(chǎn)生且溴的紅棕色消失時，控制溫度在27±1℃，逐漸加入剩余的溴，真空(真空以足以抽出溴化氫為度)抽出溴化氫，用水吸收。加畢繼續(xù)反應1h。升溫至35~37℃，用空氣吹出殘余的溴化氫。靜置30min，澄清的反應液進入下步反應。目前三十五頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點(3)反應條件與影響因素水會使溴化氫從有機相轉移出來，使其催化作用減弱而增長誘導期。金屬鹽會成為Lewis酸催化劑，使苯環(huán)上的酸催化劑，使苯環(huán)上的溴化加速。目前三十六頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點溴化與二溴化都是可逆的，應保持一定量的溴化氫的存在，這樣有利于二溴化物轉化為一溴化物。對硝基苯乙酮的質(zhì)量影響溴化反應。造成溴化物殘渣多，收率低，甚至影響下一步成鹽反應。目前三十七頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點11.4.2對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的合成

(1)工藝原理Delépine反應，制備伯胺的方法。目前三十八頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點(2)工藝過程季銨化：將經(jīng)脫水的氯苯或成鹽反應母液加入干燥的反應釜內(nèi)，攪拌下加入干燥的六次甲基四胺，于33~38℃反應1h。然后測定終點(取反應物少許，往一份濾液中加入兩份六次甲基四胺的氯仿溶液，加熱振搖，冷后如不呈混濁表示反應終點已到)。成鹽物無需過濾，冷至18~20℃，可直接用于下一步反應。目前三十九頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點成鹽反應終點測定是根據(jù)兩種原料和產(chǎn)物在氯仿及氯苯中溶解度不同的原理進行的。目前四十頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點酸解：攪拌下向7~9℃的鹽酸中加入成鹽物。繼續(xù)攪拌至成鹽物轉化為顆粒，靜置分出氯苯。加入乙醇，升溫，在32~34℃反應5h。3h后測酸含量，應保證酸含量>2.5%。目前四十一頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點反應畢，降溫，分去酸水，加水洗酸，再加入適量水，攪拌，加溫水洗去乙縮醛。再加入適量水，攪拌，冷至-3℃，離心分離，得到對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽(水解物)。目前四十二頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點(3)反應條件與影響因素水和酸的存在可使六次甲基四胺分解為甲醛和氨。水的存在還能使季銨鹽發(fā)生Sommelet反應，生成對硝基苯乙酮醛。Sommelet反應一般發(fā)生在芐銨鹽上。目前四十三頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點醇解時酸度低會使對硝基-α-氨基苯乙酮的濃度增加，而且游離的胺基親核能力大，這樣就會有吡嗪衍生物樣(雙分子縮合產(chǎn)物)生成。由于這個緣故，本品也不能由對硝基-α-溴溴代苯乙酮與氨直接進行氨解或經(jīng)Gabriel反應制得。目前四十四頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點11.4.3對硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的合成(1)工藝原理氨基的?；?，親核加成-消除反應。目前四十五頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點(2)工藝過程將水解物于0~3℃用水打漿，加入乙酐，攪勻后，先慢后快地加入38~40%的乙酸鈉溶液。加完溫度不宜超過22℃，于18~22℃反應1h。反應終點后(取少量反應液過濾，往濾液加入碳酸氫鈉中和至呈堿性，應不顯紅色)，反應液冷至10~13℃析出結晶，過濾，結晶依次用水和1~1.5%碳酸氫鈉溶液洗至pH7，取出，得乙?；?，避光保存。目前四十六頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點(3)反應條件與影響因素反應液酸度以pH3.5~4.5為宜。過低可生成噁唑衍生物，而過高可不僅可以生成吡嗪衍生物，還能生成吡咯衍生物。目前四十七頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點11.4.4對硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮的合成(1)工藝原理羥醛縮合(AldolCondensation)。產(chǎn)生一個手性中心，產(chǎn)物是外消旋的。目前四十八頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點(2)工藝過程將乙?；锛铀{(diào)成糊狀，pH應為7。將反應釜內(nèi)的甲醇升溫至28~33℃，加入甲醛溶液，隨后加入乙?；锛疤妓釟溻c。測pH應為7.5。溫度逐漸上升，此時取反應液置于玻片上，用顯微鏡可以看到乙?；锏尼槧罱Y晶和縮合物的長方柱狀結晶。經(jīng)數(shù)次觀察，針狀結晶全部消失即為反應終點。反應畢，降溫至0~5℃，離心，產(chǎn)物經(jīng)洗滌后干燥至含水量0.2%以下，得縮合物。目前四十九頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點(3)反應條件與影響因素酸度過高時，會產(chǎn)生副產(chǎn)物，即多羥甲基化產(chǎn)物。用弱堿碳酸氫鈉控制pH7.5~8.0可以抑制此副反應。(醋酸沒洗凈)PH值過高，雙縮合，引入兩個羥甲基。目前五十頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點甲醛水溶液常含不定量的聚甲醛，聚甲醛解聚速率較低，因此應盡量控制甲醛水溶液中聚甲醛的含量。反應介質(zhì)是醇水混合物產(chǎn)物是外消旋混合物。目前五十一頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點11.5氯霉素的合成工藝11.5.1DL-蘇式-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成(1)工藝原理目前五十二頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點立體化學，選擇性地生成蘇式產(chǎn)物的原因：異丙醇鋁與對硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮形成六員環(huán)椅式過渡態(tài)，氫根從“椅子”上面進攻羰基碳，形成蘇式結構。目前五十三頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點或者從Newman投影上看，一般情況下，氫根的對羰基碳的加成的選擇性很低(因氫根體積小，不像大的親核試劑從位阻小的一側進攻)，但由于異丙醇鋁與對硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮的羥基在左側形成了絡合物，使得氫根只能從左側進攻，并形成了蘇式產(chǎn)得氫根。目前五十四頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點(2)工藝過程異丙醇鋁的制備：于干燥的反應釜中加入潔凈的鋁片，少許無水三氯化鋁及少量無水異丙醇，升溫使回流,溫度可達110℃左右。當回流稍緩和后，在保持不斷回流的情況下，緩緩加入其余的異丙醇。加畢，加熱回流至鋁片全部溶解為止。冷卻后，將制得的異丙醇鋁/異丙醇溶液壓至還原反應釜中。目前五十五頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點將上述溶液冷至35~37℃，加入無水三氯化鋁，升溫至65℃左右反應0.5h，使異丙醇鋁部分地轉變?yōu)槁却惐间X。之后，加入縮合物，于60~62℃反應4h目前五十六頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點還原完畢，將反應物壓至盛有水及少量鹽酸的水解釜中。攪拌下蒸出異丙醇后，稍冷，加入上批的“亞胺物”，加入濃鹽酸升溫至76~80℃，反應1h左右。在此期間，減壓回收異丙醇。然后，將反應物冷至33℃，使“氨基醇”鹽酸鹽結晶析出，過濾得氨基醇鹽酸鹽。目前五十七頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點將氨基醇鹽酸鹽加母液溶解，分去浮在上層的“紅油”，加堿液中和至pH7.6~7.8，有氫氧化鋁析出，加入活性炭于50℃脫色，過濾，濾液用堿液中和至pH9.5~10，氨基醇析出。冷至近0℃，過濾，濕產(chǎn)品直接送下步拆分。母液套用于溶解氨基醇鹽酸鹽。目前五十八頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點每批母液除部分供套用外還有剩余，其中含有胺基醇，可加入苯甲醛，使脫水縮合生成成Schiff堿(“亞胺物”)，過濾，在下批反應物加鹽酸水解前并入，可提高收率。目前五十九頁\總數(shù)六十四頁\編于十七點(3)反應條件與影響因素