抗真菌藥物治療新進(jìn)展

一多烯類多烯類抗真菌藥仍是目前治療真菌感染最常用的藥物。本節(jié)中應(yīng)注意二性霉素B與其脂質(zhì)劑型在療效等方面的比較。多烯類抗真菌藥物通過直接結(jié)合于真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇，造成細(xì)胞膜對(duì)單價(jià)和二價(jià)陽離子的通透性增加，而最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。常用藥物有脫氧膽酸二性霉素B、脂質(zhì)型二性霉素B等。1脫氧膽酸二性霉素B 傳統(tǒng)的脫氧膽酸二性霉素B，商品名Fungizone，是來源于結(jié)節(jié)鏈球菌的多烯類抗真菌藥物，體外藥物敏感性試驗(yàn)表明，該藥抗菌譜廣。對(duì)多種致病性酵母如念珠菌屬、新生隱球菌、糠秕馬拉色菌等，多種霉菌如曲霉屬、外瓶霉、多種接合菌等，以及雙 真菌如 胞 菌、馬 霉、 子 菌等， 有 的體外 用。40多 來，二性霉素B廣 應(yīng)用于念珠菌病、隱球菌病、 胞 菌病、曲霉病、球 子菌病、 球 子菌病以及其 一 透明 霉病和 色 霉病的治療。 前， 仍 是治療 統(tǒng)性真菌感染最 的抗真菌藥物。 而，于傳統(tǒng)的脫氧膽酸二性霉素B有的 用如性和性currency1性，而“應(yīng)用fifl 。 其 用，對(duì)傳統(tǒng)的二性霉素B”結(jié)上的造，其 是脂質(zhì)型二性霉素B的 。2脂質(zhì)型二性霉素B脂質(zhì)型二性霉素B是于一種念， 脂質(zhì)結(jié)“ 合于其中的該藥 統(tǒng)，而 fl 、 、 結(jié)，與 和 中的藥物 明 ， ，在其 效抗真菌 用的 對(duì) 體的 用。目前在 和的上應(yīng)用的脂質(zhì)型二性霉素B，有種類型 脂質(zhì)體二性霉素B L-AMB ，二性霉素B脂質(zhì) 合體 ABLC 、二性霉素B 體 ABCD 和脫氧膽酸二性霉素B在 子結(jié)、 子 以及一 藥物 ”上的比較 表1。在療效方面， 有 對(duì)脂質(zhì)型二性霉素B和傳統(tǒng)二性霉素B比較。對(duì)比L-AMB和AMB的 表明，前 對(duì)于 性真菌感染的療效較 ，而且L-AMB明 性的生，血肌酐升 的 較，很少有 放棄治療。在另一項(xiàng)多中心中，702名接fi療的白血病、 瘤、其 癌癥或 是 及外周血干細(xì)胞移植的 ，給予驗(yàn)性抗細(xì)菌治療至少5天但仍 有熱和白細(xì)胞數(shù)下 ，L-AMB治療 劑3.0mg/kg/d 生真菌感染 11名 ，3.2% 較AMB治療 劑0.6mg/kg/d 生真菌感染 27名，7.8% 明。而且，與AMB治療 比，L-AMB治療 生currency1 關(guān)性熱、寒戰(zhàn)、血壓、 血壓、缺氧等反應(yīng) 很少。White等還報(bào)告的一項(xiàng)比較ABCD 4.0mg/kg/d 和AMB 0.8mg/kg/d 驗(yàn)性治療中性白細(xì)胞數(shù)下的熱 的 雙盲結(jié)果表明，196名fi試 ，ABCD治療 50%有效，AMB治療 43%有效， 而ABCD 中功能不 的生著。 說明，脂質(zhì)型二性霉素B與傳統(tǒng)二性霉素B的療效 似，但是 用明少不過應(yīng) 注意的是，于費(fèi)用太昂貴，建議脂質(zhì)型二性霉素B只用于對(duì)傳統(tǒng)二性霉素B效果不佳或 耐fi性不 的 。Walsh等的藥物濟(jì)” 析表明，從開始抗真菌治療fl結(jié)帳 止，接fiL-AMB治療的 費(fèi)用明增 ， L-AMB的選擇應(yīng) 從 的治療費(fèi)用和能否功能不全的風(fēng)險(xiǎn)兩方面考慮。3脂質(zhì)體 霉菌素物模型表明，對(duì)于不能耐fi傳統(tǒng)二性霉素B或 傳統(tǒng)二性霉素B療效不佳的中性白細(xì)胞數(shù)下的 鼠曲霉病，和一 非中性白細(xì)胞下的 性曲霉病和念珠菌病 ，脂質(zhì)體 霉菌素 有療效。但是，用脂質(zhì)體 霉菌素治療中性白細(xì)胞數(shù)下熱的癌癥 的試驗(yàn)，尚未 fl表可能脂質(zhì)體 霉菌素，可以二線藥物治療其 抗真菌藥物不能耐fi或無效的難治性曲霉病或 念珠菌病。 二唑類唑類抗真菌藥是另一廣 應(yīng)用于的藥物。本節(jié)中應(yīng)注意常用的種藥物氟康唑、伊曲康唑、Voriconazole的抗菌譜及 應(yīng)的 用。唑類藥物通過 真菌細(xì)胞色素P450去甲酶而引起羊毛固醇的積聚以及麥角固醇的缺乏，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜功能障礙而抗真菌 用。類藥物在目前的應(yīng)用十 廣 ，常 有氟康唑、伊曲康唑、Voriconazole等， 表2。1氟康唑 氟康唑商品名Diflucan，是 子、 溶性唑類抗真菌劑既可以口服也可以靜脈注射。對(duì)多數(shù)念珠菌和隱球菌有 的 用，對(duì) 柔念珠菌和光滑念珠菌天 耐藥，對(duì)曲霉和其 霉菌無 活性口服吸收 ，生物利用度超過90%而且其吸收不fi食物和胃pH值的影響，1-2 達(dá)fl血 峰值。血清蛋白結(jié)合少，絕多數(shù)以游離藥物的形式 于 中， 且以 型從 中 ， 功能不全的 應(yīng) 劑。對(duì)于中性白細(xì)胞下和不明 熱的 fi ，氟康唑和二性霉素B驗(yàn)性治療的療效 似，但是二性霉素B治療 多 功能fi 對(duì)于無 的 性念珠病血癥，氟康唑較二性霉素B性 ，療效 似，但是對(duì)于非白念珠菌性念珠菌病血癥，氟康唑較二性霉素B效果 。來， 種致病性 真菌引起的感染 增多， 性曲霉病 成 fi 中 于念珠菌病的 二 的致死性感染。 ，造傳統(tǒng)唑類藥物， 加廣譜的對(duì) 種致病性 真菌有 用的新型唑類藥物，成另外一種 伊曲康唑，Voriconazole等藥物的 ， 體 一 。2伊曲康唑 伊曲康唑，商品名Sporanox，是不溶于 的唑類抗真菌藥物劑型有口服 ， 口服 伊曲康唑在種體中的溶性增加 以及 來用于 currency1“溶 的伊曲康唑靜脈注射。口服伊曲康唑 和口服溶 1.5-4.0 ，可達(dá)fl血 峰值伊曲康唑 度結(jié)合血 蛋白，過廣 ， 和膽 體外功能不全和血透析不影響伊曲康唑的， 不fi 劑fl 性應(yīng)用 ，應(yīng) 血 藥物 ，血 度250-500ng/ml。該藥與fi利、敏、 非”合用 ，可以導(dǎo)致的心不與甲的 、 菌素合用 ，有 在的性 藥物 用與 CYP3A4酶fi 有關(guān)。應(yīng)用伊曲康唑還可能有心肌病。最 一項(xiàng)開放多中心的結(jié)果表明，對(duì)于 性曲霉病的治療，靜脈currency1伊曲康唑 接口服是全、可 而且有效的， ，伊曲康唑可以 治療曲霉病的二線藥物。對(duì)于血和 的fi ，伊曲康唑 氟康唑，fl 治療 性真菌感染。對(duì)于抗生素治療無效的中性白細(xì)胞下的熱的癌癥 ，靜脈給予伊曲康唑與二性霉素B ，口服伊曲康唑溶，有效 47%和38%，而且伊曲康唑治療 于性反應(yīng)， 用也少。3Voriconazole Voriconazole UK109496 是從氟康唑生而來的新型抗真菌藥物，目前 用于。其抗菌譜廣，體外試驗(yàn)表明 對(duì)于念珠菌 氟康唑耐藥的 柔念珠菌和光滑念珠菌 、新生隱球菌、和白 利毛子菌 有 的 活性對(duì)一 霉菌如曲霉、 多 子菌、 菌、 生菌和 膜 胞 菌 有 用但對(duì)于接合菌無 活性。 口服Voriconazole 2 達(dá)fl血 峰值， 廣 ， 至可以 至中 統(tǒng)CNS 清 6 ，其生物利用度可以達(dá)fl90%Voriconazole可以 CYP2C19和CYP2C9、CYP3A4等細(xì)胞色素P-450-脫甲酶 合體酶。Voriconazole在 廣 的，80%-90%藥物 以無活性的 物從 中 。I試驗(yàn)中，有可 性 、光敏性 ， 與劑有關(guān)有10%的 有 酶升 。最 癌癥和治療 的一項(xiàng) 表明，對(duì)于 性曲霉病，Voriconazole較二性霉素B的療效 ， 活 對(duì)于不能耐fi二性霉素B或 L-AMB治療無效的 性曲霉病，Voriconazole治療效果 而且Voriconazole的currency1 關(guān)性反應(yīng)和 性很少， 性與L-AMB治療 似。Echinocandins Echinocandins類抗真菌藥其 不 于前面 兩類是 的 用 “其 用 用， 抗菌譜， 抗真菌能，而對(duì)傳統(tǒng)的多烯類和唑類藥物造，一 有效的藥物如脂質(zhì)型二性霉素B和新型唑類藥物，但是于 藥物 用于真菌細(xì)胞膜， 而難 引起 體的 用。 周 ，真菌與 物之的一個(gè)很的區(qū)就是有細(xì)胞壁， ，以真菌細(xì)胞壁 用靶 的藥物，毫無疑可以 對(duì) 體的 用于類藥物的 用 獨(dú) ，用明 ， ，建立在一指導(dǎo)思想之上的抗真菌藥物的，具有十 的地 ，也是目前以至于 來一 在努的方向。1970 新型抗生素的篩選 ，從數(shù)種真菌中fl的一族新型抗真菌藥物， 棘白菌素(echinocandins)于最初 Echinocandins對(duì)卡 肺 子蟲 Pneumocystis carinii 有 用而稱 Pneumocandins。類藥物 用于真菌細(xì)胞壁，通過非競(jìng)爭(zhēng)性 1，3-D-葡聚合成酶，導(dǎo)致真菌細(xì)胞生過程中細(xì)胞壁葡聚缺乏，滲透壓失常而最終 生真菌細(xì)胞溶。在酵母細(xì)胞中還 fl細(xì)胞膜麥角固醇含減少，稀醇酶向生中的細(xì)胞壁 合fi 。類藥物對(duì)多數(shù)念珠菌具有快速的殺真菌用， 一 對(duì)唑類耐藥的菌株，對(duì)于多數(shù)曲霉有 真菌 用，對(duì)于 菌、接合菌以及新生隱球菌無 用。2001 ， 一個(gè)Echinocandin， 卡泊芬凈(caspofungin)的應(yīng)用。目前 有Echinocandins 是靜脈給藥， 10-12 ，每天可以一 物模型表明，對(duì)于曲霉病，Echinocandins與二性霉素B和唑類藥物有協(xié) 治療 用。體外試驗(yàn)還示，Caspofungin與二性霉素B聯(lián)合應(yīng)用 對(duì)于 菌也有 用。1CaspofunginCaspofungin，商品名Cancidas，是 一個(gè)用于治療于不能耐fi其 抗真菌藥物，或 其 抗真菌藥物療效不佳的 性曲霉病的Echinocandins類抗真菌藥物。Caspofungin對(duì)于念珠菌、曲霉等有 的 活性，對(duì)于一 雙 真菌如 胞 菌、粗球 子菌、 生菌等也有 用，但是對(duì)于新生隱球菌、 菌、接合菌和白 利毛 子菌等無 活性與其 Echinocandins類抗真菌藥物 似，該藥有 的藥 ” 性，如靜脈給藥等。一項(xiàng)對(duì)比Caspofungin和二性霉素B治療鏡確診的念珠菌性食 的 雙盲表明，50mg/天和70mg/天Caspofungin的治療成功 74%和89%，而0.5mg/kg/天二性霉素B的治療成功 63%。 來一 還示，在治療念珠菌病 ，Caspofungin的療效與二性霉素B 似，而性 ， 目前用于難治性曲霉病的治療。2MicafunginMicafungin是通過對(duì)Coleophoma empedri的天 物造，”合成fl的新型Echinocandins類抗真菌藥物。 對(duì)念珠菌如白念珠菌、光滑念珠菌、熱念珠菌、 柔念珠菌和 滑念珠菌有較 的 活性，對(duì)于曲霉也有 的體外 活性與其 Echinocandins類抗真菌藥物 似，對(duì)于新生隱球菌、 菌、接合菌和白 利毛 子菌等無 活性。目前該藥 在 中III試驗(yàn)50-100mg/天的劑明有效，但是最佳的劑仍 在探索中。四結(jié)語脂質(zhì)型二性霉素B，新型唑類藥物如Voriconazole，以及 用于真菌細(xì)胞壁的藥物如Echinocandins類的 ，反映抗真菌藥物中朝 效、廣