英國(guó)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSA感染的預(yù)防和治療指南

英國(guó)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 （ MRSA） 感染的預(yù)防和治療 指南 經(jīng)廣泛查閱耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（ MRSA）感染的預(yù)防和治療 相關(guān) 文獻(xiàn)綜述，并進(jìn)一步 參考 英國(guó) MRSA抗生素 敏感 性資料而制定本 指南 。對(duì)由 MRSA引起的 普通感染的治療，攜帶 點(diǎn) （ carriage sites） MRSA的根除，外科病房感染的預(yù)防提出了一些建議。處理此類問(wèn)題適用的現(xiàn)有幾種抗生素以及將來(lái)可能適用的新情況。 內(nèi)容： 1. 基本情況介紹 2. 英國(guó)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（ MRSA）抗生素耐藥 性的普遍性 3. 糖肽類 的使用 4. 皮膚和軟組織 感染 4.1 膿包和癤 4.2 潰瘍和腫痛（ sores） 4.3 蜂窩織炎和外科病房感染 4.4 靜脈灌注點(diǎn) 5. 尿道感染 6. 骨骼和關(guān)節(jié)感染 7. 菌血癥和心內(nèi)膜炎 8. 呼吸道感染 9. 眼睛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 10. 攜帶 菌的根除 11. 外科 手術(shù) 感染的預(yù)防 12. 總結(jié) 注意：所述藥物劑量均為成人劑量而非兒童劑量 1. 基本情況介紹 英國(guó) MRSA感染控制 指南 曾經(jīng)由英國(guó) 抗菌 化療學(xué)會(huì)和醫(yī)院感染學(xué)會(huì)在 1986年和1990年聯(lián)合出版，并在 1998年聯(lián)合感染控制護(hù)理協(xié)會(huì)出版一次。隨著更新的抗生素，例 如新 糖肽類 抗耐藥菌抗生素替考拉寧（ teicoplanin）、奎寧環(huán)基硫甲基普那霉素/二乙氨乙基 -磺?；漳敲顾?IA(quinupristin/dalfopristin)和利奈唑胺（ linezolid）等授權(quán)使用， 抗生素耐藥 性健康特別顧問(wèn)委員會(huì) (Health s Special Advisory Committee on Antimicrobial Resistance， SACAR)要求三家專業(yè)機(jī)構(gòu)修訂該 指南 。工作組盡可能地對(duì)三期臨床試驗(yàn)中的非授權(quán)化學(xué)物納入考慮范圍。 SACAR要求 指南 不能像以前的 指南 那樣只專 注于 MRSA感染的預(yù)防和控制，而應(yīng)擴(kuò)大范圍涵蓋 MRSA的實(shí)驗(yàn)室診斷和易感性試驗(yàn)。英國(guó) 并 不 缺乏治療 MRSA的 有效抗生素 。本 指南著眼于解決醫(yī)院和社區(qū)內(nèi)成年人和兒童 MRSA感染的預(yù)防和治療（ MRSA的實(shí)驗(yàn)室診斷和易感性試驗(yàn)發(fā)表在 December 2005 issue of JAC and guidelines for the control and prevention of MRSA in hospitals are due to be published in the Journal of hospital Infection)。 文獻(xiàn)檢索從 1998年到 2003年，使用 MEDLINE和 EMBASE在線檢索，設(shè)限范圍人類研究和英文出版。 本 指南 的建議附有分類分級(jí)以標(biāo)定支持該建議證據(jù)的水平和力度。分類采用SACAR和 CDC的證據(jù)評(píng)級(jí)。每一建議根據(jù)現(xiàn)有的科學(xué)資料、理論原理、適用性和經(jīng)濟(jì)影響來(lái)分類，分類如下： IA. 強(qiáng)烈建議執(zhí)行，有設(shè)計(jì)良好的試驗(yàn)、臨床或者流行病學(xué)研究強(qiáng)烈支持； IB. 強(qiáng)烈建議執(zhí)行，有一定的試驗(yàn)、臨床或者流行病學(xué)研究支持，并有堅(jiān)實(shí)的理論原理支持； IC. 應(yīng)邀執(zhí)行，只有在聯(lián)邦或州的規(guī)則或 標(biāo)準(zhǔn)授權(quán)下執(zhí)行，或者代表制定的協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)； II. 建議執(zhí)行，有建議性的（非權(quán)威性的）臨床或流行病學(xué)研究支持，或有某理論原理支持； 未解決問(wèn)題，沒(méi)有可供建議，沒(méi)有一致意見(jiàn)或功效沒(méi)有足夠證據(jù)。 因?yàn)橥ǔ](méi)有充足的證據(jù)支持哪一種抗生素可供選用，對(duì)于過(guò)敏或者耐受性較低的病人，本文沒(méi)有詳細(xì)論述可供替換的抗生素優(yōu)選方案。 因?yàn)橥鶝](méi)有足夠證據(jù)或跡象提示哪一種抗生素可供選用，所以對(duì)首選抗生素過(guò)度敏感或缺乏耐受的患者，我們沒(méi)有把這些患者的替代用藥納入討論范圍。然而，如果對(duì)引述的抗生素敏感性相關(guān)資料仔細(xì)分析，在本指南里包含的 大量抗生素選擇（方案）其實(shí)對(duì)可能的合適選擇（方案）已有所提示。 過(guò)去十年里，尤其是在英國(guó)， MRSA引起的感染在一些國(guó)家已大幅上升。引用新西蘭的話來(lái)說(shuō) :“總之，監(jiān)護(hù)不力、醫(yī)護(hù)人員不足、人員培訓(xùn)不夠、病人過(guò)載、缺乏隔離、頻繁的病人和醫(yī)護(hù)人員的挪位以及對(duì)感染控制程序的重視不足等導(dǎo)致 MRSA和其它院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)上升。雖然 MRSA在社區(qū)中的出現(xiàn)上升趨勢(shì)，但仍主要與醫(yī)院、康復(fù)和家居的病人相關(guān)。源于社區(qū)的 MRSA有時(shí)來(lái)自既往衛(wèi)生保健環(huán)境或家庭接觸中的隱性感染？（ silent acquisition），有一項(xiàng)研究認(rèn)為隱性感染 ？（ silent acquisition）與過(guò)去照料住院病人超過(guò) 5天有關(guān)。帶有 Panton-Valentine leucocidin（毒力基因）的真正的社區(qū)獲得性 MRSA也未必有多少共同新特征。 MRSA難以控制，其存活（能力）或因抗生素使用增加而增強(qiáng)，雖然美國(guó)衛(wèi)生保健流行病學(xué)會(huì)詳盡分析了其潛在干擾因素，但并未就抗生素（使用）方針得出任何有效的常規(guī)控制方案。 MRSA新克隆株的選擇（進(jìn)化）意味著用于預(yù)防和治療它的抗生素也將變化。一株抗生素耐藥株的演化和傳播時(shí)序不好描述，但抗生素使用必須及時(shí)適應(yīng)國(guó)家有時(shí)甚至是地 方抗生素耐藥流行趨勢(shì)?？偠灾?，英國(guó)的抗生素使用類似于諸如芬蘭等低 MRSA流行國(guó)家，在外科領(lǐng)域回到過(guò)去使用第一代頭孢菌素（ cephalosporins），減少使用第三代頭孢菌素和氯林可霉素 /氯潔霉素 ,減少使用 頭孢他啶 和環(huán)丙沙星將有助于減少 MRSA的不同醫(yī)院的流行。抗生素使用方針調(diào)整后的衛(wèi)生保健部門比醫(yī)院MRSA流行率低，但結(jié)果難以評(píng)價(jià)。顯然，頭孢菌素和氟喹諾酮類的大量使用在 MRSA環(huán)境選擇中至關(guān)重要， 正如大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素甚至氨基糖甙類 (aminoglycosides),但證據(jù)還有待完善。曾有研究認(rèn)為 喹諾 酮的使用與 MRSA攜帶 菌周期延長(zhǎng) 有關(guān) 。最近的 SHEA指南強(qiáng)調(diào)了良好的抗生素工作（ stewardship）尤其是氟喹諾酮類使用的重要性。 抗生素使用的減少過(guò)去也曾與某種克隆株抗藥性的根除有關(guān)，例如， 20世紀(jì) 70年代丹麥和伯明翰市四環(huán)素使用的減少與 MRSA四環(huán)素耐藥株的減少有關(guān)。然而 ,這不是解決問(wèn)題的根本方法，因?yàn)榇嬖谄渌蓴_因素，比如抗生素控制管理措施也許會(huì)遭遇抵制。 高皮膚濃度的抗生素包括氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素和lincosamines。 有關(guān)限制這些化學(xué)物的使用所能達(dá)到的效果，尤其是它們?cè)跍p少 MRSA演化方面的價(jià)值，相關(guān)信息甚少，但這些化學(xué)物用于抗性表皮葡萄球菌卻廣為人知，尤其是與喹諾酮聯(lián)用。在當(dāng)前英國(guó) MRSA對(duì)四環(huán)素普遍易感的情況下，如果廣泛使用大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮類治療呼吸道感染，這也許對(duì) MRSA演化起到促進(jìn)作用。 MRSA最低抑制濃度上升株和萬(wàn)古霉素及替考拉寧臨床耐藥株的出現(xiàn)值得關(guān)注，因?yàn)檫@些耐藥株的出現(xiàn)可能促使（醫(yī)生）使用更昂貴和更少用的新抗生素。一些菌株上存在的 vanA基因提示它來(lái)自革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，但多數(shù)分離株的耐藥性源自非轉(zhuǎn)化機(jī)制。英國(guó)出現(xiàn)的萬(wàn)古霉素耐藥性和中間抗性的金黃色葡萄球菌，其出現(xiàn)盡 管有警示意義，但在世界上并不多見(jiàn)。然而，根據(jù)法國(guó)和比利時(shí)的調(diào)查來(lái)看，少數(shù)具有更高糖肽類最低抑制濃度的 MRSA株（ hetero-GISA； GISA是指糖肽類中間耐受型金黃色葡萄球菌 glycopeptide intermediate-insistence S. aureus)在英國(guó)可能更具普遍性。盡管有文獻(xiàn)談到這種菌株個(gè)體治療的失敗，但這些菌株的可靠檢測(cè)很困難，同時(shí)，對(duì)其 異質(zhì)抗性 （ hetero-resistance）是否與治療失敗相關(guān)還缺乏系統(tǒng)研究。這種菌株可能具有更高的萬(wàn)古霉素最低抑制濃度。替考拉寧易感性減低 的 MRSA菌株在英國(guó)已有描述，有一株廣泛流行菌株甚至已經(jīng)詳細(xì)定義，并被命名為 EMRSA-17。替考拉寧耐藥株也在法國(guó)已有報(bào)道。體外易感的萬(wàn)古霉素治療失敗病例已有發(fā)生。對(duì)萬(wàn)古霉素最低抑制濃度 1 mg/L（成功率 7/42)易感株感染較之于最低抑制濃度 1 mg/L（成功率 10/21)易感株感染對(duì)萬(wàn)古霉素治療更有可能失效。這與 輔助基因調(diào)控子的 II組多態(tài)性 有關(guān)，這還需要證實(shí)?？梢哉J(rèn)為，最低抑制濃度在 1-4 mg/L之間的MRSA感染應(yīng)該使用其它治療（方案），因此，用萬(wàn)古霉素治療 MRSA時(shí)通常應(yīng)該確定其萬(wàn)古霉素最低 抑制濃度。也可以這樣認(rèn)為，在常規(guī)臨床實(shí)踐中，用其它檢測(cè)方法來(lái)診斷其多態(tài)性會(huì)有所幫助。值得注意的是，上述遺傳標(biāo)記也與 hetero-GISA表現(xiàn)型的獲得有關(guān)。需要指出的是本研究中治療失效與 30天死亡率變化無(wú)關(guān)，但會(huì)反應(yīng)萬(wàn)古霉素治療無(wú)效的治療變化。 20 25 mg/L高濃度萬(wàn)古霉素并不能提高療效，這表明對(duì) hetero-VISA (此處 VISA是指萬(wàn)古霉素 抗性？ 中間型金黃色葡萄球菌 , vancomycin-intermediate S. aureus) 耐藥現(xiàn)象未必要采取提高藥物劑量的措施，也不表明治療一定要更 高的藥物血清濃度。然而，并未特別針對(duì) hetero-VISA MRSA感染中選用更高劑量治療方案能否獲得更好療效進(jìn)行評(píng)估。 多數(shù)已發(fā)布的指南著重解決感染控制措施而對(duì)長(zhǎng)期監(jiān)護(hù)和急性期的抗生素優(yōu)選重視不足。本工作組以前發(fā)布的指南僅有有關(guān)化學(xué)治療方面的簡(jiǎn)短內(nèi)容。本指南明確針對(duì)金黃色葡萄球菌抗菌化學(xué)治療方面。 大多研究表明 MRSA比甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（ methicillin-susceptible S. aureus， MSSA)具有更高的死亡率，這也可根據(jù) meta-analysis分析得出。難以解釋之處在于 MRSA感染往往來(lái)自醫(yī)院，當(dāng)需要在醫(yī)院逗留的其它疾病輔助因子存在時(shí)，不能把死亡率都規(guī)因于抗生素耐藥性單個(gè)因素。有兩項(xiàng)研究表明，從 -內(nèi)酰胺抗生素改用合適的治療方法治療甲氧西林耐藥株， 48小時(shí)以內(nèi)相對(duì)短期的延誤不會(huì)影響療效。 對(duì)于 MSSA菌株，氟氯西林（ flucloxacillin）或氯灑西林（ cloxacillin）是更好的選擇，而且它們由口服攝入，管理便利。對(duì)易感菌株的菌血癥和呼吸道原發(fā)灶病人，這些藥物較之于糖肽類更安全且治愈率更高。其它因素包括急性期生理指征在總體上預(yù)測(cè)菌血癥死亡率方面顯得也很重要。糖尿病 的有效控制、膿腫的引流和諸如靜脈輸液管等病源的清除在預(yù)后上非常重要。使用 -內(nèi)酰胺與其說(shuō)是出于存活率的考慮，毋寧說(shuō)是出于病人安全、便利和價(jià)格便宜等的考慮，但是萬(wàn)古霉素治療MSSA感染病人具有更高的復(fù)發(fā)率，這意味著當(dāng)感染株為易感株時(shí) -內(nèi)酰胺不失為更好的選擇。不過(guò)，用糖肽類或 -內(nèi)酰胺治療 MSSA金葡菌菌血癥病人的總 30天死亡率在兩項(xiàng)研究中大體相當(dāng)。有關(guān)比較氯灑西林或氟氯西林和萘夫西林或其它青霉素酶抗性（ penicillinase-resistant）青霉素的研究資料很少，沒(méi)有理由存在太大差別。氟氯西林或氯灑 西林仍然是治療感染金黃色葡萄球菌社區(qū)病人的重要抗生素，但在高 MRSA流行區(qū)如醫(yī)院等環(huán)境療效欠佳。 氟氯西林在英國(guó)是治療 MSSA的權(quán)威選擇藥物，也是非 MRSA高流行區(qū)優(yōu)選的經(jīng)驗(yàn)治療方案。 究竟罹患人群中 MRSA流行到達(dá)什么程度才應(yīng)該棄用氟氯西林或其它青霉素酶 -穩(wěn)定型 （ penicillinase-stable） 青霉素，這一點(diǎn)還存在爭(zhēng)論，但 10的 耐藥 率業(yè)已作為革蘭氏陰性感染中避免使用慶大霉素的經(jīng)驗(yàn)指標(biāo)，我們推薦在用 isoxazolyl penicillins青霉素 或頭孢菌素治療金黃色葡萄球菌感染的時(shí)候使用同樣的 閾值。這個(gè)閾值可以根據(jù)感染的嚴(yán)重程度進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，如果已知金黃色葡萄球菌菌株的抗生素易感性，應(yīng)盡可能用 糖肽類 和利奈唑胺對(duì)氟氯西林進(jìn)行后繼治療 II類 。 本文其余部分討論了 MRSA感染的治療。 2. 英國(guó) MRSA抗生素 耐藥性 的流行狀況 為了解 MRSA感染在醫(yī)院和社區(qū)內(nèi)存在的威脅程度，本工作組搜集了英國(guó) MRSA感染抗生素耐藥性的流行信息。 調(diào)查涉及范圍包括歐洲抗生素耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（ European Antimicrobial Resistance surveillance System， EARSS）血培養(yǎng)分 離株監(jiān)測(cè)調(diào)查， MRSA對(duì)菌血癥的影響 (來(lái)自英格蘭、威爾士和蘇格蘭獨(dú)立研究 )，收集了 2001 03年英國(guó) MRSA菌血癥抗生素耐藥率方面信息，其中包括多藥耐藥和地區(qū)變異系統(tǒng)信息。菌血癥監(jiān)測(cè)報(bào)道存在 77的環(huán)丙沙星耐藥株， 67的紅霉素耐藥株 ,35的甲氧芐氨嘧啶耐藥株，12的慶大霉素耐藥株， 4的四環(huán)素耐藥株， 2的 夫西地酸鈉 /梭鏈孢 酸鈉（ sodium fusidate）耐藥株和 1的利福平耐藥株。為了對(duì)所收集信息進(jìn)行補(bǔ)充， 2004年我們發(fā)送了一份問(wèn)卷到全英國(guó)各大醫(yī)院，以搜集醫(yī)院 7天內(nèi)住院病人中 MRSA感染數(shù) 量和病情方面信息。從 309位 MRSA感染病人獲得詳細(xì)資料，在占到全國(guó)總數(shù) 15的 45個(gè)微生物診斷實(shí)驗(yàn)室的所有解剖點(diǎn)？。 部分結(jié)果參見(jiàn)附錄。 重要發(fā)現(xiàn)包括： MRSA在老年病人中問(wèn)題突出（ 82患者為 60歲以上病人）； 92和 72的菌株分別具有氟喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥（ BSAC菌血癥監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)分別為 77.5和 67.5）； 多數(shù)分離株對(duì)對(duì)四環(huán)素 , 梭鏈孢酸 ,利福平和慶大霉素敏感； 12已檢測(cè)菌株對(duì)莫匹羅星具有抗藥性。 大約 50治療措施包括單獨(dú)使用糖肽類或與其它抗生素合用 (見(jiàn)附 錄中表 A2)。英國(guó) MRSA流行株對(duì)其它抗生素的敏感性允許用藥的多樣性。 在預(yù)期性菌血癥監(jiān)測(cè)和我們的調(diào)查中，四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類和利福平的抗藥率比已發(fā)表資料中有關(guān)英國(guó)菌株抗藥率要低，后者菌株來(lái)自更廣泛的菌血癥患者。 英國(guó)菌血癥病人中分離的多數(shù) MRSA屬于兩個(gè)克隆系 :EMRSA-15 (新命名法為ST22-MRSA-IV) 和 EMRSA-16 (新命名法為 ST36-MRSA-IV)。 2001年， 26家醫(yī)院報(bào)道的95 MRSA和 EARSS引起的菌血癥都屬于 EMRSA-15 (60 )或 EMRSA-16 (35 )。 25醫(yī)院中的 19家有兩種同時(shí)存在。雖然這些克隆系可以根據(jù)其抗藥性模式特點(diǎn)為實(shí)驗(yàn)室識(shí)別鑒定，但有必要建立持續(xù)的國(guó)家監(jiān)測(cè)來(lái)追蹤它們?cè)谏鐓^(qū)的變異和亞型發(fā)展趨勢(shì)。 諸如脈沖場(chǎng)電泳 PFGE之類的分子分型技術(shù)能夠確定主要的克隆類型和鑒別抗生譜發(fā)生了變化的亞型，疫情暴發(fā)時(shí)，有必要對(duì)其地方特性和敏感性與時(shí)間的變化關(guān)系進(jìn)行調(diào)查。 3.糖肽類 的使用 在英國(guó)萬(wàn)古霉素已廣泛用于腸道外治療，有關(guān)全面使用糖肽類的明確指南必不可少，比利時(shí)為恰當(dāng)使用糖肽類發(fā)布國(guó)家指南為討論這一問(wèn)題提供了基礎(chǔ)。 這些指南建議糖肽類治療可以用于下列情形 : 新生兒血管內(nèi)插管； 高 MRSA流行區(qū)的住院燒傷病人； 血管插管引起的嚴(yán)重膿血癥伴導(dǎo)管不能移除和病人血流不穩(wěn)定； prosthetic valve人工泵心內(nèi)膜炎； 非確定性的異物性或外科術(shù)后腦膜炎。 糖肽類不能用于下列情況： 輕微或中度艱難梭菌腸炎（ Clostridium difficile colitis）； 心內(nèi)膜炎的預(yù)防（伴有青霉素過(guò)敏的高風(fēng)險(xiǎn)病人除外）； 外科性預(yù)防，除非患者確為 MRSA攜帶者或 假肢 植入？（ prosthetic implants ）時(shí)有疫情暴發(fā)； 連續(xù)活動(dòng)性腹膜透析（ CAPD） 插管、血液透析插管或其它靜脈插管時(shí)的預(yù)防性用藥； 對(duì) 嗜中性粒細(xì)胞缺乏 所致 發(fā)燒 （ neutropenic fever）開(kāi)始 96小時(shí)的經(jīng)驗(yàn)性給藥； 僅從一次血培養(yǎng)中分離出凝固酶陰性葡萄球菌（ coagulase-negative staphylococci）。 本 指南 不是針對(duì)局部 MRSA情況制訂，對(duì)這種情況外科預(yù)防應(yīng)予以相應(yīng)調(diào)整。我們對(duì)比利時(shí)有關(guān) 糖肽類 的使用表示支持，但是，我們認(rèn)為對(duì)于葡萄球菌抗生素 耐藥性局部流行已影響到抗生素選用時(shí)的外科預(yù)防（用藥），或者嗜中性粒細(xì)胞引起的敗血 癥患者如果存在嚴(yán)重的 line infection且病人曾有 MRSA培養(yǎng)陽(yáng)性，這時(shí)我們提倡早期使用萬(wàn)古霉素。 Category IB 雖然有證據(jù)表明萬(wàn)古霉素每日 2g一次性使用也能取得滿意療效，但萬(wàn)古霉素的藥效模式表明對(duì)于腎功能良好的病人，還是 12小時(shí)用藥一次為益。如果是用替考拉寧，采用負(fù)荷量和足量給藥，例如 6 mg/kg每日一次很有必要，即使這樣，替考拉寧治療的血管內(nèi)感染病例仍有可能失敗。替考拉寧的藥物代謝動(dòng)力學(xué)難以預(yù)測(cè)，有研究認(rèn)為低劑量會(huì)導(dǎo)致治療失敗，有建議認(rèn)為應(yīng)對(duì)替考拉寧治療進(jìn)行治療藥物監(jiān)督但未獲廣泛 實(shí)施。普通感染首劑血藥濃度 10 mg/L，心內(nèi)膜炎的治療 20 mg/L，預(yù)后良好。第一天用藥兩次，每次 400 mg的負(fù)荷量 s很重要 : 也可以開(kāi)始就一次性給更高的用藥量。該建議是考慮到萬(wàn)古霉素首劑 5 10 mg/L血藥濃度可能與其毒性峰值有關(guān)，萬(wàn)古霉素的毒性峰值可從 trough level推算出來(lái)。萬(wàn)古霉素首劑血藥濃度與其毒性的關(guān)系在現(xiàn)有純化的萬(wàn)古霉素上尚未得到證實(shí)，過(guò)去 20年里與毒性有關(guān)的研究也甚少。有跡象表明萬(wàn)古霉素首劑 10 mg/L與更快的退熱關(guān)系密切，這阻礙了外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)的上升，如果首劑 20 mg/L則沒(méi)有毒性現(xiàn)象。以 15 25 mg/L首劑濃度進(jìn)行的另一項(xiàng)研究在療效或毒性上沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有何差異。治療首劑血藥濃度與微生物的最低抑制濃度（ MIC）有關(guān)，有研究認(rèn)為現(xiàn)在推薦的濃度區(qū)間過(guò)低。綜合考慮上述因素，我們建議萬(wàn)古霉素首劑 pre-dose上限最好為 15 20 mg/L。較之于目標(biāo)藥物低谷濃度（ target trough doses） 10 15 mg/L，連續(xù)使用萬(wàn)古霉素用藥濃度維持在 20 25 mg/L不會(huì)改變其臨床療效，亦無(wú)副作用。沒(méi)有跡象表明提高劑量可以改善預(yù)后，但沒(méi)有毒性作用表明改變劑量還是 可行的。似乎 MRSA感染的（治療）失敗與最低抑制濃度更高但仍然（對(duì)該抗生素）敏感的菌株關(guān)系甚為密切，這使得對(duì)劑量的研究發(fā)現(xiàn)讓人深感困惑?？梢灶A(yù)料的是最低抑制濃度 0.5 mg/L的菌株，使用更高劑量和血清治療濃度更合適，療效也會(huì)更好。有證據(jù)表明當(dāng)前兒科領(lǐng)域萬(wàn)古霉素使用的劑量方案通常產(chǎn)生前劑量？（ predose）血藥濃度 5 mg/L，這甚至低于急需改變的給藥優(yōu)化和劑量建議現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)。 4. 皮膚和軟組織感染 皮膚和軟組織的感染總是難以鑒別究系葡萄球菌克隆化（ colonization）還是感染。發(fā)熱、外周血白 細(xì)胞計(jì)數(shù)上升和諸如 C反應(yīng)蛋白等炎癥因子增加有助于提示存在感染。根據(jù)某研究所預(yù)測(cè)模式，潰瘍和腫痛（ sores）的存在是預(yù)示可能發(fā)生 MRSA所致菌血癥的一個(gè)獨(dú)立指標(biāo)，如果沒(méi)有系統(tǒng)的、積極的抗菌治療，要清除這些病灶將很困難，因此，這些病灶是感染還是克隆化，其界定尤顯重要。 4.1 膿包和癤 膿包和癤通常源于社區(qū)感染， MRSA所致感染流行原因還不清楚，但根據(jù)經(jīng)驗(yàn)其流行在英國(guó)并不多見(jiàn)。 然而，我們發(fā)現(xiàn)在世界范圍存在社區(qū)內(nèi) MRSA所致感染的上升趨勢(shì)。我們注意到在歐洲這些菌株對(duì)四環(huán)素、梭鏈孢酸和卡那霉素 /新霉素抗藥性上升 。 針對(duì)這種情況，我們不提供任何治療 MRSA菌株引起的膿包和癤的建議，這將在以后的 指南 中綜述。 Category II 4.2 潰瘍和腫痛（ sores） 克隆化比感染更常見(jiàn)，作為根除治療的一部分，有時(shí)克隆化的潰瘍需要進(jìn)行系統(tǒng)治療。如果存在蜂窩織炎、鄰近處的骨髓炎（見(jiàn)后）或菌血癥，也必須進(jìn)行治療。 4.3 蜂窩織炎 /surgical site 感染 最近啟動(dòng)的一項(xiàng)有關(guān)皮膚和軟組織報(bào)告建議應(yīng)特別注意幾類抗菌劑的局部耐藥率，尤其是對(duì) MRSA耐藥率。對(duì)伴有糖尿病、外周血管病、靜脈功能不全（ venous insufficiency）、病態(tài)肥胖和惡病質(zhì)？（ ill patients）患者的感染治療建議應(yīng)先排除 MRSA。 頭孢曲松 （ Ceftriaxone）、 頭孢唑林 （ cefazolin）和氟氯西林（ flucloxacillin）對(duì) MRSA均無(wú)效果，氯林可霉素 /氯潔霉素多半也無(wú)效果 (見(jiàn)后 ).糖尿病患者肢體 MRSA感染的治療用藥有大量抗生素可供選用。 在這一重要領(lǐng)域我們所能提供的建議非常有限，因?yàn)楸M管這種感染流行很廣，但對(duì) MRSA引起該類型感染的治療已發(fā)表的資料卻非常有限。尤其是有關(guān)用四環(huán)素治療的資料，比用二甲胺四環(huán)素治療的資料 還要少，至于 在沒(méi)有硫胺類情況下 ？ 使用甲氧芐氨嘧啶的資料，根本就沒(méi)有。 四環(huán)素或甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑（ Co-trimoxazole）單獨(dú)使用或聯(lián)合使用。還沒(méi)有發(fā)表有關(guān)二甲胺四環(huán)素和其它四環(huán)素（治療）大規(guī)模比較的資料。二甲胺四環(huán)素在體外具有抗某些四環(huán)素抗藥株的活性，但在英國(guó)四環(huán)素和強(qiáng)力霉素Doxycycline具有抗 EMRSA-15活性，而且這種趨勢(shì)在 1989年 -1995年具有上升趨勢(shì)。二甲胺四環(huán)素對(duì)四環(huán)素抗藥株的耐藥性只是局限于有限菌株，當(dāng)然，這也許與流行株有關(guān)。 BSAC指南 沒(méi)有解釋 應(yīng)如何進(jìn)行 二甲胺四 環(huán)素 紙片藥物敏感性檢測(cè)？ 。 二甲胺四環(huán)素具有其它四環(huán)素沒(méi)有的副作用，如果菌株對(duì)其它四環(huán)素敏感，就沒(méi)有必要選用二甲胺四環(huán)素。因?yàn)榕c硫胺類成分相關(guān)的副作用，甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑（ Co-trimoxazole）在英國(guó)很大程度已遭棄用。據(jù)報(bào)道，歐洲 MRSA甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑耐藥率為 53 -76之間。 我們認(rèn)為，因?yàn)轶w外實(shí)驗(yàn)表明四環(huán)素類對(duì)當(dāng)前英國(guó)菌株具有活性，應(yīng)該更廣泛地用于成人皮膚和軟組織感染，除非這些感染有可能引起菌血癥或心內(nèi)膜炎的高度風(fēng)險(xiǎn)。 Category IB 萬(wàn)古霉素對(duì)蜂窩織炎療效的 信息很少。曾有替考拉寧治療蜂窩織炎的治愈率達(dá)80的報(bào)道。糖肽類口服難以吸收影響了它在（病人）住院期間的早期釋放，除非能安排替考拉寧非腸道家庭治療。然而，其它藥物也能成功治療敏感株并作為后續(xù)治療。（例如），已有利奈唑胺治療的成功報(bào)道。 利奈唑胺可以用于早期治療，因?yàn)橛凶C據(jù)表明其療效確切。利奈唑胺曾用于糖尿病患者，但用于（試驗(yàn)研究中用于）療效比較的藥物對(duì) MRSA沒(méi)有耐藥性，而且 MRSA病人數(shù)量較小。如果利奈唑胺真能提早出院，其昂貴藥價(jià)也算物有所值。已有文獻(xiàn)報(bào)道采用隨機(jī)和開(kāi)放性標(biāo)記（ open label）的方 式比較研究萬(wàn)古霉素和利奈唑胺用于治療皮膚和軟組織感染，對(duì)外科病區(qū)感染進(jìn)行系列（ subset）分析。其臨床治愈率相當(dāng)，但利奈唑胺的細(xì)菌根除效果往往更好。 Tigecycline是一種新四環(huán)素衍生物，具有更廣譜的抗菌性，包括抗 MRSA性能。截至 2005年中期，該藥在英國(guó)尚未授權(quán)，因此有關(guān)該藥信息和劑量建議還不清楚。該藥在美國(guó)已獲授權(quán)。 Daptomycin在英國(guó)也尚未獲授權(quán)，而在美國(guó)已獲授權(quán)并用于軟組織感染治療，療程更短療效等同萬(wàn)古霉素。早期報(bào)道顯示非腸道用藥，奎奴普丁達(dá)福普汀也許同樣有效。新萬(wàn)古霉素 /替考拉寧 類似物 ,包括 dalbavancin、oritavancin和 telavancin正在臨床試驗(yàn)中，它們的藥物代謝動(dòng)力學(xué)可能會(huì)具有更少的維持藥量并可用于門診病人非腸道抗生素治療。 dalbavancin早期試驗(yàn)顯示一周用藥兩次與現(xiàn)在用藥方案具有相同效果。 Oritavancin和 telavancin需每天用藥。 我們建議對(duì)于具有高風(fēng)險(xiǎn)菌血癥的皮膚和軟組織感染，應(yīng)該考慮用 糖肽類 或利奈唑胺治療。 Category IA 利福平和梭鏈孢酸對(duì) MRSA抗藥率在這些抗生素廣泛使用的地區(qū)可能會(huì)比較高。澳大利亞部分地區(qū)一些菌株的 擴(kuò)散可能與利福平 30 60的耐藥率有關(guān)。 20世紀(jì) 80年代，國(guó)際上對(duì)這些抗生素的耐藥現(xiàn)象非常罕見(jiàn)，但在許多歐洲國(guó)家（當(dāng)時(shí)）利福平耐藥率達(dá) 14-58。這種現(xiàn)象當(dāng)前在英國(guó)仍很罕見(jiàn)。利福平和梭鏈孢酸或甲氧芐氨嘧啶不應(yīng)單獨(dú)使用，而應(yīng)與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用，這取決于菌株的抗生素敏感性。各種聯(lián)合用藥（方案）藥效證據(jù)不夠充分，只有資料表明應(yīng)用甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑（ Co-trimoxazole）而不要在沒(méi)有硫胺類（ sulphonamides）情況下用甲氧芐氨嘧啶。 局部用藥的抗生素 , 諸如莫匹羅星和梭鏈孢酸 , 已用 于包括感染壓迫性腫痛？（ infected pressure sores）等淺表部位，并作為涂劑用于鼻端預(yù)防腹膜透析出口處感染、血液透析導(dǎo)管插口感染或整形外科局部感染。在大量細(xì)菌存在的情況下，局部性抗生素可能會(huì)導(dǎo)致耐藥株的出現(xiàn)，如果沒(méi)有系統(tǒng)地治療，建議不要輕易使用。然而，聯(lián)合用藥用以預(yù)防還沒(méi)有相關(guān)報(bào)道。此建議完全有別于指南早期版本中的建議。高莫匹羅星耐藥株成為一個(gè)日益迫切的問(wèn)題，在 EMRSA-16株中日益常見(jiàn)，但莫匹羅星耐藥株在英國(guó)還不是很常見(jiàn)（見(jiàn)附表）。其它局部性抗生素如洗必泰（ chlorhexidine） 、 triclosan或 povidone-iodine也可能會(huì)有效，但應(yīng)注意可能會(huì)有洗必泰和 cetrimide耐藥株存在， triclosan耐藥株的出現(xiàn) 和 GISA及 GRSA （ glycopeptide-resistence S.aureus ， GRSA)對(duì) 總酚（ phenolics）耐藥現(xiàn)象。 在一項(xiàng)雙盲安慰劑控制研究中發(fā)現(xiàn)，每天 2次，每次 600mg的高劑量利福平與每日 3g oxacillin或每日 2g萬(wàn)古霉素聯(lián)用并不能提供療效，但也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)利福平耐藥株。利福平、喹諾酮或梭鏈孢酸鈉 /夫西地酸鈉（ sodium fusidate）單獨(dú)使用往往會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。建議同時(shí)使用體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)具有特異抗菌性或可能抗菌性的兩種抗生素以防一次突變導(dǎo)致耐藥株的出現(xiàn)。將另一種抗生素與利福平聯(lián)合用于治療 MRSA感染和攜帶菌清除在英國(guó)和其它幾個(gè)國(guó)家已有一些評(píng)價(jià)。也有推薦梭鏈孢酸聯(lián)用的。在臨床實(shí)踐中，盡管聯(lián)用了二甲胺四環(huán)素、梭鏈孢酸甚至是萬(wàn)古霉素，但利福平耐藥株仍有出現(xiàn)。有關(guān)梭鏈孢酸聯(lián)用后耐藥株的出現(xiàn)情況文獻(xiàn)很少。動(dòng)物模型中的研究結(jié)果也很少：萬(wàn)古霉素可以預(yù)防或者僅能減少利福平或梭鏈孢酸耐藥性的出現(xiàn)。這些差異的原因尚不完全清楚，因此，過(guò)于頻 繁地在各種情況下使用利福平顯然極不明智。在治療生物膜上，利福平的耐藥率與細(xì)菌的數(shù)量有關(guān)。在克隆化的清除試驗(yàn)中，利福平耐藥現(xiàn)象更多地和甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑（ Co-trimoxazole）聯(lián)用發(fā)生，與新生霉素聯(lián)用耐藥現(xiàn)象相對(duì)較少。 在萬(wàn)古霉素存在情況下，臨床上出現(xiàn)梭鏈孢酸的耐藥現(xiàn)象的報(bào)道只是偶有提及。沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道萬(wàn)古霉素與梭鏈孢酸聯(lián)用能否提高療效。如果金黃色葡萄球菌對(duì)紅霉素和梭鏈孢酸都敏感，也有人建議兩者聯(lián)用治療骨和關(guān)節(jié)感染。梭鏈孢酸和甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑還未發(fā)現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。雖然有比較研究認(rèn)為萬(wàn)古 霉素更有效，但甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑單獨(dú)用藥也有療效。 我們建議對(duì)于單一抗生素治療失敗的感染，可考慮聯(lián)用利福平和梭鏈孢酸、或糖肽類和梭鏈孢酸，但僅限于體外藥敏試驗(yàn)這些藥物仍有活性的情況。必需對(duì)這些聯(lián)合用藥進(jìn)行正式的臨床試驗(yàn)； Category II 雖然一次突變致耐藥的 MLSB機(jī)制可能發(fā)生，但如果菌株為紅霉素耐藥株，通常不推薦單獨(dú)使用氯林可霉素 /氯潔霉素 【這里轉(zhuǎn)折似乎有問(wèn)題！】 。因此，曾有建議單獨(dú)使用氯林可霉素 /氯潔霉素治療紅霉素敏感株。對(duì)于紅霉素耐藥株，建議應(yīng)在有紅霉素的情況下做氯林可霉素 /氯潔霉 素耐藥性特異性檢測(cè)，結(jié)果如顯示可誘導(dǎo)耐藥現(xiàn)象則報(bào)告為存在耐藥性，雖然常見(jiàn)的一次突變所致耐藥對(duì)治療的影響研究極其有限。對(duì)紅霉素敏感的 MRSA菌株在法國(guó)報(bào)道日趨增多，在英國(guó)一些紅霉素耐藥性總體流行趨勢(shì)下降的地方也有所見(jiàn)。 我們建議氯林可霉素 /氯潔霉素可以考慮用于治療紅霉素敏感 MRSA菌株，因?yàn)槁攘挚擅顾?/氯潔霉素耐藥株的出現(xiàn)需要兩次變異且該藥生物利用率較好 。Category IB 關(guān) 于外科特殊情況的 MRSA感 染治療信息很少。 整型外科義眼？（ prostheses）并發(fā)感染的治療 很困難？。 MRSA感染現(xiàn)已成為血 管移植后最常見(jiàn)感染因素，這比其它細(xì)菌更常見(jiàn)，可以導(dǎo)致移植失敗、患者死亡和截肢。但英國(guó)一些涉及多中心的研究報(bào)道感染率很低。利福平預(yù)防下血管移植雖然能有效防止表皮葡萄球菌感染，看來(lái)卻不能防治 MRSA感染。 4.4 靜脈灌注點(diǎn) 應(yīng)根據(jù)蜂窩織炎所在位置，是否存在系統(tǒng)敗血癥，會(huì)否導(dǎo)致遠(yuǎn)處位置的感染等，對(duì)感染的嚴(yán)重性進(jìn)行估計(jì)。如果感染很嚴(yán)重，例如有膿（ pus） ,硬化（ induration）或蜂窩織炎，或者有通道感染（穿孔性感染，而不僅僅是局部的紅斑（ erythema），就有必要進(jìn)行靜脈點(diǎn)滴諸如糖肽類或利奈唑胺等抗生素， 并盡快切除 the line？ 。因?yàn)榫Y高風(fēng)險(xiǎn)以及與之相伴的高病死率，治療必須快速和高效。自限性紅斑的輕微感染往往只需切除 the line并口服治療就足夠。 我們建議對(duì)于嚴(yán)重的靜脈位點(diǎn)感染，應(yīng)靜脈點(diǎn)滴 糖肽類 或利奈唑胺之類的抗生素，輕微感染用其它口服抗生素就可以收到良好療效。 Category IB 5. 尿道 感染 （ 尿道感染 ）治療取決于抗生素敏感性及其在泌尿系統(tǒng)的藥物濃度，因?yàn)槿狈μ请念愒谠撓到y(tǒng)感染療效、價(jià)值、毒性以及其它抗生素的有效性等方面的資料，我們不推薦使用糖肽類。可以選用的藥物包括呋喃妥英、甲氧 芐氨嘧啶或四環(huán)素類，MRSA菌株中四環(huán)素敏感株比甲氧芐氨嘧啶敏感株更常見(jiàn)，對(duì)甲氧芐氨嘧啶耐藥性正在日漸增多。 MRSA能輕松獲得對(duì)氟喹諾酮類耐藥性以及泌尿系統(tǒng)具有更多更密集的細(xì)菌提示應(yīng)該盡可能地使用其它藥物，即使細(xì)菌在體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)該藥敏感。 我們建議，對(duì)于腎功能正常患者，四環(huán)素類應(yīng)為治療由敏感 MRSA菌株所致泌尿系統(tǒng)感染的首選藥物，甲氧芐氨嘧啶或呋喃妥英可選擇性使用。 Category II 6. 骨和關(guān)節(jié)感染 骨和關(guān)節(jié)感染往往需要長(zhǎng)期治療，其抗生素選用取決于感染菌株的藥敏性和患者的病情。 MRSA在社區(qū)感染 中比較罕見(jiàn)，研究表明糖肽類系統(tǒng)用藥對(duì) MRSA引起的急性網(wǎng)孔 /多孔（ cancellous）骨感染有效。萬(wàn)古霉素在骨皮質(zhì)濃度往往難以讓人滿意，替考拉寧用于門診病人治療能減少住院治療成本。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)在沒(méi)有利福平的情況下萬(wàn)古霉素治療有時(shí)效果欠佳。喹諾酮雖然在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中有效，但卻甚少用于臨床實(shí)踐，因?yàn)猷Z酮耐藥株非常普遍。 對(duì)于急性假肢（ prosthetic） 感染，盡快手術(shù)（通常在癥狀出現(xiàn) 2天內(nèi)）對(duì)于成功維持假肢（ prosthesis）極其重要。相反，對(duì)于慢性感染，科清創(chuàng)術(shù)移除假肢、骨科用石膏 ?(cement)和壞死骨片（ sequestra）則對(duì)提高成功率至關(guān)重要。萬(wàn)古霉素對(duì)修復(fù)性關(guān)節(jié)成形術(shù)中的 cement beads和抗生素充填丙烯酸粘合劑假肢（ PROSTOLAC， prosthesis of antibiotic-loaded acrylic cement）也許會(huì)有效。 當(dāng)前，因?yàn)榇嬖诠撬枰种频娘L(fēng)險(xiǎn)，利奈唑胺授權(quán)用于治療療程不可超過(guò) 28天， 在療程超過(guò) 2周的患者中 5-10有骨髓抑制。曾有報(bào)道 MRSA所致骨感染利奈唑胺臨床治愈率為 57.5 (19/33)。每周至少得做包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi) 的血液監(jiān)測(cè)一次。也有報(bào) 道使用 6-10周療程的利奈唑胺成功用于治療 11/14例 MRSA所致假肢關(guān) 節(jié)感染，這類患者一般不宜進(jìn)行外科治療?？斩∵_(dá)福普汀曾用于少數(shù)骨和關(guān)節(jié)感染病例。 梭鏈孢酸也可以考慮為糖肽類輔助用藥，因?yàn)樵撍庯@然具有更好的骨滲透性，但這還缺乏系統(tǒng)臨床評(píng)定。 需要注意的是，梭鏈孢酸藥物濃度在慢性炎癥性骨比非炎癥性骨中要低得多，甚至可能低于該藥的最低抑制濃度。利福平也可考慮與糖肽類聯(lián)用，因?yàn)楦鶕?jù)體外實(shí)驗(yàn)和一些實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械难芯勘砻鳎Ｆ骄哂锌股锬ぃ?xì)菌的一種生態(tài)）活性。對(duì)利福平的藥物相互作用描述遠(yuǎn)較梭鏈孢酸豐富。利 福平和梭鏈孢酸可聯(lián)合口服使用，這對(duì) 55病例有效，但往往對(duì)肝功能存在較大副作用而不得不停用。體外實(shí)驗(yàn)利福平無(wú)論單獨(dú)還是聯(lián)合用藥，耐藥現(xiàn)象非常罕見(jiàn)，但臨床實(shí)踐中利福平耐藥現(xiàn)象就會(huì)凸現(xiàn)出來(lái)。梭鏈孢酸在美國(guó)未獲授權(quán)：（因?yàn)椋┧€需要進(jìn)一步平價(jià)。氯林可霉素 /氯潔霉素也曾成功用于治療源于社區(qū) MRSA感染的骨或關(guān)節(jié)感染。甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑（ Co-trimoxazole）也曾用過(guò)，但其副作用往往導(dǎo)致用藥中止，同時(shí)，這種治療會(huì)導(dǎo)致胸苷依賴性和甲氧芐氨嘧啶耐藥性的小克隆變異株出現(xiàn)，這與氨基糖肽類或糖肽類治療情況一樣 。 我們建議對(duì) MRSA所致 假肢 關(guān)節(jié)感染應(yīng)聯(lián)合使用萬(wàn)古霉素和利福平或萬(wàn)古霉素和梭鏈孢酸，其它可供考慮的骨和關(guān)節(jié) MRSA感染口服聯(lián)合用藥（方案）為利福平外加氟喹諾酮類、甲氧芐氨嘧啶或梭鏈孢酸之一種，要求菌株對(duì)兩種抗生素均敏感。Category II 氯林可霉素 /氯潔霉素可考慮用于紅霉素敏感變異株所致感染治療，口服用藥。Category IB 7. 菌血癥 和心內(nèi)膜炎 MRSA菌血癥往往與住院史有關(guān)，即使入院診斷為菌血癥（意即未獲根治） :其與真正社區(qū)獲得性感染的鑒別診斷非常重要，因?yàn)閮烧咴诙玖湍退幮陨嫌?差異。血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染必需格外小心，與之伴隨的心內(nèi)膜炎可能影響抗生素治療的持久性。 5-15病例伴有心內(nèi)膜炎。最近資料表明，雖然同一時(shí)期內(nèi) MSSA菌血癥患兒基本保持靜態(tài)，但兒童 MRSA菌血癥自 1990年以來(lái)一直在上升。 除了菌血癥性肺炎（ bacteraemic pneum