GMP之變更控制.ppt

1 1變更控制 吳軍 2 主要內(nèi)容 主題1 什么是變更控制 主題2 變更控制的目的主題3 變更控制方法主題4 案例分析主題5 變更控制管理改進(jìn) 3 主題1 什么是變更控制 4 什么是變更控制 對于產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的改變 鑒別 含量 純度 生物利用度 法規(guī)符合性等 或過程的可重復(fù)性 如驗證 流程 均要求根據(jù)已規(guī)定的程序進(jìn)行評價 文件記錄的修訂 審核 批準(zhǔn)和跟蹤確認(rèn)的管理活動 對產(chǎn)品有潛在的變化 鑒別 含量 純度 生物利用度 法規(guī)符合性等 對制造可重復(fù)性有影響的活動控制 變更可能引起的風(fēng)險 工藝過程設(shè)備變更過程控制系統(tǒng)變更工廠基礎(chǔ)設(shè)施變更操作和技術(shù)變更檢驗與預(yù)防維修規(guī)定方面的變更程序變更政策變更其它變更 5 風(fēng)險發(fā)生的來源 技術(shù)故障人為失誤管理體系缺陷外部環(huán)境 6 基于風(fēng)險的GMP管理 1 產(chǎn)品安全承諾工藝安全文化標(biāo)準(zhǔn)合規(guī)性工藝控制能力員工參與利益相關(guān)方 7 基于風(fēng)險的GMP管理 2 了解危害和分析風(fēng)險工藝知識管理產(chǎn)品危害識別和風(fēng)險分析 8 基于風(fēng)險的GMP管理 3 管理風(fēng)險操作程序培訓(xùn)和績效生產(chǎn)過程控制相關(guān)方管理驗證與確認(rèn)操作行為偏差處理 9 基于風(fēng)險的GMP管理 4 吸取教訓(xùn)質(zhì)量調(diào)查衡量與指標(biāo)趨勢分析內(nèi)部審計管理評審和持續(xù)改進(jìn) 10 11 變更控制的原理 變更控制的定義 定義 為了改進(jìn)之目的而提出的對藥品生產(chǎn)和管理全過程的某項內(nèi)容的變化 最重要的質(zhì)量管理系統(tǒng)之一 貫穿藥品生產(chǎn)的整個生命周期 與企業(yè)內(nèi)各管理系統(tǒng)緊密的聯(lián)系 常見的變更類型 生產(chǎn)地點(diǎn)或供應(yīng)途徑生產(chǎn)處方及批記錄檢測方法 穩(wěn)定性草案 產(chǎn)品或物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) SOP等體系文件清潔方法及流程各類物料 產(chǎn)品 臨床研究用藥的變化 包括其標(biāo)簽及供應(yīng)商的變化高效空氣過濾系統(tǒng) 水系統(tǒng) 蒸汽系統(tǒng) 壓縮空氣系統(tǒng)及真空系統(tǒng)生產(chǎn) 檢測 控制用設(shè)備 包括廠房設(shè)施 計算機(jī)系統(tǒng) 包括硬件 軟件及其相關(guān)數(shù)據(jù)計量允差及周期控制策略及設(shè)計空間購買新設(shè)備 替換已有的設(shè)備 實驗室設(shè)備或零部件 但不包括 完全相同 安裝新的管路 閥門 熱交換器 泵 電子儀器設(shè)備已安裝的儀器設(shè)備以及相關(guān)廠房設(shè)施的移位報廢陳舊的設(shè)備重大組織結(jié)構(gòu)變化 13 14 主題2 變更控制的目的 15 為什么要進(jìn)行變更控制 確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性 防止隨意變化 確保持續(xù)改進(jìn)得到了及時有效的執(zhí)行 并高度保證變更不會引發(fā)不期望的后果 從法規(guī)角度需要進(jìn)行必要的變更審批程序 變更管理體系強(qiáng)調(diào)QA的質(zhì)量參與力度 履行必要的調(diào)查 便于質(zhì)量追溯 進(jìn)行質(zhì)量跟蹤 為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息 16 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范 第二百四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng) 對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理 需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實施 第二百四十一條應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程 規(guī)定原輔料 包裝材料 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢驗方法 操作規(guī)程 廠房 設(shè)施 設(shè)備 儀器 生產(chǎn)工藝和計算機(jī)軟件變更的申請 評估 審核 批準(zhǔn)和實施 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制 第二百四十二條變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響 企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì) 范圍 對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類 如主要 次要變更 判斷變更所需的驗證 額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù) 第二百四十三條與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后 應(yīng)當(dāng)經(jīng)評估 制定實施計劃并明確實施職責(zé) 最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn) 變更實施應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的完整記錄 17 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范 第二百四十四條改變原輔料 與藥品直接接觸的包裝材料 生產(chǎn)工藝 主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時 還應(yīng)當(dāng)對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估 如果變更可能影響藥品的有效期 則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察 第二百四十五條變更實施時 應(yīng)當(dāng)確保與變更相關(guān)的文件均已修訂 第二百四十六條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)保存所有變更的文件和記錄 18 對GMP要求的理解 變更系統(tǒng)建立變更控制具體要求范圍管理責(zé)任部門變更評估實施措施控制文件記錄控制 19 主題2 變更控制方法 好的變更控制管理 SOP變更控制表變更控制委員會 審核與批準(zhǔn) 變更控制清單 追蹤系統(tǒng)與驗證系統(tǒng)銜接與穩(wěn)定性銜接每一個變更分開執(zhí)行按時關(guān)閉 21 變更控制的范圍 注冊批產(chǎn)品生產(chǎn)過程關(guān)鍵因素的任一變化 制藥企業(yè)與藥品生產(chǎn) 質(zhì)量相關(guān)活動的日常管理活動的變化 制藥過程控制的對象規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)和方法生產(chǎn)設(shè)備公用系統(tǒng)材料 標(biāo)簽 供應(yīng)商工藝流程 22 變更控制的原則 應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險管理的手段來評估變更的風(fēng)險 評估法規(guī)的符合性 變更應(yīng)由開發(fā) 生產(chǎn) 質(zhì)量 法規(guī) 醫(yī)學(xué)等專家進(jìn)行評估 預(yù)先設(shè)定接受標(biāo)準(zhǔn) 變更實施后 應(yīng)評估效果 避免對藥品質(zhì)量的不良影響 23 變更控制相關(guān)方 變更控制系統(tǒng)負(fù)責(zé)人變更申請人變更實施人質(zhì)量部變更評估小組技術(shù)與法規(guī)評估小組 變更控制相關(guān)職責(zé) 1 變更發(fā)起人負(fù)責(zé)實施相應(yīng)變更 完成變更審批表第一 二部分 起草和收集變更支持文件 在體系負(fù)責(zé)人和相關(guān)專家的指導(dǎo)下對與變更相關(guān)的質(zhì)量 法規(guī) 商業(yè) 財務(wù)方面的影響進(jìn)行評估 變更協(xié)調(diào)員負(fù)責(zé)跟蹤變更項目的實施及關(guān)閉 協(xié)調(diào)各相關(guān)項目按期完成 24 變更控制相關(guān)職責(zé) 2 體系負(fù)責(zé)人對相應(yīng)體系的變更負(fù)責(zé) 審閱并批準(zhǔn)變更相關(guān)內(nèi)容及措施 Section2 變更實施日期和建議變更等級 必要時指派變更協(xié)調(diào)員 對變更委員會陳述變更理由 負(fù)責(zé)變更項目的完成 25 變更控制相關(guān)職責(zé) 3 QA變更控制專員負(fù)責(zé)組織變更評審會議 負(fù)責(zé)總部變更的對外聯(lián)系 傳達(dá)溝通有關(guān)批準(zhǔn)的變更信息給變更發(fā)起人 協(xié)調(diào)員 體系負(fù)責(zé)人和變更委員會等相關(guān)部門 確保變更申請表中的各所需填寫欄目已完成包括已給唯一的編號 所需的簽名和日期等 負(fù)責(zé)變更流程培訓(xùn)和將變更文件交質(zhì)量認(rèn)證部文控中心歸檔 監(jiān)控變更的執(zhí)行狀況 并定期向管理層報告 26 變更控制相關(guān)職責(zé) 4 QA部 QA負(fù)責(zé)人需參與所有1級和2級變更的評估 負(fù)責(zé)除注冊工作以外的法規(guī)工作 文控中心 負(fù)責(zé)給 變更審批表 編號 編號原則 CCN 流水號 并維護(hù)電子臺賬 將批準(zhǔn)和關(guān)閉的 變更審批表 掃描于EDMS上 同時用E MAIL通知給變更發(fā)起人 協(xié)調(diào)員 體系負(fù)責(zé)人和變更委員會等相關(guān)部門 保存變更原件 27 變更控制相關(guān)職責(zé) 5 技術(shù)中心 負(fù)責(zé)海外的注冊工作 協(xié)調(diào)地產(chǎn)及進(jìn)口分裝產(chǎn)品與北京注冊部的注冊工作 北京注冊部 負(fù)責(zé)SFDA的注冊工作 涉及注冊法規(guī)的評估 在收到純進(jìn)口產(chǎn)品的技術(shù)轉(zhuǎn)移文件后 根據(jù)評估結(jié)果必要時啟動的內(nèi)部變更 變更涉及的相關(guān)部門各部門有責(zé)任為變更申請部門提供支持文件 在變更討論時充分考慮變更的影響因素 對變更方案提出建議或意見 積極配合 支持變更的實施 28 變更控制相關(guān)職責(zé) 6 變更評審委員會審批變更的評估內(nèi)容 變更級別 批準(zhǔn)建議的執(zhí)行日期 當(dāng)?shù)刈兏u審委員會批準(zhǔn)當(dāng)?shù)刈兏?當(dāng)?shù)刈兏u審委員會成員 質(zhì)量認(rèn)證總監(jiān) 委員會主席 質(zhì)量保證部經(jīng)理驗證部負(fù)責(zé)人認(rèn)證部負(fù)責(zé)人體系負(fù)責(zé)人和 或變更發(fā)起人相關(guān)部門經(jīng)理總部變更評審委員會批準(zhǔn)總部變更 29 變更控制相關(guān)職責(zé) 6 工廠長 負(fù)責(zé)對公司業(yè)務(wù)有重大影響的變更進(jìn)行最終審批 如 重大改造 擴(kuò)建 設(shè)備投資等 30 31 32 34 變更控制的步驟 1變更發(fā)起 2變更評估 3變更審批 4變更執(zhí)行 5變更執(zhí)行確認(rèn) 35 步驟1 變更發(fā)起 變更的發(fā)起原因研發(fā)糾正與預(yù)防措施過程控制審計結(jié)果風(fēng)險管理創(chuàng)新 36 變更控制的范圍 產(chǎn)品的上市和撤市廠房設(shè)施 布局公用系統(tǒng) 如水系統(tǒng)工藝設(shè)備原輔料 包裝材料及其供應(yīng)商標(biāo)準(zhǔn)和分析方法工藝及關(guān)鍵參數(shù)清潔規(guī)程與產(chǎn)品接觸的介質(zhì) 如潤滑劑 清潔劑等計算機(jī)軟硬件影響法規(guī)注冊 備案文件的變更 本程序適用于XX工廠及其供應(yīng)商 合同方與GMP相關(guān)的對產(chǎn)品質(zhì)量 安全 有效性或生產(chǎn)過程的重現(xiàn)性或相關(guān)法律法規(guī)有影響的計劃性改變 這些變更包括產(chǎn)品 物料 生產(chǎn)工藝 系統(tǒng) 標(biāo)準(zhǔn)及檢驗方法 生產(chǎn)設(shè)備 儲存 運(yùn)輸 廠房設(shè)施 公用設(shè)施 這些變更包括但不限于以下情況 新產(chǎn)品 新工藝新設(shè)備 新設(shè)施的引進(jìn)相關(guān)成品 原輔料 包材的生產(chǎn)商或供應(yīng)商的生產(chǎn)工藝等關(guān)鍵項目的改變或承運(yùn)商的改變 應(yīng)遵循質(zhì)量協(xié)議或相關(guān)文件中關(guān)于變更告知的要求 現(xiàn)有生產(chǎn)工藝或清潔方法的改變 如改變已驗證的批量 生產(chǎn)中加入原輔料的次序 增加或減少生產(chǎn)步驟等 原廠家處方或生產(chǎn)工藝的改變 因合同方引發(fā)的變更 如生產(chǎn)工藝 包裝形式等 應(yīng)滿足雙方在質(zhì)量協(xié)議中規(guī)定變更管理要求 關(guān)鍵工藝參數(shù)或數(shù)據(jù)的變更 批號格式和有效期 如表QD0929 QD0930 GMP相關(guān)的計算機(jī)系統(tǒng)的改變 GMP相關(guān)的廠房設(shè)施 公用設(shè)施 生產(chǎn)設(shè)備布局的改變 移動設(shè)備除外 現(xiàn)行穩(wěn)定性計劃的變更 現(xiàn)有產(chǎn)品和工藝的取消 37 本程序不適用于以下內(nèi)容 組織機(jī)構(gòu)的變化 一些計劃如驗證主計劃的變化 印字包裝材料的變更審批 請參見 印字包裝材料審批程序 SMP DCP009 等同替換 如相同功能部件的更換 儀器 設(shè)備原廠原型號備件的更換 以及一些軟件版本的更新 文件模板變更 不引起誤解的印刷錯誤變更 修正的內(nèi)容與原批準(zhǔn)文件批準(zhǔn)的內(nèi)容一致 38 39 步驟1 變更發(fā)起 變更申請的內(nèi)容 變更申請部門變更申請日期變更計劃實施日期變更的內(nèi)容變更申請的性質(zhì) 永久 臨時 變更項目的描述現(xiàn)狀變更理由變更實施方案介紹風(fēng)險評估報告 財務(wù)評估報告 必要時 變更對GMP 法規(guī) 生產(chǎn)效率 市場 安全 環(huán)境等方面的影響 有成本節(jié)約等財務(wù)收益的及提高效率的 需附財務(wù)收益分析報告附件 變更項目的詳細(xì)方案必要的技術(shù)報告 40 步驟1 變更發(fā)起 變更的類型計劃性與非計劃性變更永久性欲臨時性變更臨時性變更僅對一段時間或若干批次有效按計劃變更執(zhí)行一般性變更與緊急性變更備注 非計劃性變更的不同處理方法按偏差處理屬永久性變更按計劃性變更執(zhí)行 41 步驟1 變更發(fā)起 變更的級別一般變更 與注冊法規(guī)無關(guān)且無需驗證或僅需確認(rèn)車的微小變更 重大變更 與注冊法規(guī)無關(guān)但需驗證 確認(rèn)的變更 法規(guī)變更 與注冊法規(guī)相關(guān)的變更 42 步驟1 變更評估 變更變更影響的范圍程序文件體系供應(yīng)商 合同方驗證培訓(xùn)注冊 法規(guī) 變更的發(fā)起會影響那些程序啟動 文件控制程序 記錄管理程序 培訓(xùn)管理程序 驗證管理程序 穩(wěn)定性管理程序 采購管理程序 預(yù)防維護(hù)管理程序 43 44 步驟2 變更評估 評估的人員 生產(chǎn)人員質(zhì)量保證研發(fā)人員注冊人員法規(guī)事務(wù)專業(yè)技術(shù)人員 工程師安全 環(huán)保專業(yè)人員上一級部門其它 45 步驟2 變更評估 評估的結(jié)果 確定變更的內(nèi)容和措施制定措施的負(fù)責(zé)人制定具體的實施措施要求變更措施的完成時間 46 變更評估項目 以工藝為例 培訓(xùn)文件管理 操作程序BOM工藝路線數(shù)據(jù)表處方BPR制劑部分灌裝部分清潔部分包裝部分檢查部分PIC部分物料平衡 GMP工藝驗證驗證草案驗證報告驗證批數(shù)再驗證清潔驗證驗證草案驗證報告驗證批數(shù)再驗證穩(wěn)定性研究加速穩(wěn)定性考察長期穩(wěn)定性考察 47 變更評估項目 以工藝為例 ERP系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫更新庫房信息QC信息物料清單設(shè)備清單 物料影響到相關(guān)產(chǎn)品涉及到委托加工方涉及到委托實驗室升級或起草質(zhì)量協(xié)議創(chuàng)建新的物料編碼影響到供應(yīng)商法規(guī)相關(guān)信息和支持文件備案審批后的執(zhí)行 48 變更評估項目 以試驗方法 標(biāo)準(zhǔn)為例 人員實施培訓(xùn)文件影響的程序質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需新標(biāo)準(zhǔn)的說明需微生物評估影響劑量的準(zhǔn)確性影響取樣說明需要供應(yīng)商批準(zhǔn) 實驗室設(shè)備需新的設(shè)備設(shè)備需要驗證 校驗分析影響當(dāng)?shù)胤椒ǖ拈_發(fā) 驗證 確認(rèn)影響批次整體考察影響參考標(biāo)準(zhǔn) 變更控制的輸入與輸出 1 49 變更控制的輸入與輸出 2 50 51 變更評估項目 以試驗方法 標(biāo)準(zhǔn)變更為例 物流影響當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)產(chǎn)品需告知購買 運(yùn)送需要新的或升級質(zhì)量協(xié)議需要更改已處理的訂單影響庫存體系需要新的或更新穩(wěn)定性研究需要在實驗室管理系統(tǒng)更新數(shù)據(jù)影響合同實驗室的資格狀況及服務(wù)協(xié)議 法規(guī)與當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)文件沖突需要在當(dāng)?shù)卣畽C(jī)關(guān)備案等待批準(zhǔn)后才實施 52 步驟3 變更審批 審核人員相關(guān)部門注冊部門質(zhì)量授權(quán)人變更管理委員會審批的結(jié)論批準(zhǔn)有條件批準(zhǔn)不批準(zhǔn) 53 步驟4 變更執(zhí)行 原則未經(jīng)批準(zhǔn)嚴(yán)禁對已經(jīng)批準(zhǔn)的各種標(biāo)準(zhǔn) 規(guī)定 條件等進(jìn)行進(jìn)行變更執(zhí)行按照變更方案執(zhí)行變更措施變更措施中的臨時變更對評估評估預(yù)計不足 導(dǎo)致變更結(jié)果的失控完成書面執(zhí)行報告確認(rèn)措施執(zhí)行結(jié)果完成日期必要的書面報告記載 54 步驟5 變更執(zhí)行確認(rèn) 確認(rèn)部門 QA部門確認(rèn)內(nèi)容 變更措施執(zhí)行情況變更措施有效性的評估變更正式執(zhí)行日期各項變更措施相關(guān)文件的關(guān)閉 步驟5 變更執(zhí)行確認(rèn) 變更效果的評價的方式有多種 常見的有以下三種 回顧周期內(nèi)有無因為此變更所導(dǎo)致的偏差或OOS 如有 確認(rèn)是偶然因素所致還是新流程存在某種缺陷 制定改進(jìn)計劃 大型的變更項目經(jīng)驗分享與回顧 有哪些收獲和哪些有待改進(jìn)的地方 從卓越運(yùn)作的角度分析 對比變更實際成本與變更后的收效 檢查是否100 達(dá)到了設(shè)想的變更收益 55 56 變更文件的管理 變更申請的使用相關(guān)部門工作現(xiàn)場變更申請的存檔確認(rèn)所有的內(nèi)容相關(guān)變更內(nèi)容執(zhí)行的記載變更申請的回顧定期的匯總總結(jié) 57 主題4 案例分析 58 案例實踐 水系統(tǒng)增加用水點(diǎn) 用水的目的與水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的符合性增加用水點(diǎn)對風(fēng)險評估對原有系統(tǒng)的影響對環(huán)境區(qū)域的影響GMP法規(guī)的評估項目實施方案的評審驗證的實施SOP的修訂監(jiān)測運(yùn)行操作培訓(xùn)采購生產(chǎn)的影響的評估 59 案例1 檢驗方法改進(jìn) 2005年 某制藥公司的ABC產(chǎn)品的成品檢驗方法 QC在用分光光度計方法法測定產(chǎn)品濃度檢驗項目時 QC人員 為了便于檢驗操作將稀釋液由原先的吐溫和氯化鈉稀釋液改為注射水 隨后在產(chǎn)品檢驗時 經(jīng)常出現(xiàn)產(chǎn)品含量不合格情況 檢驗方法的變化注冊標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)核SOP的更新方法驗證 60 案例2 新供應(yīng)商增加 2006年3月 某公司現(xiàn)在使用的膠囊在穩(wěn)定性考察中出現(xiàn)溶出檢驗不合格情況 決定更換膠囊供應(yīng)商 采購部門隨即根據(jù)公司管理層要求 向已取消供應(yīng)商資格的另一家供應(yīng)商采購 供應(yīng)商的評估 資質(zhì) 小試 中試 現(xiàn)場審計 穩(wěn)定性試驗考察合格供應(yīng)商評定工藝驗證 61 案例3 生產(chǎn)場地調(diào)整 20