變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器技術(shù)審評資料技術(shù)要求.doc

變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器技術(shù)審評資料技術(shù)要求1. 目的進(jìn)一步提升我省藥品研發(fā)整體水平，規(guī)范申請人對變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器補充申請申報資料的撰寫，提高申報質(zhì)量。2. 適用范圍適用于藥品注冊管理辦法的“藥品補充申請注冊事項及申報資料要求”第21項：變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（除進(jìn)口藥品、國產(chǎn)注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑及使用新型包材外）注冊申請事項。適用于變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公室關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑監(jiān)督管理的通知（食藥監(jiān)辦注2012132號）。3. 依據(jù)藥品注冊管理辦法（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第28號）關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑監(jiān)督管理的通知（食藥監(jiān)辦注2012132號）原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則（中國藥典2010年版二部附錄XIX C）化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告（2015年第3號）中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（國食藥監(jiān)注2006678號）已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（國食藥監(jiān)注2008242號）已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(國食藥監(jiān)注2011472號)藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則(YBB00142002)4. 申報資料的項目及相關(guān)要求4.1藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件包括與申請事項有關(guān)的本品各種批準(zhǔn)文件，如藥品注冊批件（或藥品再注冊批件）、補充申請批件、藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件、藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂批件和統(tǒng)一換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號的文件等，附件包括上述批件的附件，應(yīng)當(dāng)包括藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書備案件等。4.2 證明性文件藥品生產(chǎn)許可證及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書復(fù)印件。4.3直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4.3.1變更原因并詳細(xì)描述變更的理由和依據(jù)應(yīng)具體描述變更情況及變更原因、說明變更的具體情況、變更的必要性和合理性，提供擬使用包材在同給藥途徑/同劑型/同品種上市產(chǎn)品中已有使用的情況說明或依據(jù)。提供變更前后包裝材料相關(guān)特性的對比數(shù)據(jù)，說明變更后包材與原包材具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能等。變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不得下降。如果原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變此特性。4.3.2提供擬使用包材的包材注冊證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等證明文件所提供的包材注冊證應(yīng)在有效期范圍內(nèi)，并提供包材所執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗報告書。4.4藥學(xué)研究資料4.4.1連續(xù)3個批號樣品的檢驗報告書需提供變更后連續(xù)3個批號樣品的按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗的檢驗報告書。4.4.2穩(wěn)定性研究試驗資料4.4.2.1樣品信息應(yīng)提供完整的試驗用樣品信息，包括品名、規(guī)格、包裝規(guī)格、批號、批生產(chǎn)量、內(nèi)包裝材料或包裝情況、原料藥來源、生產(chǎn)時間、生產(chǎn)者、生產(chǎn)地點以及主要生產(chǎn)設(shè)備（名稱、型號、生產(chǎn)能力范圍）等。試驗用樣品原則上要求連續(xù)三批上市生產(chǎn)規(guī)模的藥品。如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗。4.4.2.2變更前后包裝材料相關(guān)特性的對比數(shù)據(jù)應(yīng)提供變更前后包裝材料相關(guān)特性的對比數(shù)據(jù)，如水分/氧氣滲透能力，避光功能等，以表格等形式列出。4.4.2.3穩(wěn)定性研究的試驗方法（1）應(yīng)提供穩(wěn)定性研究方案，方案應(yīng)包括穩(wěn)定性考察條件（注明溫度、濕度范圍，或其他特殊條件）、考察項目和考察時間點的設(shè)置情況，試驗開始時間、檢驗依據(jù)、檢測分析方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。對于以下兩種情形：（1）變更非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液、混懸劑等，其中不得含有機(jī)溶劑）直接接觸藥品的包裝材料或容器；（2）變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀，但包裝材料不變且變更后藥品包裝數(shù)量未發(fā)生變化。以上情形可不進(jìn)行藥物和包裝材料、容器之間相容性研究。（2）長期試驗一般應(yīng)在溫度252、相對濕度60%5%或溫度302、相對濕度65%5%條件下進(jìn)行試驗。對于直接接觸藥品包材為半滲透性容器的液體、半固體制劑，例如低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶、聚丙烯藥用滴眼劑瓶、口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用高密度聚乙烯瓶、口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用聚酯瓶等，其穩(wěn)定性研究應(yīng)符合中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則和中國藥典2010 年版二部中原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則等相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，即長期試驗應(yīng)在溫度252、相對濕度40%5%，或溫度302、相對濕度35%5%的條件下進(jìn)行，并考察水分或溶劑等損失情況。長期試驗是在252/40%RH5%RH或是在302/35%RH5%RH條件下進(jìn)行，由研究者自行決定。（3）加速試驗一般應(yīng)在402、RH755條件下進(jìn)行試驗，在試驗期間第0、1、2、3、6個月末取樣檢測。如在252/60%RH5%RH條件下進(jìn)行長期試驗，當(dāng)加速試驗6個月中任何時間點的質(zhì)量發(fā)生了“顯著變化”，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗。中間條件為302/65%RH5%RH，建議的考察時間為12個月，應(yīng)包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月）。如長期試驗的放置條件為302/65%RH5%RH，則無需進(jìn)行中間條件試驗。對于直接接觸藥品包材為半滲透性容器的液體、半固體制劑，例如低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶、聚丙烯藥用滴眼劑瓶、口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用高密度聚乙烯瓶、口服液體藥用聚丙烯瓶、口服液體藥用聚酯瓶等，其穩(wěn)定性研究應(yīng)符合中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則和中國藥典2010 年版二部中原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則等相關(guān)指導(dǎo)原則的要求，即加速試驗應(yīng)在402/不超過（NMT）25%RH條件下進(jìn)行。如果在252/40%RH5%RH條件下進(jìn)行長期試驗，而在加速放置條件下6個月期間的任何時間點發(fā)生了除失水外的質(zhì)量顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗，中間條件為302/65%RH5%RH，建議的考察時間為12個月，應(yīng)包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的4個時間點（如0、6、9、12月），以評估30溫度對質(zhì)量的影響。如果在加速試驗放置條件下，僅失水一項發(fā)生了顯著變化，則不必進(jìn)行中間條件試驗；但應(yīng)有數(shù)據(jù)證明制劑在建議的有效期內(nèi)貯藏于25/40%RH條件下無明顯失水。如果以302/35%RH5%RH為長期試驗條件，則無需進(jìn)行中間條件試驗。對采用不可透過性包裝的液體制劑，如合劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對濕度。對膏藥、膠劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑等制劑可直接采用302、RH655的條件進(jìn)行試驗。對溫度敏感藥物（需在4-8冷藏保存）的加速試驗可在252、RH605條件下同法進(jìn)行。對擬在-20以下貯藏的制劑，可參考冷凍保存（-205）的制劑，酌情進(jìn)行加速試驗。（4）考察時間點按中國藥典所附指導(dǎo)原則進(jìn)行設(shè)置，長期試驗時間點一般應(yīng)為0、3、6、9、12、18、24、36個月等，加速試驗一般為0、1、2、3、6個月等。（5）考察項目應(yīng)根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和中國藥典所附指導(dǎo)原則設(shè)置。一般應(yīng)選擇在產(chǎn)品保存期間易于變化，并可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項目，所選取的項目應(yīng)能較全面、客觀地反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。主要包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等方面的指標(biāo)，以及穩(wěn)定劑的含量（如，抗氧劑、抑菌劑）和制劑功能性測試(如，定量給藥系統(tǒng))等。對于微生物學(xué)指標(biāo)（無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度等），可在起始點、終點考察。另外，還應(yīng)根據(jù)高濕或高溫/低濕等試驗條件，增加吸濕增重或失水等項目。原料藥的考察項目通常包括：性狀（外觀、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等）、對映異構(gòu)體、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)品種的具體情況，有針對性地設(shè)置考察項目，如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌原料藥的細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、可見異物等。制劑的考察項目通常包括：性狀（外觀）、雜質(zhì)（降解產(chǎn)物等）、水分和含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)劑型的特點設(shè)置能夠反映其質(zhì)量特性的指標(biāo)，如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的霧滴（粒）分布，脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等。（6）所用分析方法應(yīng)經(jīng)過充分的驗證，并能指示制劑的穩(wěn)定性特征。增加質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以外的考察項目或采用非質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢測方法，應(yīng)按照藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則及中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則要求提供方法學(xué)驗證資料。（7）應(yīng)當(dāng)注明穩(wěn)定性試驗所用主要儀器設(shè)備（名稱、型號、生產(chǎn)能力范圍）、數(shù)據(jù)采集處理所用工作站及版本。不建議使用N2000、Easy3000等未通過體系認(rèn)證的液相工作站。（8）應(yīng)當(dāng)注明穩(wěn)定性試驗所用對照品的來源、批號、含量；采用工作對照品的，應(yīng)提供完整的標(biāo)定記錄。（9）應(yīng)當(dāng)注明穩(wěn)定性試驗是否按照藥品上市注冊時批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗方案進(jìn)行，如不一致，如檢查項目和實驗方法發(fā)生變化，需按照藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)變化等有關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究工作。4.4.2.4藥物和包裝材料、容器之間相容性研究對于以下情形：（1）對于無菌制劑，任何可能影響到產(chǎn)品無菌性能的改變及其他質(zhì)控指標(biāo)的改變，例如：將玻璃安瓿變更為帶有丁基膠塞的玻璃瓶；從其他包裝系統(tǒng)變更為預(yù)填充系統(tǒng)；從單劑量包裝變更為多劑量包裝；包裝容器的大小和形狀發(fā)生改變等；（2）去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。（3）包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統(tǒng)。（4）變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾使用過，如新批準(zhǔn)的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準(zhǔn)的聚合物材料，在眼用軟膏制劑中未曾使用過等。（5）除4.4.2.3中提及的兩種情形之外的直接接觸藥品的包裝材料改變，如口服制劑由瓶裝改為泡罩包裝，大輸液由玻璃瓶包裝改為聚乙烯輸液瓶/輸液袋等，以上情形在穩(wěn)定性研究中，除根據(jù)藥品特點進(jìn)行的各項檢查外，還需關(guān)注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份滲出或遷移至產(chǎn)品內(nèi)，或者產(chǎn)品是否存在重量減少的情況等，并有針對性地開展相應(yīng)的研究工作證明這種相互作用對藥品質(zhì)量、安全性的影響。具體研究按照已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則和藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則（YBB00142002）等相關(guān)指導(dǎo)原則開展研究。4.4.2.5提供穩(wěn)定性試驗結(jié)果以數(shù)據(jù)匯總表形式提供穩(wěn)定性試驗結(jié)果。一般應(yīng)提供變更前后6個月加速和12個月以上長期的穩(wěn)定性對比數(shù)據(jù)。匯總表應(yīng)包括批號、規(guī)格、考察時間（包括具體試驗日期）、考察項目及限度要求、考察結(jié)果（有具體測試數(shù)值的項目應(yīng)提供具體數(shù)值，不能以符合規(guī)定描述）及與0月檢測結(jié)果進(jìn)行比較的變化率等信息。同時，應(yīng)與原包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。4.4.2.6提供穩(wěn)定性研究實驗圖譜需目視檢查的項目（如薄層色譜、顯微鑒別等）應(yīng)提供相應(yīng)的彩色照片，照片應(yīng)按試驗時間整理，注明試驗條件、試驗日期、樣品編號等信息，并由實驗操作者簽名確認(rèn)，并由質(zhì)量負(fù)責(zé)人簽名復(fù)核。IR、UV、HPLC、GC等需提供原始實驗圖譜的復(fù)印件，根據(jù)考察項目、批號等按試驗時間順序分類整理、編號，并建立圖譜索引目錄，說明圖譜的試驗內(nèi)容。圖譜上應(yīng)有帶存盤路徑的原始數(shù)據(jù)文件名、數(shù)據(jù)采集時間、全部色譜峰的參數(shù)（保留時間、峰高、峰面積、定量結(jié)果、積分標(biāo)記線、理論塔板數(shù)、拖尾因子、分離度等）等詳細(xì)試驗信息，并由實驗操作者簽名確認(rèn)，并由質(zhì)量負(fù)責(zé)人簽名復(fù)核。有關(guān)物質(zhì)圖譜應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的比例打印。4.4.2.7穩(wěn)定性研究結(jié)果評價對試驗結(jié)果進(jìn)行分析評價并得出初步的結(jié)論。比如采用圖表進(jìn)行趨勢分析，判斷各考察時間點的所有項目是否全部合格，各考察項目隨時間的變化情況及趨勢，是否有變化異常的數(shù)據(jù)及引起變化的原因，如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明試驗樣品的降解與批次間的變異均非常小，從數(shù)據(jù)上即可明顯看出所申請的有效期是合理的，此時通常不必進(jìn)行正式的統(tǒng)計分析，只需陳述省略統(tǒng)計分析的理由即可。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗樣品有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則應(yīng)通過統(tǒng)計分析的方法進(jìn)行分析。4.4.3變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公室關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑監(jiān)督管理的通知（食藥監(jiān)辦注2012132號）的補充申請此類申請除了按照以上申報資料要求外，根據(jù)關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包