癌細(xì)胞與癌變.ppt

BreastEpithelialTumorCell 癌變和癌細(xì)胞 什么是腫瘤細(xì)胞 什么是癌細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞 tumor 指在致瘤因素作用下 細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控 而異常增生的細(xì)胞 根據(jù)細(xì)胞的形態(tài)特征和惡變程度可分為 良性腫瘤 生長(zhǎng)緩慢 與周?chē)M織邊界明顯 可去除 惡性腫瘤 癌癥 cancer 生長(zhǎng)快 侵潤(rùn)性生長(zhǎng) 具有遷移性 目前已成為城鎮(zhèn)居民的第一死因 腫瘤組織由實(shí)質(zhì)和間質(zhì)兩部分構(gòu)成 實(shí)質(zhì)是腫瘤細(xì)胞 間質(zhì)由結(jié)締組織和血管組成 需要弄清的三個(gè)問(wèn)題 一 癌細(xì)胞的生物學(xué)特征二 癌變的內(nèi)外機(jī)制三 腫瘤治療的最新研究進(jìn)展 一 癌細(xì)胞的生物學(xué)特征 HeLacancercells 1 癌細(xì)胞的形態(tài)特征 核質(zhì)比顯著高于正常細(xì)胞 可達(dá)1 1 出現(xiàn)巨核 雙核或多核 染色體呈異倍體性 線粒體表現(xiàn)為不同的多型性 腫脹 增生 細(xì)胞骨架紊亂 細(xì)胞形狀不規(guī)則 細(xì)胞表面特征改變 產(chǎn)生腫瘤相關(guān)抗體 tumorassociatedantigen 2 生理生化特征 細(xì)胞周期失控 具有永生性 具有遷移性 惡性腫瘤細(xì)胞 接觸抑制喪失去分化現(xiàn)象 比較干細(xì)胞 對(duì)生長(zhǎng)因子需要量降低代謝旺盛線粒體功能障礙可移植性 如人的癌細(xì)胞可移植到裸鼠體 形成移植瘤 建立動(dòng)物模型 Metastasis 二 腫瘤形成的內(nèi)外機(jī)制 惡性腫瘤的形成往往涉及多個(gè)基因的改變 是指細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)細(xì)胞增殖的相關(guān)基因 進(jìn)化上高度保守 當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異 基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí) 使細(xì)胞過(guò)度增殖 從而形成腫瘤 原癌基因的產(chǎn)物主要包括 生長(zhǎng)因子 如sis 生長(zhǎng)因子受體 如fms erbB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分 如src ras raf 細(xì)胞周期蛋白 如cyclinD 細(xì)胞凋亡調(diào)控因子 如bcl 2 轉(zhuǎn)錄因子 如myc fos jun 內(nèi)因 1 原癌基因 oncogene 原癌基因產(chǎn)物 生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)錄因子 補(bǔ)充 2 癌基因的發(fā)現(xiàn) 1966年Rous因發(fā)現(xiàn)雞肉瘤的病原體Rous ssarcomavirus RSV 獲諾貝爾獎(jiǎng) 1970sH Varmus和J M Bishop發(fā)現(xiàn)RSV中的致瘤基因src與體內(nèi)的一種基因極為相似 編碼胞質(zhì)酪氨酸激酶 參與細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 思考 原癌基因與癌基因的區(qū)別 c onc 正常細(xì)胞中的癌基因 存在內(nèi)含子 v onc 病毒中的癌基因 是連續(xù)拷貝的 原癌基因的類(lèi)型 3 抑癌基因 定義 抑癌基因是指正常細(xì)胞增殖過(guò)程中的負(fù)調(diào)控因子 其產(chǎn)物抑制細(xì)胞增殖 促進(jìn)細(xì)胞分化 抑制細(xì)胞遷移 最常見(jiàn)的抑癌基因 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 控制細(xì)胞周期或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 如Rb p53 p53是迄今發(fā)現(xiàn)的和人類(lèi)腫瘤相關(guān)性最高的基因 作用機(jī)理 基因產(chǎn)物 P53蛋白 在G1期檢查DNA損傷 如有損傷 就暫停周期 待損傷DNA修復(fù)后繼續(xù) 如修復(fù)失敗 P53蛋白引發(fā)細(xì)胞凋亡 抑癌基因的類(lèi)型 RBgene p53gene 基因本身或其調(diào)控區(qū)發(fā)生變異 導(dǎo)致基因的過(guò)表達(dá) 或產(chǎn)物蛋白活性增強(qiáng) 使細(xì)胞過(guò)度增殖 形成腫瘤 1 點(diǎn)突變 ras基因家族 如膀胱癌中的c Ha ras基因僅有一個(gè)核苷酸的變異 2 基因擴(kuò)增 存在于某些造血系統(tǒng)惡性腫瘤中 如前髓細(xì)胞性白血病中 c myc擴(kuò)增8 32倍 4 原癌基因的激活 3 DNA重排 染色體的易位 使原癌基因處于活躍轉(zhuǎn)錄基因強(qiáng)啟動(dòng)子的下游 將產(chǎn)生過(guò)度表達(dá) 如Burkitt淋巴瘤細(xì)胞的染色體易位 使c myc與IG重鏈基因的調(diào)控區(qū)為鄰 染色體易位與脆性位點(diǎn)有關(guān) 4 插入激活 某些不含v onc的弱轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)錄病毒 具有冗長(zhǎng)末端重復(fù)序列 LTR 含有啟動(dòng)子 增強(qiáng)子 插入基因組后引起下游基因過(guò)表達(dá) Pathwaysleadingtocancer 腫瘤形成的外因 根據(jù)其性質(zhì)分為 化學(xué) 生物和物理致癌物三大類(lèi)根據(jù)它們?cè)谥掳┻^(guò)程中的作用 可分為 啟動(dòng)劑 可直接改變DNA的成分或結(jié)構(gòu) 促進(jìn)劑 本身不能誘發(fā)腫瘤 但有促進(jìn)作用 如糖精可促進(jìn)膀胱癌的發(fā)生 苯巴比妥促進(jìn)肝癌的發(fā)生 完全致癌物 兼具啟動(dòng)和促進(jìn)兩種作用 亞硝胺類(lèi) 能引起消化系統(tǒng)腫瘤 多環(huán)芳香烴類(lèi) 如苯并芘 芳香胺類(lèi) 如乙萘胺 誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥 烷化劑類(lèi) 如芥子氣 環(huán)磷酰胺等 氨基偶氮類(lèi) 如奶油黃 可引起肝癌 堿基類(lèi)似物 如5 溴尿嘧啶 5 氟尿嘧啶 氯乙烯 與塑料工人的肝血管肉瘤有關(guān) 化學(xué)元素 如鉻 鎳 砷 1 化學(xué)致癌物 化學(xué)致癌物的作用機(jī)理 可與DNA RNA 蛋白質(zhì)等生物大分子中的親核基團(tuán)發(fā)生作用 引起堿基顛換 缺失 DNA交聯(lián) 斷裂 染色體畸變等 引起細(xì)胞中胞嘧啶的甲基化水平降低 一 腫瘤病毒 逆轉(zhuǎn)錄病毒 如 人T淋巴細(xì)胞白血病病毒 HTLV ATLV HIV RSV等病毒 乙型肝炎病毒 HBV 原發(fā)性肝癌 PLC 人乳頭瘤狀病毒 HPV 生殖道腫瘤 Epstein Bars病毒 EBV 與兒童的Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌發(fā)生有關(guān) 后三類(lèi)都是DNA病毒 2 生物性致癌因素 HIV HerpesVirus Adenovirus MouseLeukemiaVirus 二 霉菌目前已知有數(shù)十種霉菌毒素對(duì)動(dòng)物有致癌性 黃曲霉菌廣泛存在于污染的食品中 尤以霉變的花生 玉米及谷類(lèi)含量最多 黃曲霉毒素 aflatoxin 有許多種 是一類(lèi)雜環(huán)化合物 其中黃曲霉毒素B1是已知最強(qiáng)的化學(xué)致癌物之一 可引起肝癌 3 物理因素 一 電離輻射輻射致癌的機(jī)制 染色體或基因的突變 基因表達(dá)改變 激活潛伏的致癌病毒 二 紫外線可引起細(xì)胞DNA斷裂 交聯(lián)和染色體畸變 抑制皮膚的免疫功能 誘發(fā)皮膚癌 基底細(xì)胞癌和黑色素瘤 三 新治療研究進(jìn)展 治療癌癥的傳統(tǒng)方法是外科手術(shù) 化學(xué)療法和放射療法 顯然這常常不能清除癌癥患者的所有癌細(xì)胞 目前 大量的臨床試驗(yàn)正在測(cè)試各種新的抗癌策略 1 免疫治療法 從血液中純化未成熟的樹(shù)狀突細(xì)胞 暴露與腫瘤蛋白 再重新注入病人 試圖建立機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答 前景好 深圳博泰生物已有這方面的產(chǎn)品 2 基因治療法 是通過(guò)對(duì)一個(gè)特定基因的添加 缺失或者改變而對(duì)病人的基因型進(jìn)行修飾的治療方法 基因治療法的一個(gè)基本思路就是將腫瘤抑制因子 如P53基因