急性髓系白血病診斷與治療進展PPT課件

急性髓系白血病診斷與治療進展 遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科陳艷 急性髓系白血病 acutemyeloidleukemia AML 是一組多異質(zhì)性帶有髓系特點的惡性疾病 白血病細胞喪失分化 成熟能力以及異常增殖 使惡性細胞在體內(nèi)積累 造成正常造血功能低下 兒童急性髓細胞白血病 在化療 HSCT 支持治療 分類的細化以及MRD AML已經(jīng)取得了很大的進步 但是各種亞型的治愈率仍然很低 仍然需要新的治療方法最近白血病干細胞生物學(xué)及基因研究的有了新的進展BrJHaematol 2012November 診斷檢查 形態(tài)學(xué) Morphology M 免疫分性 Immunology I WHO標(biāo)準(zhǔn)包括CD34 CD117 CD11b CD11c CD13 CD14 CD15 CD33 CD64 CD65 MPO i lysozyme CD41 andCD61 診斷檢查 常規(guī)染色體檢查能出70 80 染色體轉(zhuǎn)變有部分融合基因 FISH以幫助查出 t 8 21 q22 q22 inv 16 p13 1q22 t 15 17 q22 q21 PML RARA 11q23 MLL 重組基因 高達25 上述三類已經(jīng)占兒童AML50 2008WHOclassification將t 9 11 p22 q23 MLL MLLT3作為獨立分型7 5 5q 3 5 50 嬰兒有MLL rearrangedAML 診斷檢查 分子生物學(xué) Molecularbiology M 如FLT3 ITD WT1 C KIT CEBPA doublemutation NPM1 andfurtherspecificMLLabnormalitieswithfavorableorvery 預(yù)后因素 年齡WBC計數(shù)前驅(qū)MDS或MPN病史及治療反應(yīng)細胞遺傳學(xué)和分子學(xué)特征MRD 年齡是兒童AML的獨立預(yù)后因素 424例兒童AML 非APL 復(fù)發(fā)率隨年齡增加4 3 year死亡率隨年齡增加4 4 year10歲以上兒童近年來風(fēng)險更高RazzoukBI st Jude 細胞遺傳學(xué) 分子生物學(xué)特征和化療反應(yīng) 某些特殊核型或基因變化和對化療的早期反應(yīng)是影響兒童AML預(yù)后最重要的參數(shù)分3組 低危組 t 15 17 inv 16 t 8 21 以及化療早期反應(yīng)好 高危組 5 7 del 5q 3q異常 復(fù)雜核型 和初次誘導(dǎo)治療反應(yīng) 第15天 白血病細胞 15 標(biāo)危組 無低危和高危因素 且初次誘導(dǎo)反應(yīng)白血病細胞 15 染色體異常與預(yù)后 分子學(xué)預(yù)后指標(biāo) FLT3突變 臨床特征 高WBC計數(shù) PB BM原始細胞比例增高 LDH增高預(yù)后意義 兒童生存率30 大劑量蒽環(huán)藥物效果不好 異基因HCT可獲益 FLT3突變 MetzelerKH JClinOncol 2009 27 5031 5038 FLT3 同時伴有TET2 MLL DNMT3基因突變 預(yù)后更差 TET2 MLL DNMT3A突變 NPM1突變 臨床特征 女性多見 常見M4 高WBC和PLT計數(shù) BM原始細胞比例增高 CD34弱表達或不表達NPM1 FLT3ITD 預(yù)示良好的CR DFS RFS EFS OS CEBPA突變 臨床特征 女性多見 M1 M2 M4多見 高HB 低PLT PB原始細胞比例高 髓外浸潤少見預(yù)后意義 預(yù)后良好的獨立因素 SETBP1體細胞突變 734例患者進行了SETBP1測序15 AML7 CML 15 CMML 是在白血病的進展過程中后天獲得的 證明SETBP1基因突變與髓系白血病的發(fā)病相關(guān) 美國Taussig癌癥研究所 RUNX1基因突變 57例初診時RUNX1突變陽性患者 46例在復(fù)發(fā)時仍可被檢測到 在7例 12 3 患者治療后檢測到與初診時不同的新RUNX1突變 第54屆美國血液學(xué)會 ASH 年會 BRAF CUL2 COL4A5 23例兒童AML患者發(fā)現(xiàn)了新發(fā)現(xiàn)了BRAF CUL2和COL4A5基因突變這些基因與AML的發(fā)病密切相關(guān) 東京大學(xué) SETD2突變 一種新的白血病腫瘤抑制基因 SETD2的功能喪失能夠協(xié)同促進白血病的發(fā)展 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所的竺曉凡 ABCG2的突變 23例AML8 7 ABCG2基因突變ABCG2是一種關(guān)鍵的藥物轉(zhuǎn)運體 在化療耐受中發(fā)揮作用美國洛杉磯南加州大學(xué) 與OS期相關(guān)的基因 與總生存期短相關(guān)的基因 TP53 RUNX1 ASXL1 DNMT3A DH1或TET2可以很好地指導(dǎo)臨床治療和預(yù)后評價 德國 在診斷 分類和預(yù)后評價 AML的診斷 分類和預(yù)后評價一直依賴于形態(tài)學(xué) 細胞遺傳學(xué)檢測 但對于正常核型的AML 診斷的準(zhǔn)確率很低 正常核型存在NPM1 FLT3和CEBPA突變亞型 接受同種異體干細胞移植有效 正常核型存在如TET2 ASXLI DNMT3A IDH1 IDH2和PHF6突變 與預(yù)后不良有關(guān) MRD minimalresidualdisease AML的預(yù)后評價進人微小殘留病 MRD 時代是白血病復(fù)發(fā)的主要根源 針對MRD的監(jiān)測方法 熒光原位雜交 FISH 法多聚酶鏈反應(yīng) PCR 技術(shù)多參數(shù)流式細胞技術(shù) MFC MRD與異基因造血干細胞移植 183例AML患者移植前CRMRD 移植后復(fù)發(fā)率較高 DFS和OS較短 MRD 患者在CR1或CR2后接受移植都具有極好的治療效果 有極少量MRD的患者預(yù)后都不好MRD 1 水平越高 患者療效越差美國西雅圖華盛頓大學(xué) MRD與預(yù)后 St JudeElaineCoustan Smith46例AML兒童 MRD不同濃度與OS 2012AmericanSocietyofClinicalOncology MRD與3年OS MRD陽性患者死亡的風(fēng)險是MRD陰性患者的3 27倍n 36 MRD與復(fù)發(fā)率 復(fù)發(fā)的風(fēng)險較MRD陰性患者提高5 46倍 德國814例AML患者中25 9 患者具有RUNX1突變 P 0 001 P 0 016 RUNX1基因MRD檢測與EFS及OS有關(guān) WT1和NPM1MRD與復(fù)發(fā) 在278例初診AML患者中NPM1 0 1 WT1 O 5 被定義為MRD良好組 反之為不良反應(yīng)組 結(jié)果表明誘導(dǎo)后WT1及NPM1MRD水平對復(fù)發(fā)具有預(yù)測作用 鑒定出復(fù)發(fā)高危患者的意義 在初診時常規(guī)進行FISH及細胞遺傳學(xué)檢測及評估必要的分子異常 以識別易于發(fā)生治療失敗的高危人群 具有KIT突變患者的復(fù)發(fā)率高達70 生存率更低 一旦復(fù)發(fā)治療效果極差 即使接受異基因造血干細胞移植也同樣如此 因此 快速地鑒定出復(fù)發(fā)高?；颊卟⑻崆皩λ麄冞M行更積極的治療 如早期進行造血干細胞移植 可能降低復(fù)發(fā)率并延長患者的生存期 AML的治療策略 有抗增殖誘導(dǎo)細胞分化促進細胞凋亡針對細胞表面抗原的免疫治療 誘導(dǎo)治療 我國兒童AML診療建議 中華兒科雜志2006年第11期 中 低危AML首選DAE方案 高危首選IAE方案 用原方案兩個療程誘導(dǎo) 誘導(dǎo)治療 德國BFM98方案 第一次誘導(dǎo) IAEAra C100mg m2 d連續(xù)滴注d1 q12hd3 8Ida12mg m2 dd3 5Vp16150mg m2 dd6 8第二次誘導(dǎo) HAMAra C3g m2q12hd1 3MIT10mg m2 dd4 5 誘導(dǎo)治療 美國CCG2891 DCTER方案D1 4 間隔6天 重復(fù)一次 DEX6mg m2 dAre c200mg m2 d6TG100mg m2 dVp16100mg m2 dDNR20mg m2 dCR80 10年EFS39 OS51 縮短最初兩次誘導(dǎo)化療間期為6天較等待骨髓恢復(fù)后再化療可明顯改善長期生存率 誘導(dǎo)治療 英國MRC10 DAE雙誘導(dǎo)DAE Ara C100mg m2Q12hX10dDNR50mg m2X3dVp16100mg m2X5d間隔21 28天 開始第二個DAE方案 第二次Ara C用8天DEA與MAE方案比較 在CR和OS沒有差別DAE與FLAG Ida比較 后者骨髓抑制嚴(yán)重 治愈率沒改善 誘導(dǎo)治療 對比DNR和Ida CR率相似 DFS率和CR后生存率DNR明顯差于Ida 但兩組OS率相似 提示不準(zhǔn)備異基因HCT者 宜選擇Ida的方案 但感染發(fā)生率高 歐洲腫瘤白血病組 意大利成人血液病組 EORTC GIMEMA 以高三尖杉酯堿為主要組成成分進行誘導(dǎo)化療 中國治療AML的多中心隨機分組的 期臨床試驗 大劑量甲基強的松龍 大劑量甲基強的松龍 20 30mg kg d 3 7天 可誘導(dǎo)AML多亞型 M1 M2 M3 M4 M7 細胞分化 促進細胞凋亡 加速正常白細胞恢復(fù) 加入誘導(dǎo)化療方案中 CR率由62 增加到88 4HicsonmezG土耳其17年臨床經(jīng)驗 緩解后鞏固治療 根治性緩解后治療 采用中大劑量Ara C1 DNA40mg m2 d d1 2或Vp16100mg m2 d d1 2Ara C1g m2q12 d1 4或Ara C2g m2q12 d1 3連用3個療程2 HA2個療程3 中大劑量Ara C DNA Vp16 1個療程療程間隙3 4周 總療程12 15個月我國兒童診療建議 緩解后鞏固治療 大多數(shù)協(xié)作組采用含大劑量Ara c的方案 但劑量和使用方法有不同 鞏固療程2 4次不等 鞏固后一般停止治療 追蹤觀察 BFM是唯一采用一年低劑量維持化療 6TG及Ara c 英國MRC10 12方案 MACE MidACAmsacrine100mg m2 dd1 5Ara c200mg m2 dd1 5連續(xù)滴注Vp16100mg m2d1 5MIT10mg m2 dd1 5Ara c1 0 m2q12hd1 3 共6次 緩解后鞏固治療 美國COGAAML0531方案鞏固3個療程 第一療程 AE Ara c1g m2q12hx5天 Vp16150mg m2 dx5天第二療程 MA MIT12mg m2 dd3 6Ara c1g m2q12hx4天第三療程 CAPIZZIII Ara c3g m2q12hd1 2 8 9L ASP6000IU m2肌注d2 9Ara c42小時后 Ara C總劑量42g m2 緩解后鞏固治療 異基因造血干細胞移植指征 1 高危CR12 復(fù)發(fā)CR23 條件優(yōu)越的中危AMLCR14 APL治療一年后融合基因持續(xù)陽性骨髓抑制性維持治療 限于經(jīng)濟原因不能進行以上治療者 DA HA EA CE輪替治療 第一年每4周一療程 第二年每6周一療程 第三年每6 8周一療程 CCR3年停藥 我國兒童診療建議 造血干細胞移植 國際上的觀點 具有良好細胞遺傳學(xué)的低危者CR1不做 英國 美國 北歐在高危和非標(biāo)?；颊逤R1時行HSCT 德國BFM2004停止在CR1HSCT 爭議在復(fù)發(fā)后能否達到CR2 否移植后復(fù)發(fā)率高 結(jié)論 預(yù)后良好組選擇性移植預(yù)后中等和不良組大多數(shù)接受移植 新的靶向治療藥物 quizartinib AC220 39 的FLT3 ITD陽性難治AML患者 服用AC220后獲得CR 目前復(fù)發(fā) 難治FLT3 ITD陽性AML患者靶向治療取得的最好療效 美國MD安德森癌癥中心的Cones Crenolanib CP 868 具有抗AC220耐藥性的FLT3抑制劑 在臨床上應(yīng)用于治療FLT3 ITD或AL突變的AML患者的潛能 加州舊金山大學(xué) HMA SGI 110 二代去甲基化藥物78例患者 64例AML 14例MDS 接受劑量遞增治療 結(jié)果表明 耐受性好 獲得25 的平均去甲基化水平 獲得了較高的藥代動力學(xué)改善 美國MD安德森癌癥中心Kantarjian 建議 AML患者必須在初診時明確高危因素 這既有助于病情預(yù)測 又有利于治療方案的選擇 至少需要在診斷時用FISH和傳統(tǒng)的細胞遺傳