FDA對(duì)原料藥檢查的流程.doc

FDA對(duì)原料藥的檢查流程一、概述“FDA”是美國(guó)食品藥物管理局(Food and Drug Administration)的英文縮寫，它是國(guó)際醫(yī)療審核權(quán)威機(jī)構(gòu)，由美國(guó)國(guó)會(huì)即聯(lián)邦政府授權(quán)，專門從事食品與藥品管理的最高執(zhí)法機(jī)關(guān)。FDA是一個(gè)由醫(yī)生、律師、微生物學(xué)家、藥理學(xué)家、化學(xué)家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家等專業(yè)人事組成的致力于保護(hù)、促進(jìn)和提高國(guó)民健康的政府衛(wèi)生管制的監(jiān)控機(jī)構(gòu)。就原料藥而言，F(xiàn)DA檢查目的是為了保證從國(guó)外進(jìn)口的原料藥的質(zhì)量充分符合USP的要求，美國(guó)政府規(guī)定外國(guó)的藥物生產(chǎn)商向美國(guó)出口藥物產(chǎn)品，除了要對(duì)該產(chǎn)品的樣品進(jìn)行質(zhì)量檢查之外，還要對(duì)藥物制造企業(yè)的相關(guān)設(shè)施進(jìn)行檢查才能做出批準(zhǔn)與否的決定，F(xiàn)DA現(xiàn)場(chǎng)檢查由此而生。FDA檢查主要分為三類：一是批準(zhǔn)前的現(xiàn)場(chǎng)檢查(Preapproval Inspection)，即我們通常說的“FDA檢查”， 對(duì)新藥和仿制藥品的生產(chǎn)采取的檢查行動(dòng)；二是定期檢查（Biennial）,對(duì)批準(zhǔn)后的藥品進(jìn)行定期的合規(guī)性檢查，通常兩年進(jìn)行一次；三是基于投訴、召回或不良反應(yīng)FDA臨時(shí)決定進(jìn)行專門的檢查或監(jiān)督。FDA檢查的依據(jù)起源于是美國(guó)國(guó)會(huì)1938年頒發(fā)的聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（?？s寫為FFDCA，F(xiàn)DCA，或FD&C）， 該法案賦予美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）監(jiān)督監(jiān)管食品安全、藥品、及化妝品的權(quán)力。關(guān)于藥品方面，主要是受“食品、藥物及化妝品法案”第501款(a)(2)(b)的管制，即所有藥物的制造、加工和包裝，均要嚴(yán)格符合cGMP的要求。GMP制度在聯(lián)邦法規(guī)(code 0f Federal Regulations)中的第210和第211條款中有具體規(guī)定。不過，自發(fā)布以來的GMP主要是為制劑藥而制定的。在它的前言中說明：雖然它不是用于原料藥，但有許多實(shí)例說明對(duì)原料藥的GMP要求是與第211條款中所制定的要求很近似。因此，F(xiàn)DA就采用第2ll條款作為規(guī)范來對(duì)原料藥廠進(jìn)行檢查。在這點(diǎn)上，F(xiàn)DA對(duì)原料藥與制劑藥的要求都是一樣的嚴(yán)格，沒有區(qū)別。1997年9月，國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH：InternationalConference 0f Harmonization)公布了專為原料藥制定的GMP草案，更切合原料藥的生產(chǎn)實(shí)際。2001年8月，美國(guó)健康人類服務(wù)部食品藥物管理局藥物評(píng)價(jià)研究中心和生物制品評(píng)價(jià)研究中心與國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議聯(lián)合發(fā)布了用于活性藥物成分(原料藥)生產(chǎn)的GMP指南：Guidance for Industry Q7AGood Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients)，即Q7A GMP。此后，F(xiàn)DA宣布以這個(gè)指南文件為原料藥生產(chǎn)的GMP統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，并以此對(duì)原料藥廠進(jìn)行符合性檢查。二FDA檢查流程FDA檢查通常由一位檢查官和一位藥物審查化學(xué)家或微生物學(xué)家到藥廠進(jìn)行45日的檢查，F(xiàn)DA到藥廠后，會(huì)和工廠人員先進(jìn)行一個(gè)簡(jiǎn)短的見面會(huì)，在見面會(huì)上FDA會(huì)首先說明一下檢查的背景及檢查安排，藥廠由負(fù)責(zé)人向?qū)Ψ浇榻B所有出席會(huì)議人員，出席人員一般包括總經(jīng)理、質(zhì)量授權(quán)人及各部門的負(fù)責(zé)人，然后由藥廠對(duì)工廠進(jìn)行一個(gè)簡(jiǎn)要的介紹，讓檢查官對(duì)工廠有一個(gè)初步的了解。檢查主要分為兩塊：現(xiàn)場(chǎng)視察與文件檢查。2.1 現(xiàn)場(chǎng)檢查原則上，F(xiàn)DA檢查官是按照原料藥的生產(chǎn)順序（物流走向），即從原料接受到成品包裝再到放行的順序來先進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查的，但根據(jù)環(huán)境條件和檢查官個(gè)人的專業(yè)背景、習(xí)慣與判斷方式的不同，也可能先檢查文件再看現(xiàn)場(chǎng)或中間穿插著去檢查現(xiàn)場(chǎng)。檢查官的第一站是倉庫，包括原料、成品及包材倉庫，倉庫的關(guān)注點(diǎn)物料的管理，F(xiàn)DA不僅要求進(jìn)廠的起始物料符合預(yù)先建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行良好的儲(chǔ)存，還需要能夠預(yù)防不同物料或不同批次的物料混淆或產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。檢查官通常會(huì)從以下幾點(diǎn)來評(píng)估：首先起始物料入庫前是否有適當(dāng)檢查流程，是否有入庫臺(tái)帳，不同物料之間是否有物理隔離，倉庫的溫濕度是否有監(jiān)控并能夠達(dá)到物料所要求的存儲(chǔ)溫度，倉庫是否有防蟲和防鼠的措施(如窗戶或風(fēng)扇進(jìn)風(fēng)口是否裝有紗窗，倉庫內(nèi)是否有滅蚊蠅燈，粘鼠板或電貓)，物料容器的標(biāo)識(shí)(取樣證、合格證或不合格者)，倉庫是否有專門的區(qū)域存放不合格品、退貨、召回產(chǎn)品，標(biāo)簽發(fā)放與控制等。2.2 按照生產(chǎn)順序，檢查完倉庫后，檢查官將會(huì)去車間看生產(chǎn)，通常要求在檢查期間車間處于動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的狀態(tài)，通常檢查官會(huì)對(duì)照著產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程圖，一步一步地了解整個(gè)生產(chǎn)過程，以便對(duì)GMP的執(zhí)行過程進(jìn)行深入的檢查。FDA官員會(huì)關(guān)注每個(gè)重點(diǎn)操作崗位SOP是否在現(xiàn)場(chǎng)，原始記錄是否與崗位SOP及實(shí)際運(yùn)行情況一致以評(píng)估SOP的可操作性及員工的培訓(xùn)是否到位。 除外，檢查官會(huì)評(píng)估在整個(gè)生產(chǎn)過程中是否有物料污染或混淆的風(fēng)險(xiǎn)，如設(shè)備清洗是否足夠、設(shè)備及標(biāo)示牌與管道上的物料標(biāo)記是否清晰準(zhǔn)確，各種設(shè)備是否有醒目的編碼便于操作，化學(xué)合成工藝中離心機(jī)濾袋的清洗及管理是否到位、不同房間及房間與走廊間的壓差是否正常。2.3 公用系統(tǒng)（純化水、空調(diào)系統(tǒng)、壓縮空氣）檢查官主要評(píng)估公用系統(tǒng)能否有效地運(yùn)行并滿足產(chǎn)品生產(chǎn)所要求的條件，具體包括公用系統(tǒng)的日常維護(hù)保養(yǎng)、年度回顧與驗(yàn)證、在線監(jiān)控，如純水電導(dǎo)率超標(biāo)如何處理，是否有報(bào)警裝置及在線排放裝置，過濾器更換頻率，在線取樣等），壓縮空氣是否進(jìn)行水油檢測(cè)、空調(diào)系統(tǒng)的過濾器更換等。2.4 實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)場(chǎng)檢查的重點(diǎn)之一是實(shí)驗(yàn)室，F(xiàn)DA檢查至少會(huì)用半天甚至更多的時(shí)間檢查實(shí)驗(yàn)室，通常由化學(xué)家或微生物學(xué)家進(jìn)行。檢查官到實(shí)驗(yàn)室時(shí)首先要了解的是樣品的流向及管理，即樣品接受、存放、分發(fā)及檢驗(yàn)后的管理，是否有合理的臺(tái)帳確保樣品不會(huì)被混淆并可以追溯；空白檢驗(yàn)記錄的管理與控制，其它包括實(shí)驗(yàn)室儀器的合理使用及相應(yīng)的記錄，如：HPLC設(shè)備與色譜柱的使用臺(tái)帳，二者是否可以相互追溯并；化學(xué)試劑的使用的管理(有效期，啟用日期等)；配制試液的標(biāo)簽(試液名稱，配制日期，配制人簽字、復(fù)標(biāo)日期及復(fù)標(biāo)人，試液的效期規(guī)定等)和設(shè)備與儀器。FDA對(duì)設(shè)備與儀器的校驗(yàn)尤其重視，藥廠需要定期進(jìn)行校驗(yàn)的常用的測(cè)量?jī)x表有溫度計(jì)(包括自動(dòng)記錄溫度計(jì))，溫濕度計(jì)，壓差表，液體流速計(jì)，空氣流量計(jì)，液位計(jì)等；計(jì)量設(shè)備和器具如磅稱，粗天平，普通天平，分析天平以及高精密度天平等；工藝過程控制和質(zhì)控試驗(yàn)室用的pH計(jì)，滴定管，移液管等；儀器分析用的UV，IR，HPLC和GC等設(shè)備。FDA檢察官首先注意的是儀器設(shè)備上是否貼有校驗(yàn)合格的標(biāo)志，查看有關(guān)設(shè)備儀器校驗(yàn)的SOP和使用與校驗(yàn)的原始記錄。通常，我國(guó)的原料藥廠的度量衡儀器都是由藥廠專設(shè)的儀器計(jì)量室(大多是從屬設(shè)備管理部門)負(fù)責(zé)定期校驗(yàn)并簽發(fā)校驗(yàn)合格證。技術(shù)性高的儀器設(shè)備如UV，IR，HPLC和GC等設(shè)備則一般是委托地方政府的計(jì)量管理部門進(jìn)行校驗(yàn)。凡是發(fā)現(xiàn)重要的儀器設(shè)備沒有進(jìn)行校驗(yàn)，或提供不出完整的文件記錄說明，F(xiàn)DA檢察官都認(rèn)為是嚴(yán)重的問題，因?yàn)槲唇?jīng)過合理校驗(yàn)的儀器無法確保其準(zhǔn)確性，同樣用該儀器檢測(cè)所得數(shù)據(jù)的可靠性也無法保證。微生物實(shí)驗(yàn)室包括培養(yǎng)基配制及適用性試驗(yàn)、菌種傳代、工作服、工作鞋的清洗及器皿的滅菌等。三、文件檢查在FDA通過現(xiàn)場(chǎng)檢查之后，對(duì)工廠的布局及工藝流程有了一個(gè)具體的了解之后，便開始回到會(huì)議室集中看文件，通常兩個(gè)檢查官為分頭進(jìn)行，化學(xué)家或微生物學(xué)家會(huì)集中檢查QC相關(guān)的文件。檢查的文件涵蓋生產(chǎn)系統(tǒng)、質(zhì)量系統(tǒng)、廠房設(shè)施、實(shí)驗(yàn)室等。3.1 生產(chǎn)系統(tǒng)檢查官在接到FDA對(duì)某個(gè)藥廠進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查的通知后，會(huì)從FDA文件管理處調(diào)出該藥廠提交的DMF文件提前準(zhǔn)備。到現(xiàn)場(chǎng)后通常會(huì)隨機(jī)選一批或幾批完整的批記錄，然后對(duì)應(yīng)DMF文件對(duì)應(yīng)著檢查，對(duì)關(guān)鍵的操作步驟一條一條核對(duì)，這就要求提交的DMF文件必須與現(xiàn)場(chǎng)的操作完全一致。在這過程中檢查官會(huì)關(guān)注對(duì)關(guān)鍵的操作步驟的控制，涉及偏差時(shí)的相關(guān)調(diào)查記錄。3.2. 質(zhì)量體系質(zhì)量體系是FDA檢查的核心，檢查會(huì)涵蓋關(guān)鍵的質(zhì)量文件(偏差、投訴、OOS、召回、變更、自檢、驗(yàn)證與確認(rèn)、供應(yīng)商管理等)，通常檢查官會(huì)隨機(jī)選取其中一個(gè)投訴或偏差，然后查看相關(guān)的調(diào)查記錄及相應(yīng)的SOP， 一方面評(píng)估藥廠的SOP是否合理，另一方面評(píng)估工廠能否夠按照SOP對(duì)質(zhì)量事件進(jìn)行徹底的調(diào)查并采取有效的整改與預(yù)防措施（CAPA）以防止類似事件再次發(fā)生。3.3 廠房與設(shè)施這部分檢查官會(huì)關(guān)注工廠是否有良好的廠房與設(shè)施維護(hù)計(jì)劃并通過檢查相關(guān)的記錄來評(píng)估工廠能否按計(jì)劃對(duì)廠房與設(shè)施進(jìn)行很好的日常維護(hù)，包括儀器的校準(zhǔn)與確認(rèn)、設(shè)備與設(shè)施（水系統(tǒng)與空調(diào)系統(tǒng)、壓縮空氣）的3Q確認(rèn)等。3.4 實(shí)驗(yàn)室QC文件檢查通常包括產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢驗(yàn)方法確認(rèn)與驗(yàn)證，檢測(cè)記錄、穩(wěn)定性試驗(yàn)方案與相關(guān)記錄以及其它檢查官在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)臨時(shí)需要的文件。四、檢查的關(guān)鍵點(diǎn)對(duì)任何公司來說，通過FDA驗(yàn)廠最重要的條件是自己要嚴(yán)格執(zhí)行已經(jīng)確立的程序和操作流程以及記錄與數(shù)據(jù)的完整性與真實(shí)性，這兩點(diǎn)最能反映工廠的GMP質(zhì)量管理水平，而質(zhì)量體系正是FDA檢查的核心所在。這就要求記錄的填寫一定要規(guī)范可讀，不得隨意篡改記錄，寫錯(cuò)更改需要保證原輸入的可讀性，一旦檢查官對(duì)記錄的真實(shí)性產(chǎn)生質(zhì)疑，那對(duì)藥廠會(huì)非常的不利。另外，接待人員回答提問要有技巧，不清楚的事情切忌馬上回答或者是使用“我記得、好像”之類的詞匯，這樣會(huì)給檢查官留下很不專業(yè)的印象，不確定的可以先查文件，幾個(gè)人商量定下來之后再回答。五、總結(jié)會(huì)檢查官通常會(huì)留出一天時(shí)間來做總結(jié)，對(duì)整個(gè)檢查期間的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行匯總，即483表， 并現(xiàn)場(chǎng)宣讀483上的每一條發(fā)現(xiàn)，并詢問工廠對(duì)各條發(fā)現(xiàn)是否有異議，如果工廠有需要解釋的地方，可以充分利用好此機(jī)會(huì)。如果FDA檢查官認(rèn)為解釋有理，一般會(huì)對(duì)所提的問題進(jìn)行修改或取消。 如果對(duì)所發(fā)現(xiàn)的問題無異議，一般工廠代表人或公司總經(jīng)理需要作出表態(tài)表示接受檢查過程中的發(fā)現(xiàn)，然后雙方在483表格上正式簽字。FDA要求藥廠對(duì)提出的問題盡快(一般在兩周到一個(gè)月，根據(jù)情況而定)做出書面答復(fù)，其中要求提供明確的較詳細(xì)的整改回