丙戊酸的藥理學及治療學特征：35年臨床經驗總結

丙戊酸的藥理學及治療學特征：35年臨床經驗總結Pharmacological and Therapeutic properties of Valproate: A Summary After 35 Years Clinical Experience,原文：Perucca E.意大利帕維亞大學內科醫(yī)學與治療部臨床藥理室編輯：羅一峰2005.12南方醫(yī)科大學Southern Medical University,丙戊酸(valproate)進入臨床已有35年之久，已經成為全球最常處方的抗癇藥。丙戊酸是一種廣譜抗癇藥，對所有類型的癇樣發(fā)作都有效，通常被當作大多數(shù)特發(fā)性和癥狀性全面性發(fā)作的一線藥物。,癲癇(epilepsy)是一種最常見的嚴重的神經疾病，成人發(fā)生率約為1:100 1:200，兒童發(fā)生率約為1:50。60歲以上老人初次癇樣發(fā)作的年發(fā)病率遠高于一般人群(127/10萬)。,癇樣發(fā)作的完全控制是保證癲癇患者良好生活質量的一個獨立的、最重要的決定因素。癲癇的慢性性質需要長期給予抗癇藥(AEDs)治療，通常需要終身服藥。,概 述,Valproate,第一部分 作用機制,丙戊酸（N-二丙乙酸，或2-丙戊酸） 一種單支鏈羧酸 確切機制尚未明了，可以明確的是，有多個機制聯(lián)合發(fā)揮作用。不應當作特異的-氨基丁酸能藥物，而應該是一種具有多種復合作用的藥物。,增加-氨基丁酸 (GABA) 的合成與釋放，并通過這些機制加強-氨基丁酸能在特殊腦區(qū)的傳遞 減少興奮性氨基酸-羥基丁酸的釋放，并通過激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的谷氨酸受體而減弱神經元的興奮性 直接對興奮的細胞膜產生作用，如阻斷電壓依賴性鈉通道 調節(jié)多巴胺能與5-羥色胺能的傳遞,已證明的作用機制,Valproate,第二部分 臨床藥物動力學,丙戊酸標準口服劑型生物利用度幾乎是完全的，但到達最大血漿藥物濃度的時間以及所獲得的最大濃度依賴于藥物的制劑。,糖漿、膠囊及裸片：2-3h 腸溶片：3-5h 緩釋劑：5-10h,使用腸溶片同時進食會導致藥物在胃內滯留幾小時，從而延長藥物的吸收；但一旦藥物到達腸道，溶解激活機制將迅速產生，其吸收過程迅速而無保留。服用緩釋劑與進食同時進行時不會出現(xiàn)吸收延遲現(xiàn)象，在胃內緩釋劑的溶解激活就已經開始。,丙戊酸(Valproate)的藥代動力學,丙戊酸能廣泛地(=90%)結合于血漿蛋白，主要是白蛋白，結合程度隨血漿濃度的升高而降低。 總血漿藥物濃度與藥物劑量呈非線性關系，但游離血漿藥物（具藥理活性）濃度與藥物劑量關系偏離線性并不很嚴重。 腦與總血漿和游離血漿藥物濃度之比分別為0.1和0.5左右，腦脊液與游離血漿藥物濃度比率在0.6-1.0間，個體差異大。 具親水性，但能通過血腦屏障被動擴散和雙向濃度梯度運輸迅速進入CNS，進入大腦是通過腦毛細血管內皮細胞的陰離子交換完成的。 兩組丙磺舒敏感的轉運體，一組位于血腦及血腦脊液屏障上，負責將丙戊酸清除到血液，另一組位于腦實質內，負責攝取丙戊酸到神經元和膠質細胞，使細胞內濃度高于組織間液濃度。,Valproate,丙戊酸(Valproate)的藥代動力學,正常情況下，丙戊酸的半衰期為9-18h，但同時服用酶誘導劑時，半衰期可縮短到5-12h。 新生兒，特別是過早出生的嬰兒，丙戊酸清除速度較慢，兒童清除速度較快，成人又相對較慢。 老年人總血漿濃度與年輕人相似，但游離血漿藥物濃度增高（血漿蛋白結合下降、年齡相關的內源性代謝下降），應考慮降低其用藥劑量。 孕婦總血漿濃度進行性降低，但游離血漿濃度少有或沒有改變。,Valproate,丙戊酸(Valproate)的藥代動力學,只有小部分原封不動通過尿液排出，丙戊酸主要在肝臟經過幾種途徑進行廣泛代謝：重要的包括微粒體內葡萄糖醛酸結合、線粒體內-氧化作用以及細胞色素P450 (CYP)依賴性的-、（ -1 ）-及（ -2 ）- 的氧化作用。 許多不飽和代謝產物和氧化代謝產物在腦內濃度很低，但仍保留抗癇活性。 一些代謝產物，特別是4-蒽和2,4-雙-蒽不飽和衍生物可能與肝臟毒性的發(fā)病機制相關。,Valproate,第三部分 藥物相互作用,兩種或兩種以上的抗癇藥合用，或者抗癇藥與其他藥物合用，將在藥物動力學與藥效學水平上產生重要的臨床藥物相互作用。35年的臨床經驗，使我們充分了解丙戊酸參與的藥物相互作用。,其他藥物對丙戊酸藥物的影響,Valproate,其他藥物對丙戊酸藥物的影響,Valproate,Valproate,其他藥物對丙戊酸藥物的影響,其他藥物對丙戊酸藥物的影響,Valproate,Valproate,其他藥物對丙戊酸藥物的影響,其他藥物對丙戊酸藥物的影響,Valproate,Valproate,其他藥物對丙戊酸藥物的影響,其他藥物對丙戊酸藥物的影響,Valproate,丙戊酸對其他藥物的藥物動力學影響,Valproate,不象其他一線抗癇藥，丙戊酸沒有酶誘導特性，因此它不影響口服甾體類避孕藥的代謝。另一方面，丙戊酸有抑制藥物代謝的潛能，可以導致許多藥物的相互作用，包括使同時服用藥物的血漿濃度增加。,Valproate,丙戊酸對其他藥物的藥物動力學影響,丙戊酸對其他藥物的藥物動力學影響,Valproate,丙戊酸對其他藥物的藥物動力學影響,Valproate,Valproate,丙戊酸對其他藥物的藥物動力學影響,丙戊酸對其他藥物的藥物動力學影響,Valproate,丙戊酸對其他藥物的藥物動力學影響,Valproate,Valproate,丙戊酸對其他藥物的藥物動力學影響,丙戊酸對其他藥物的藥物動力學影響,Valproate,Valproate,丙戊酸對其他藥物的藥物動力學影響,Valproate,丙戊酸對其他藥物的藥物動力學影響,Valproate,丙戊酸對其他藥物的藥物動力學影響,Valproate,丙戊酸對其他藥物的藥物動力學影響,Valproate,藥物相互作用的藥效學,丙戊酸與許多抗癇藥合用可能會產生有利的藥效學相互作用。 丙戊酸與乙琥胺合用，可以控制任一單一藥物治療難以控制的頑固性失神發(fā)作。 與上類似的相互作用也見于用卡馬西平治療的部分性癇樣發(fā)作患者以及用拉莫三嗪治療的部分性癇樣發(fā)作和全面性發(fā)作的患者。 這些相互作用的機制較為復雜，通常需要調整劑量以達到理想的治療效果以及降低副作用的風險。,第四部分 劑量與用法,常用劑型：注射劑、口服溶液、膠囊、白片、腸溶片（可增加胃的耐受性）、緩釋劑（可以降低血漿藥物濃度的波動以及延長用藥間隔時間，增加患者的依從性）。 這些制劑或含有單純丙戊酸、或各種丙戊酸，或復合物（雙丙戊酸鈉或丙戊酸半鈉）。使用雙丙戊酸鈉作用與緩釋劑相同。,Valproate,劑量與用法,成人起始劑量通常為250 mg，每日2次，然后根據(jù)臨床療效2-3天后增加劑量，通常有效劑量為500-2500 ms/d，傳統(tǒng)劑型分2-3次服用，緩釋劑分2次。 某些患者特別是那些用丙戊酸單藥治療的特發(fā)性全面性發(fā)作的癲癇，每天用藥1次是可行的。 一般來說，原發(fā)性全面性發(fā)作的患者所需要的劑量比那些部分性發(fā)作的患者要低。,Valproate,劑量與用法,兒童的治療可以從10-15 mg/kg/d開始，必要時根據(jù)臨床療效每隔大約兩周以10-15 mg/kg/d增加劑量。通常有效劑量為10-30 mg/kg/d（嬰幼兒為20-40 mg /kg/d），分3次服用，緩釋劑分2次。假如所需劑量超過40 mg/kg /d，則需要特別小心地監(jiān)測臨床化學、血液學指標。 有關血漿藥物濃度與臨床療效相關性較差。建議最佳血漿濃度范圍50-100 mg/L (350-700 mmol/L)，但許多患者對這個范圍以外的藥物濃度有良好療效。因此監(jiān)測血漿濃度意義有限，對評價懷疑有藥物毒性或接受大劑量治療的患者有時有用。,第五部分 治療癲癇的療效,最早的臨床試驗（20世紀60年代后期和70年代早期）是在那些對當時可用的其它抗癇藥無效的難治性癲癇患者中進行的。這些患者中，輔助使用丙戊酸對降低全面性發(fā)作和部分性發(fā)作有效。 1977-1993年間進行的研究中，70%患者接受單一藥物治療，結果肯定了丙戊酸對多種類型癲癇的廣譜效果。,Valproate,部分性發(fā)作（伴或不伴繼發(fā)性全面性發(fā)作）和原發(fā)性強直-陣攣發(fā)作,實驗結果表明：,丙戊酸、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥在療效上沒有明顯差別，但苯妥英鈉常由于藥物副作用而停藥，苯巴比妥由于中樞神經副作用同樣并不是初始患者的最佳選擇。 在難治性癲癇患者中，最佳的治療效果常見于丙戊酸與卡馬西平聯(lián)用或與拉莫三嗪聯(lián)用時。 丙戊酸與奧卡西平相比，療效相仿，總體耐受性方面無明顯差異，有意思的是奧卡西平的耐受性優(yōu)于卡馬西平和苯妥英鈉。,Valproate,其他全面性癇樣發(fā)作類型,丙戊酸已被作為多數(shù)特發(fā)性和癥狀性全面性發(fā)作癲癇的一線用藥。 許多癲癇綜合征伴多種發(fā)作類型，包括強直-陣攣性發(fā)作、肌陣攣、失神發(fā)作等，給予廣譜抗癇藥的優(yōu)點顯而易見。 有全面性發(fā)作史而缺乏確切診斷的患者，丙戊酸是合理的選擇。 丙戊酸對典型和非典型失神發(fā)作患者均有效。同時，丙戊酸不象乙琥胺，它對全面性強直-陣攣發(fā)作的預防也有效，而這些患者常伴發(fā)或在后期出現(xiàn)全面性強直-陣攣發(fā)作。它還能預防失神癲癇持續(xù)狀態(tài)的復發(fā)。,Valproate,其他全面性癇樣發(fā)作類型,丙戊酸對伴發(fā)各種類型的青少年肌陣攣癲癇均有效，大部分患者的發(fā)作能被控制，但停藥后有高度復發(fā)危險，故需要終身治療。 丙戊酸對一些癲癇綜合征包括Lennox-Gastaut和West綜合征有效，不過，由于肝臟毒性，嬰幼兒和兒童需要小心使用，特別是有先天性代謝缺陷的患者。 雖然丙戊酸能有效降低高熱驚厥復發(fā)風險，但風險效益比反對在有過高熱驚厥病史的兒童患者中持續(xù)使用丙戊酸作為藥物預防。,Valproate,癲癇持續(xù)狀態(tài),丙戊酸靜脈使用劑型獲得批準的治療指征是作為不能接受口服藥物治療患者的替代治療。 已有醫(yī)生將靜脈劑型用于驚厥性和非驚厥性持續(xù)狀態(tài)的可能治療方法，并獲得有利的初步結果。 與苯二氮卓類、苯妥英鈉相比，丙戊酸導致低血壓和呼吸抑制的危險較低，因此它有潛在的安全優(yōu)勢。 丙戊酸治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的價值還需要進一步研究以獲得更詳細的資料。目前建議將丙戊酸作為癲癇持續(xù)狀態(tài)的一線治療證據(jù)尚不足。,第六部分 副作用,常提及的副作用有：胃腸副作用、中樞神經系統(tǒng)副作用、體重增加和多囊卵巢綜合征、高氨血癥和其他代謝副作用、血液學副作用、胰腺炎和肝臟毒性、皮膚及其附件、對后代的影響等。,Valproate,胃腸副作用,系劑量依賴性副作用，治療初期可出現(xiàn)胃腸紊亂如惡心、嘔吐、消化不良，腹瀉、腹部痙攣性疼痛和便秘則少見。 這些副作用是一過性的，一般不需要終止治療。 胃的耐受不良表現(xiàn)可以通過使用腸溶片或在進餐時服藥而減輕。,Valproate,中樞神經系統(tǒng)副作用,最常見到的為體位性震顫，它與原發(fā)性震顫類似并呈劑量相關性。 對于“撲翼樣震顫”，丙戊酸誘導的高氨血癥可能是其病因。 較少見的有頭痛、眼震、頭暈、復視、弱視、視力模糊、共濟失調、帕金森病樣癥狀、行為或精神紊亂。 有一種極罕見的可逆的癡呆樣綜合征，常伴有MRI提示的皮層萎縮。停藥或劑量減少其精神癥狀和MRI表現(xiàn)會迅速消失。 有關于腦病的報道，特別是與其他抗癇藥合用時，可能發(fā)生精神紊亂、昏睡、甚至昏迷。,Valproate,體重增加和多囊卵巢綜合征,體重增加是長期使用丙戊酸治療時比較棘手的副作用。 胰島素血癥可能與丙戊酸誘導的過度的體重增加有關。 與單純性多囊卵巢不同，多囊卵巢綜合征包括高睪酮血癥、持續(xù)無排卵、月經紊亂、生育力低下、多毛癥、痤瘡、肥胖癥等。 大量證據(jù)提示多囊卵巢綜合征見于13-25%的癲癇婦女。盡管丙戊酸在其發(fā)生中的機制仍有爭議，給癲癇婦女處方時應該考慮到可能的益處和風險。 建議對體重、月經周期及生殖內分泌異常進行監(jiān)測，出現(xiàn)內分泌問題時需要考慮替代藥。,Valproate,高氨血癥和其他代謝副作用,血氨水平增高見于20-50%使用丙戊酸治療的患者，合用酶誘導劑抗癇藥時更為常見。 多數(shù)患者沒有癥狀或一過性不適，個別會出現(xiàn)腦病癥狀如譫妄、惡心、嘔吐和共濟失調，這時必須停藥。 丙戊酸也會導致血漿肉堿水平下降，對于其誘導的肝臟毒性、過量、以及其它肉堿缺乏或原發(fā)性膜肉堿轉運缺陷相關的急性代謝性疾病，目前建議補充左旋肉堿進行治療。 罕見的代謝副作用有脂代謝改變和骨密度降低等。,Valproate,血液學副作用,使用丙戊酸可能出現(xiàn)血小板減少癥、血小板功能障礙、纖維蛋白原損耗、凝血異常，也可能伴出血時間改變、淤傷或鼻衄。 已有系列報道提示，用丙戊酸治療的患者在手術時失血增加。 少數(shù)患者使用丙戊酸時會出現(xiàn)骨髓抑制，但很罕見。,Valproate,胰腺炎和肝臟毒性,有人認為，先前的精神發(fā)育遲緩和晚期的腎功能衰竭是丙戊酸誘導的胰腺炎的危險因素。 肝臟毒性的發(fā)生率大約為兩萬分之一。 在以下幾種情況時，肝臟毒性的危險性增高：一是2歲以下的兒童（特別是當丙戊酸用于多藥治療和用于精神發(fā)育遲緩的兒童）；二是與某種代謝性缺陷共存（如-氧化作用障礙、線粒體疾病、明確禁忌丙戊酸的情況）；三是曾經患有肝病或肝臟轉氨酶水平增高。 處理包括迅速停藥、并提倡靜脈使用肉堿治療。,Valproate,皮膚及其附件,丙戊酸伴發(fā)的皮疹不太常見，其他免疫介導的反應如系統(tǒng)性紅斑狼瘡更是極其罕見。 使用丙戊酸的患者可能會伴有頭發(fā)脫落或發(fā)質改變，這些副作用通常是可逆的，即使繼續(xù)治療也可能恢復。,Valproa