中國糖尿病腎病研究進展-東莞-胡仁明

中國糖尿病腎病研究進展,胡仁明 中華醫(yī)學會糖尿病學分會微血管并發(fā)癥學組上海糖尿病分會微血管并發(fā)癥學組亞洲糖尿病微血管并發(fā)癥研究會,2013年有關糖尿病腎病方面的文獻692篇，中國第二,中國前20位城市分布的趨勢如下,2014年全球發(fā)表糖尿病腎病相關論文1528篇,2014年中國SCI收錄DN相關文獻中國303篇,內容提要,糖腎高發(fā)，必須關注病理研究，協(xié)助診斷集聚傾向，遺傳表觀積極篩查，早期診斷中西結合，探索良方生活干預，提高療效,CKD和白蛋白尿患病率比較,1 Bin Lu, Renming Hu，et al. Journal of Diabetes and Its Complications. 2008 Mar-Apr;22(2): 96-103.2 Lu B,Hu RM, et al.Diabetes Res Clin Pract. 2007 Feb;75(2):184-92.,慢性腎臟病(CKD)及其各分期白蛋白尿的患病情況,Bin Lu, Renming Hu，et al. Journal of Diabetes and Its Complications. 2008 Mar-Apr;22(2): 96-103.,糖尿病CKD中60%來自糖尿病腎病,中國糖尿病所致腎功能衰竭的比例快速增長Zhi-Hong Liu, Nature reviews 2013 9:523-528,糖尿病腎病是我國未來尿毒癥的首要病因,我國糖尿病患者9000多萬，以1/3合并腎損害計算，糖尿病腎病患者3000多萬如果糖尿病腎病患者50%發(fā)展至ESRD，10-15年后新增尿毒癥患者1500萬“井噴”我國目前接受血液凈化治療的患者僅僅1525萬糖尿病腎病占新增ESRD患者比例歐美 45-50%日本、臺灣43-50%上海 26%，在快速增長,內容提要,糖腎高發(fā)，必須關注病理研究，協(xié)助診斷集聚傾向，遺傳表觀積極篩查，早期診斷中西結合，探索良方生活干預，提高療效,糖尿病腎病病理診斷,J Am Soc Nephrol 21: 556563, 2010,糖尿病腎病病理研究進展,腎小球病變 系膜病變 結節(jié)樣病變 足細胞病變 滲出性病變腎小管病變腎血管病變終晚期病變,腎小球病變（1）：腎小球系膜區(qū)增寬、基質增加劉志紅 糖尿病腎病，糖尿病血管并發(fā)癥，胡仁明主編，人民衛(wèi)生出版社 2015,腎小球病變（2）：腎小球系膜溶解A. 腎小球系膜區(qū)增寬，基底膜樣物質增多，呈結節(jié)樣；B.腎小球系膜疏松、溶解，毛細血管襻融合、擴張；C.腎小球系膜溶解，毛細血管襻高度擴張，呈“假血管瘤樣”,腎小球病變（2）：腎小球結節(jié)樣病變A. 腎小球系膜區(qū)重度增寬，基質大量增生，呈結節(jié)樣改變，系膜細胞數量減少，甚至消失，外周毛細血管襻融合 B.結節(jié)周邊可見一層或數層同心圓排列的細胞,腎小球病變（3）：足細胞病變自圖示：腎小球IV-3和WT1染色，紅色為IV-3，綠色為足細胞WT1。A 正常對照，B 微量白蛋白尿期，C 顯性蛋白尿期，D 大量蛋白尿期右圖示：足細胞數量與分布密度與尿蛋白的相關性，A 隨著DN病情進展，足細胞分布密度逐漸下降， B 足細胞分布密度與尿蛋白呈現明顯相關,腎小球病變（4）：腎小球滲出性病變腎小球毛細血管襻纖維蛋白帽，其中可見脂質空泡,格列喹酮對腎小球的修護作用 KKe JT et al 2014 J Endocrinol 8:220(2)129-91,Normal：正常對照組；DN：糖尿病腎病組；DN+Gli：糖尿病腎病-格列喹酮；DN+insulin：糖尿病腎病-胰島素,結果顯示：格列喹酮治療4周后，腎小球基底膜厚度（GBM）明顯變薄，足細胞足突的形態(tài)和數量明顯改善，近似正常組。,格列喹酮對腎小球基底膜和足細胞形態(tài)的影響,格列喹酮對腎小球RAGE，PKC，和PKA表達的影響,實時-PCR（A），免疫印跡（B）和免疫組織化學染色（C）被用來評估m(xù)egalin和cubilin在腎小球組織中的表達。,結果顯示：格列喹酮可顯著降低腎小球RAGE和PKC表達、增加PKA的表達水平,格列喹酮對腎小管的重吸收作用KKe JT et al 2014 J Endocrinol 8:220(2)129-91,格列喹酮對HK-2細胞吸收白蛋白的影響,（A）通過顯微鏡觀察HK-2細胞對FITC-標記的人血白蛋白吸收。（B）總體數量分析是在可讀熒光板上分析熒光強度并且通過總蛋白校正細胞數量。 （C）格列喹酮對吸收劑量的影響。所有實驗一式三份進行。每組設置四個孔。,格列喹酮在腎小管和HK-2細胞中對megalin和 cubilin表達的影響,（A）應用實時-PCR（A），免疫印跡（B）和免疫組組織化學染色（C）評估腎小管和HK-2細胞megalin與cubilin表達。應用實時-PCR（D）免疫印跡（E）和免疫組組織化學染色（F）評估HK-2細胞megalin與cubilin表達。,結果顯示：格列喹酮以劑量依賴的方式增加了腎小管上皮細胞對白蛋白細胞吸收,結果顯示：格列喹酮治療后megalin和cubilin在腎小管中的管狀表達明顯上調；與AGE組相比，格列喹酮組megalin和cubilin的表達水平正常，證明格列喹酮似乎具有阻斷AGE的作用。,腎小管病變：腎小管間質病變A. 早期腎小管肥大，基底膜增厚；B. 局灶腎小管萎縮，基底膜增厚；C.腎小管基底膜增厚，多處呈層狀改變；D.灶性萎縮，分層的腎小管，腎間質大量單個核細胞浸潤E.腎小管萎縮、腎間質區(qū)域增寬,糖尿病腎?。貉懿∽傾.腎小球出入球動脈節(jié)段內皮下滲出；B. 腎間質小動脈節(jié)段透明變性；C. 腎間質小動脈全層透明變性,糖尿病腎病晚期：腎小球全球硬化腎小球逐漸出現全球硬化，喪失腎小球濾過功能，伴腎小管萎縮，間質增寬明顯，出現廣泛纖維化，此時腎功能進行性惡化，發(fā)展至終末期腎臟疾病（end stage renal disease，ESRD）。,病理檢查適應癥,考慮其慢性腎病是由其他原因引起：（1）無糖尿病視網膜病變；（2）腎小球濾過率較低或迅速下降；（3）蛋白尿急劇增多或有腎病綜合征；（4）頑固性高血壓；（5）特殊尿沉渣表現；（6）其他系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征；（7）ACEI或ARB類藥物開始治療后23個月內腎小球濾過率下降超過30%,內容提要,糖腎高發(fā)，必須關注病理研究，協(xié)助診斷集聚傾向，遺傳表觀積極篩查，早期診斷中西結合，探索良方生活干預，提高療效,PPARG的P12P基因型與smoking是DN的獨立風險因子，其協(xié)同效應通過加重氧化應激，促進中國人2型DN。,TRIB3基因Q84R多態(tài)性變化與糖尿病腎病相關Wei Wei Zhang et al Gene 555(2015) 357-361,中國糖尿病腎病與TLR-4多態(tài)性變化研究Danfeng Pengrt al 2014 BioMed Research International,miRNA135a負調控TRPC1Feng He et al Diabetologia 201457:1726-1736,糖尿病腎病miRNA135a增加,腎臟皮質和髓質TRPC1降低,過表達miRNA135a增加系膜細胞擴張及膠原纖維,內容提要,糖腎高發(fā)，必須關注病理研究，協(xié)助診斷集聚傾向，遺傳表觀積極篩查，早期診斷中西結合，探索良方生活干預，提高療效,篩查慢性腎臟病(CKD),Bin Lu, Renming Hu，et al. Journal of Diabetes and Its Complications. 2008 Mar-Apr;22(2): 96-103.,Estimates of GFR,MDRD equationGFR(ml/min/1.73m2) =186Scr(mol/L)/88.4-1.154Age-0.203 0.742(if female)1.21(if African-American)EPI equationCockcroft-Gault equation Ccr(ml/min)(140-age)Weight(kg)/72Scr(mg/dl) (0.85 if female),2007年NKF指南評價DR- 2型糖尿病腎病診斷和篩查的有用指標,大量白蛋白尿者中，糖尿病視網膜病變對糖尿病性腎小球腎病的陽性預測值為67%100%，陰性預測值為20%84%，靈敏度為26%85%，特異度為13%100%；微量白蛋白尿者中，陽性預測值為45%左右，但陰性預測值接近100%，靈敏度100%，特異度46%62%。Meta分析結果表明糖尿病視網膜病變預測2型糖尿病腎病的靈敏度為0.65（95%CI 0.620.68），特異度為0.75（95%CI 0.730.78），陽性預測值為0.72（95%CI 0.680.75），陰性預測值為0.69（95% CI 0.670.72）,DKD臨床診斷標準,糖尿病腎病是由糖尿病引起的慢性腎病慢性腎病CKD G3a-5期的2型糖尿病患者中正常白蛋白尿者占20-50GFR與2型糖尿病腎病病理分級（2010年Tervaert分級標準）呈線性負相關,1Lu B,Hu RM, et al. J Diabetes Complication. 2008 Mar-Apr;22(2):96-103. 2Se Won Oh, et,al.Diabetes Res Clin Pract. 2012 Sep;97(3):418-24.,GFR作為DN臨床診斷線索的研究,1、橫斷面研究復旦大學附屬華山醫(yī)院2010年1月至2013年1月住院的2型糖尿病患者共分析490名患者，平均年齡61.0411.44歲男性占55.9%NKF K/DOQI指南診斷的DKD患者占21.2%,GFR作為2型糖尿病腎病臨床診斷線索的研究,Ying X,Renming Hu, et al.Austin J Endocrinol Diabetes. 2015;2(1): 1031.,ROC curve,臨床診斷DKD：聯合糖尿病視網膜病變和腎小球濾過率比單用腎小球濾過率的效能更高,Ying X,Renming Hu, et al.Austin J Endocrinol Diabetes. 2015;2(1): 1031.,聯合糖尿病視網膜病變和腎小球濾過率用于診斷DKD腎小球濾過率的切割點取60ml/min/1.73m2時，診斷的患者中有15.15%為尿白蛋白陰性,2、回顧性研究上海市中心城區(qū)自愿參加2年隨訪的2型糖尿病患者共分析392名患者，平均年齡61.3211.58歲男性占57.9%NKF K/DOQI指南診斷的DKD患者占25.0%,GFR作為2型糖尿病腎病臨床診斷線索的研究,糖尿病腎臟疾病(DKD)和非糖尿病腎臟疾病(NDRD)比例(668例2型糖尿病者資料分析),Lu Bin, Hu Renming, et al. The Journal of International Medical Research. 2009; 37:1493-1500.,DKD比較DN優(yōu)勢,更易被大眾接受因果關系比較DN更可靠中國專家共識也考慮GFR作用及CKD,內容提要,糖腎高發(fā)，必須關注病理研究，協(xié)助診斷集聚傾向，遺傳表觀積極篩查，早期診斷中西結合，探索良方生活干預，提高療效,貝那普利明顯減少腎功能較差者發(fā)生腎功能衰竭Fan Fan Hous et al N Eng J Med 2006 354:131-40,柴黃益腎顆粒減少糖尿病腎病大鼠腎臟系膜細胞擴張Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564,柴黃益腎顆粒減少DN大鼠腎臟系膜細胞擴張Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564,柴黃益腎顆粒減少DN大鼠腎臟MCP-1和TNFHaojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564,柴黃益腎顆粒減少DN大鼠腎臟TGF-Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564,柴黃益腎顆粒抑制NF-B65Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564,柴黃益腎顆粒抑制慢性炎癥因此改善腎功能Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564,姜黃素(C66)糖尿病鼠腎臟膠原蛋白IV表達 Yong Pan J.Cell.Mol 2014(2) 231-241,C66降低p-P38血漿血管緊張素II和ACE Yong Pan J cell Mol Med 2014 18(2)231-241,姜黃素(C66)通過MAPK信號系統(tǒng)改善鼠糖尿病腎病 Yong Pan J.Cell.Mol 2014(2) 231-241,黃芪甲苷通過保護足突細胞而改善糖尿病腎病 Jianguo Chen et al Eur J of Phamacology 2014736:86-94,復方血栓通膠囊治療糖尿病腎病理論基礎,Xinhua Xiao,J Nnt Med . 2012.2劉志民. 復方血栓通膠囊糖尿病大鼠腎保護作用.第二軍醫(yī)大學學報2010.10.31(10 )翁建平. 復方血栓通膠囊糖尿病大鼠腎保護作用及其機制研究.中華醫(yī)學雜志.2012.8. 92(30) Yanb Li.EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE.2012.9,內容提要,糖腎高發(fā)，必須關注病理研究，協(xié)助診斷集聚傾向，遺傳表觀積極篩查，早期診斷中西結合，探索良方生活干預