卜培莉安卓保守治療濟(jì)南

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院卜培莉,ACS-保守治療抗凝策略的選擇 ACS國(guó)際和中國(guó)指南更新,主要內(nèi)容ACS治療概況和指南更新要點(diǎn)NSTE-ACS抗凝策略和循證STEMI -ACS抗凝策略和循證磺達(dá)肝癸鈉特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)小結(jié),主要機(jī)制: 斑塊破裂誘發(fā)急性血栓形成(閉 塞性和非閉塞性)次要機(jī)制: 斑塊破裂或內(nèi)膜損傷誘發(fā)血管 收縮或痙攣 粥樣斑塊因脂質(zhì)浸潤(rùn)而急劇增大,ACS 概況,全球每年新發(fā)ACS患者數(shù)超過400萬(wàn)我國(guó)每年有83-170萬(wàn)新發(fā)ACS患者,GRACE風(fēng)險(xiǎn)模型：ACS患者在院和出院6個(gè)月內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,年齡充血性心力衰竭史心肌梗塞史靜息時(shí)心率收縮壓,血清肌酐ST段偏離心肌酶升高是否行PCI/CABG,,在院,出院,ACS治療策略選擇（GRACE）,Keith A. A. Fox, et al, American Heart Journal Volume 148, Issue 5, Supplement,ssue 5, November 2004, Pages S40S45.,高?；颊?早期進(jìn)行介入治療低?；颊?先保守治療或擇期介入治療無(wú)論選擇何種治療策略，所有患者應(yīng)該盡早開始抗凝治療藥物選擇：UFH、LWMH、磺達(dá)肝癸鈉或比伐盧定,GRACE研究是全球關(guān)于ACS的注冊(cè)研究,研究時(shí)間1999-2006,16-20%,12-15%,8-12%,6-10%,4-8%,死亡 / 心肌梗塞,出血,1988ASA,1992ASA+Heparin,1998 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA,2003ASA+LMWH +氯吡格雷 +Intervention,With permission from Christopher Cannon, 1988,UA/NSTEMI抗栓治療近20年現(xiàn)狀: 療效改善與大出血增加與時(shí)俱進(jìn),隨著治療療效的提高，與血栓形成相關(guān)的主要不良心臟事件（如死亡和心肌梗死）的殘余風(fēng)險(xiǎn)減弱，療效進(jìn)一步提高的潛力也有所下降。因此，現(xiàn)已將關(guān)注焦點(diǎn)重新放在風(fēng)險(xiǎn)獲益的另一面出血,診斷與危險(xiǎn)分層更新點(diǎn)新增建議：建議應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（如GRACE和CRUSADE評(píng)分，后者首次獲指 南推薦，用于預(yù)測(cè)大出血風(fēng)險(xiǎn)）評(píng)估預(yù)后及出血風(fēng)險(xiǎn)（/B）在可檢測(cè)高敏肌鈣蛋白（hsTn）情況下，推薦快速排除流程 （/B)，應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察高敏肌鈣蛋白；血糖和血常規(guī)也是判斷預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn) 首次推薦CRUSADE評(píng)分評(píng)估院內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，危險(xiǎn)分層利于醫(yī)患雙方,ESC2011 NSTE-ACS診療指南更新要點(diǎn),侵入性評(píng)估及再血管化更新點(diǎn)侵入性策略（起病后72 h內(nèi)）適用于癥狀反復(fù)出現(xiàn)或符合以下至 少1項(xiàng)高危標(biāo)準(zhǔn)的患者： 主要標(biāo)準(zhǔn)：肌鈣蛋白升高，及ST段或T波動(dòng)態(tài)改變 次要標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病 腎功能不全腎小球?yàn)V過率（eGFR）60 左心室功能減退EF40%） 早期梗死后心絞痛、近期行PCI治療、既往行CABG GRACE評(píng)分中、高危（/A）對(duì)于GRACE評(píng)分140分或至少符合1項(xiàng)主要高危標(biāo)準(zhǔn)的患者，推 薦其早期（24 h）接受侵入性策略,ESC2011 NSTE-ACS診療指南更新要點(diǎn),藥物治療更新點(diǎn)口服抗血小板藥：PLATO和TRITON TIMI38研究證實(shí)替卡格雷和普拉格雷 新型抗血小板藥物的療效及安全性，同時(shí)將上述兩 藥“送入” 新指南。新型抗血小板藥物確實(shí)在療效和安全性方面更勝一籌，出于減少缺血事件和改善預(yù)后的目的，使用這些藥物或能給患者帶來(lái)更多臨床獲益 抗凝治療：因在抗凝方面具有最佳療效和安全性，磺達(dá)肝癸鈉（2.5 mg/d，皮下注射）被推薦使用（/A）,NSTE-ACS診療指南更新要點(diǎn),注: 血管疾病病史指PAD或卒中病史,Circulation. 2009;119:1873-1882,風(fēng)險(xiǎn)分級(jí),CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表,主要內(nèi)容ACS治療概況和指南更新要點(diǎn)NSTE-ACS抗凝策略和循證STEMI -ACS抗凝策略和循證磺達(dá)肝癸鈉特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)小結(jié),所有NSTE-ACS患者均應(yīng)在抗血小板治療的基礎(chǔ)上加用抗凝藥物（I級(jí)推薦，A類證據(jù)）抗凝藥物的選擇應(yīng)當(dāng)依據(jù)患者的缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)依據(jù)所選擇抗凝藥物的療效-安全性特點(diǎn)(級(jí)推薦，C類證據(jù))。具體建議如下：磺達(dá)肝癸鈉（2.5 mg/d皮下注射）被推薦在抗凝方面具有最佳的療效-安全性（I級(jí)推薦，A類證據(jù)）當(dāng)沒有磺達(dá)肝癸鈉時(shí)，推薦給予依諾肝素（1 mg/kg，每天兩次）（I級(jí)推薦，B類證據(jù)）,2011ESC NSTE-ACS指南抗凝推薦,抗凝治療的時(shí)間在接受保守治療的患者，抗凝藥物應(yīng)當(dāng)用到直至出院(級(jí)推薦，A類證據(jù))其他推薦不推薦交叉應(yīng)用肝素(普通肝素和LMWH)(級(jí)推薦，B類證據(jù))在抗凝方面，選擇何種抗凝藥物上，ESC則認(rèn)為不論是藥物保守治療或介入治療，對(duì)磺達(dá)肝癸鈉（2.5 mg/d，皮下注射）被優(yōu)先推薦使用，因其抗凝方面具有最佳療效和安全性（/A）,ESC -NSTE-ACS診療指南-抗凝推薦,AHA-NSTE ACS 患者抗凝治療常規(guī),2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/NonST-Elevation Myocardial Infarction,ACC/AHA2011對(duì)于NSTEMI ACS患者的保守治療推薦初始需要抗凝治療（IA），可選的藥物是：依諾肝素或者UFH（IA）or磺達(dá)肝癸鈉（IB），依諾肝素以及磺達(dá)肝癸鈉都是優(yōu)選的抗凝藥物（IIaB）,For UA/NSTEMI patients in whom a conservative strategy is selected and who do not undergo angiography or stress testing, the instructions noted below should be followed:a. Continue aspirin indefinitely. (Level of Evidence: A)b. Continue clopidogrel or ticagrelor* for up to 12 months. (Level of Evidence: B)c. Discontinue IV GP IIb/IIIa inhibitor if started previously. (Level of Evidence: A)d. Continue UFH for 48 hours, (Level of Evidence: A) or administer enoxaparin (Level of Evidence: A) or fondaparinux(Level of Evidence: B) for the duration of hospitalization, up to 8 days, and then discontinueanticoagulant therapy.,2012- AHA-NSTE ACS指南更新-抗栓推薦,2012 UA/NSTEMI Focused UpdateCirculation. published online July 16, 2012,2012- 中國(guó)-NSTE -ACS指南-抗凝推薦,NSTE ACS治療策略,藥物選擇 進(jìn)行藥物選擇時(shí)，應(yīng)首選那些在隨機(jī)化試驗(yàn)中既能維持抗缺血療效又較少引起出血事件的抗血栓藥物，尤其對(duì)于減少出血有助于降低死亡率或改善臨床結(jié)果的情況或患者。屬于這種情況的例子有：對(duì)NSTE-ACS患者進(jìn)行醫(yī)療管理時(shí)選擇磺達(dá)肝癸鈉而非依諾肝素，對(duì)ST段抬高型心肌梗死患者進(jìn)行直接PCI時(shí)選擇比伐盧定而非UFH +GPb/a阻斷劑,最近，在學(xué)術(shù)界、研究組織、制藥企業(yè)以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的共同努力下，推出了適用于心血管臨床試驗(yàn)的出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(BARC)標(biāo)準(zhǔn)化出血定義,European Heart Journal (2011) 32, 18541864 doi:10.1093/eurheartj/ehr204,磺達(dá)肝癸鈉2.5 mg s.c. Qd up to 8 days,隨機(jī)化,依諾肝素1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days1 mg/kg s.c. Qd if ClCr30mL/min,1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76,納入統(tǒng)計(jì)分析 20,066 (99.9%) 第9天失訪: 磺達(dá)肝癸鈉: n=7 依諾肝素: n=5,阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制劑,根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況制定導(dǎo)管/PCI計(jì)劃,OASIS 5研究41個(gè)國(guó)家的多國(guó)、多中心隨機(jī)雙盲研究,20,078 UA/NSTEMI 患者納入統(tǒng)計(jì)分析 20,066 (99.9%),578家醫(yī)院,規(guī)模最大,第9天療效相當(dāng),第9天降低大出血風(fēng)險(xiǎn)48,第30天降低死亡風(fēng)險(xiǎn)17,第180天缺血事件發(fā)生率低,OASIS 5研究結(jié)果,48,17,OASIS 5亞組分析：磺達(dá)肝癸鈉降低腎功能受損患者死亡事件,Fox KAA. Ann Int Med 2007;147:304-310,*對(duì)于腎小球?yàn)V過率 58ml/Min/1.73m(相當(dāng)于肌酐清除率60ml),P0.002,* 磺達(dá)肝癸鈉對(duì)肌酐清除率75歲無(wú)需靜脈推注，給予皮下注射并且戳情減量（IB）肝素需要根據(jù)體重調(diào)節(jié)，靜脈給藥3小時(shí)后需要aPTT監(jiān)測(cè)(IB),鏈激酶進(jìn)行溶栓的STEMI患者首劑給予靜脈推注磺達(dá)肝癸鈉，24小時(shí)后皮下注射（IIaB）首劑依諾肝素靜脈推注，15分鐘后皮下注射，如果75歲無(wú)需靜脈推注，給予皮下注射并且酌情減量（IIaB或給予肝素，需要根據(jù)體重調(diào)節(jié)(IIaC),STEMI 患者抗凝治療的地位,1.2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction,JACC, Vol. 51, No. 2, 2008.2.2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction,ACC/AHA2007&2009對(duì)于STEMI患者保守及溶栓治療的推薦對(duì)于STEMI患者沒有進(jìn)行再灌注治療需要進(jìn)行抗凝治療，直至出院或8天（證據(jù)級(jí)別B）；保守治療的抗凝藥物推薦LMWH(證據(jù)級(jí)別C)或者磺達(dá)肝癸鈉（證據(jù)級(jí)別B），用藥方案與溶栓治療一致,OASIS 6:基于研究者判斷以是否有使用UFH適應(yīng)癥進(jìn)行隨機(jī)分層,出院前重要體征確認(rèn)12,085 (99.9%) 隨訪: 30天=12,072 (99.8%) 研究結(jié)束=12,052 (99.7%),12,092 STEMI患者,癥狀發(fā)作12 h，41個(gè)國(guó)家,溶栓 (SK, TPA, TNK, RPA), 直接PCI 或非再灌注,隨機(jī),第1層無(wú)UFH適應(yīng)癥,第2層有UFH適應(yīng)癥,磺達(dá)肝癸鈉 皮下 2.5 mg od/8天*,安慰劑8天*,UFH 靜脈24-48 h,磺達(dá)肝癸鈉 皮下 2.5 mg od/8天*,The OASIS-6 研究組. JAMA 2006;295:1519-30,OASIS 6研究結(jié)果,Jonas Oldgren, et al. European Heart Journal (2008) 29, 315323.,OASIS 6研究結(jié)果-亞組分析,OASIS 6研究結(jié)果,OASIS 6-結(jié)論,與其他抗凝藥物不同,磺達(dá)肝癸鈉較安慰劑或UFH顯著減少死亡率且并不增加出血 磺達(dá)肝癸鈉療效持續(xù)至180天接受溶栓患者磺達(dá)肝癸鈉較安慰劑或UFH死亡、心梗獲益顯著且大出血發(fā)生率低接受非再灌注治療患者磺達(dá)肝癸鈉對(duì)死亡、心梗獲益顯著,The OASIS-6 研究組. JAMA 2006;295:1519-30.,臨床實(shí)踐:磺達(dá)肝癸鈉使用增加,出血風(fēng)險(xiǎn)最小,2006-2007年,法國(guó)東部10所心臟中心,前瞻性注冊(cè)登記研究,Am Heart J 2010;159:190-8,減少出血的策略,個(gè)體化確定出血風(fēng)險(xiǎn) (年齡、性別、體重、肌酐清除率、出血史 CRUSADE）合理使用抗血栓藥，對(duì)出血高風(fēng)險(xiǎn)者使用安卓使用最低有效劑量（根據(jù)年齡、腎功能） ，尤其是聯(lián)合用藥無(wú)明確的適應(yīng)證，避免聯(lián)用抗血栓藥優(yōu)先采用橈動(dòng)脈穿刺，其次為股動(dòng)脈穿刺，或使用閉合裝置出血后，使用確實(shí)減少出血藥物,主要內(nèi)容ACS治療概況和指南更新要點(diǎn)NSTE-ACS抗凝策略和循證STEMI -ACS抗凝策略和循證磺達(dá)肝癸鈉特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)小結(jié),抗凝藥物的作用節(jié)點(diǎn),Heart 2011;97:244252,UFH（普通肝素）Fondaparinux（磺達(dá)肝癸鈉）LMWH (低分子肝素)Bivalirudin（比伐盧定）,ACS 患者抗凝治療（指南推薦）,IIa,II,纖維蛋白原,纖維蛋白凝塊,外源性途徑,內(nèi)源性途徑,AT,Xa,AT,AT,抗凝血酶 (AT),Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.Prescribing Information for 安卓.,*安卓 通過與ATIII 結(jié)合而間接抑制Xa因子,磺達(dá)肝癸鈉的作用機(jī)理安卓與AT III結(jié)合作用于Xa因子，可循環(huán)利用,Xa,循環(huán)利用,IIa,含有高親合力戊糖結(jié)構(gòu)的多糖(18糖),安卓具有純粹的高親和力的戊糖結(jié)構(gòu)，選擇性作用于Xa因子,不含高親和力戊糖結(jié)構(gòu)的多糖,LMWH2,作用于Xa和IIa，起抗凝作用;與血小板、蛋白等結(jié)合，可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)2,治療劑量幾乎無(wú)抗凝作用;與血小板、蛋白等結(jié)合，可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)3,1.Turpie AGG, et al. N Engl J Med 2001; 344: 619-25. 2.Lane DA Biochem J 1984;218:725323.Greinacher A Thromb Haemost 1994;71:24751 4. Olson ST, et al. J. Biol. Chem. 1992; 267:12528125385.Hirsh J, et al. Chest 2004; 64: 1575-96.,安卓選擇性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控,LMWH和UFH無(wú)選擇性，作用于不同的活化凝血因子(II, IX, X, XI, XII)和血小板5,LMWH1 UFH,UFH,UFH,磺達(dá)肝癸鈉是特異性結(jié)合AT III, 選擇性作用于Xa。它不會(huì)象普通肝素和低分子肝素那樣與PF4結(jié)合形成HIT抗體, 因此不會(huì)與血小板作用產(chǎn)生HIT至今臨床上無(wú)確診的由磺達(dá)肝癸鈉引起的HIT的病例報(bào)告。第8屆ACCP指南推薦磺達(dá)肝