肺癌藥物臨床研究評價指標.docx

肺癌藥物臨床研究評價指標（譯文）作者:l3y(站內聯(lián)系TA) 發(fā)布: 2006-04-072美國FDA相關工作小組針對治療肺癌的藥物在獲準上市時有關終點評價指標的討論總結（二）肺癌治療的評價終點黃瑩瑩高晨燕一客觀有效率（ORR）客觀有效率曾兩次被作為治療肺癌藥物的批準根據，一次是作為“比較合理的”替代指標用于Gefitinib治療難以控制的NSCLC的快速審批，另一次則作為替代指標用于Topotecan作為治療SCLC的二線治療藥物的常規(guī)審批。在實體瘤療效評價標準中，已經提供了被廣泛接受的客觀有效率測量方法。盡管有些研究表明客觀有效率的提高伴隨著癥狀緩解率的增加，但是它并不能證明在NSCLC客觀有效率的提高能可靠的預測其生存期的延長。在終點指標中包括“穩(wěn)定”在內的指標已被用于生存期改善的預測，但由于試驗目的的不同，對此終點意義的評價還需要通過隨機對照試驗來進行。二疾病進展時間（TTP）對于TTP沒有很好的定義和評估方法。在大多數批準的治療NSCLC的藥物研究中證明了生存期的延長，觀察指標中也提及了TTP。然而到目前還沒有證明從患者TTP受益情況可以肯定預測生存期也有受益。在NSCLC的腫瘤工作協(xié)作組研究中顯示中位生存期（OS）常為中位TTP的2倍。現(xiàn)已提出對疾病進展情況進行簡單分析如在某一特殊時間前的疾病進展發(fā)生率，回顧性分析協(xié)作組的數據庫顯示以此種疾病進展為終點可以預測生存期。對于NSCLC替代終點（如TTP）和生存期的關系很難評價，因為這些腫瘤藥物對于生存期的延長作用非常小。隨著新的更為有效的方法的產生，這些相關性需要再評價。三生存期正如上面討論的，大多數腫瘤藥物的批準都是以生存期有明顯的改善為依據的。因為生存期的測定方法簡單準確，對生存期改善的評價也不存在問題，因此生存期成為一個最適宜的終點指標。由于研究結果顯示，在不同人群中生存期有所差異，因而對生存期的評價必須要采用隨機對照試驗。評價新的治療方法的最有效的試驗設計是和已有的標準治療方案進行比較。在“add-on”設計中（如順鉑加減新藥）并非必須要比標準方案好，但一定要證明這種聯(lián)合應用比標準方案有額外的受益?，F(xiàn)在臨床上公認的治療NSCLC方案有很多，大多數是聯(lián)合方案，但是在生存期的延長上改善都較小，目前已經不主張單用鉑類的方案。至今還沒有研究表明聯(lián)合3種腫瘤藥物治療NSCLC和SCLC比2種藥物聯(lián)合有更多的優(yōu)越性，也尚無采用這種方法獲得批準的藥物。四在非小細胞肺癌中生存期的非劣效性（NI）研究在許多研究中，有效性可以通過新藥和標準有效藥相比的非劣效性試驗來證明。如下面所討論的，目前在NSCLC研究中實際操作非劣效性試驗有一定的難度。我們尚無法證明兩種治療方案是等效的，但我們可以通過在某個特定的可接受的范圍（界值）來證明一種新的治療不次于標準治療。用于非劣效性研究的界值與標準治療的作用有關。在特定人群中的非劣效性研究的目的是通過推理和統(tǒng)計學方法來比較新藥和已有標準藥，并確定治療持續(xù)有效率的比例(FTEDR)。經過臨床判斷可以知道對于某些特殊疾病來說，其治療的有效性可否被接受。在評價新藥時還要考慮和標準治療相比能否提供更多的方便、安全性和耐受性。關于NI的研究仍在不斷發(fā)展，這就有利于目前正在進行的研究和討論方法的進一步完善，研究內容主要是關于確定治療持續(xù)有效的比例和不同臨床治療方案的合適的可接受的比例。NI研究在某些試驗中較易實施，如標準治療已經有較好的治療效果，而且已經被先前的陽性對照試驗所證實了的。但是在NSCLC中采用NI的方法研究有一定的困難，因為陽性對照（標準一線治療方案）本身的生存期改善就不明顯。近來批準用于NSCLC的方案中，有效性的證據通常包括有一個或兩個臨床試驗，以1-2個月的中位生存期延長才具有統(tǒng)計學意義。Taxotere是唯一被批準為NSCLC的二線治療藥。支持本結論的唯一試驗是一項有104例患者參加的與最好的支持療法比較的試驗，但此試驗樣本數較小，并不能準確的估計治療的有效率。五無病生存期（DFS）很早以前FDA就提出，如果患者伴有明確的癥狀或在這些患者DFS可以在一定程度上預示生存期的長短，那么作為輔助治療，則可以接受DFS作為較合適的評價終點。大多數肺癌患者在疾病復發(fā)時就伴隨有癥狀，因而對于腫瘤藥物咨詢委員會來說，以DFS作為終點指標，討論癥狀出現(xiàn)時間是否延遲是合理的，如果肯定的話，那么根據DFS批準的藥品只限于應在低毒性治療。另外還有一種方法就是用HRQOL（健康相關的生活質量表）測定治療相關的或者腫瘤相關的癥狀，從而了解治療帶來的毒性反應是否超過DFS的受益。因為目前還缺乏有效的治療肺癌的輔助化療方案，因此用DFS來作為生存期的替代終點是否準確還很難驗證。有兩項小規(guī)模的臨床研究顯示DFS的受益和生存期一致，但也有一項研究顯示了在生存期上有所延長但DFS上無改變。六病人報告結果（PRO）目前處于III到IV期的肺癌患者，有90%以上主訴有兩種或兩種以上的疾病相關癥狀，主要包括肺部相關癥狀如咳嗽、氣短以及一般癥狀如乏力、疼痛和食欲減退等，此外病人還有嚴重的抑郁癥狀。因此除了生存期的改變外，以HPQOL來評價的患者治療效果和癥狀改善也很重要。1癥狀評估 到目前為止，F(xiàn)DA在評估病人癥狀作為直接證據而批準抗腫瘤藥物時，其評估方法包括：可以推斷出因癥狀改善而使患者受益的指標如腫瘤的反應加上腫瘤相關癥狀或體征的改善。評估目標癥狀的優(yōu)點在于其比以往多種評價方法相比更簡單，而且方法學上的改進可能真正的反映患者的受益情況。然而仍在一些問題：1）什么是真正的患者受益的定義目前還未達成一致；2）癥狀改變與臨床的相關性并非總是明確的；3）如果沒有有效的評價方法，那么終點的準確性將成為一大問題。以患者癥狀改善來評價的方法需要患者在入選時就有相關癥狀，這就在一定條件下限制了病人的入選。2健康相關的生活質量表（HRQOL） 要評價HRQOL在批準治療肺癌的抗腫瘤藥物中的地位，重要的是評價其方法的有效性和實用性。大家一致認為心理測量學是非常重要的。到底這種方法和現(xiàn)在的已經建立的標準相比能否被接受呢？ 目前用于評估藥物治療肺癌療效的幾種方法已經經過了心理學方法的評價。因為HRQOL是從多方面來評價疾病與治療的效果，因而這些指標的觀察時間有所不同，例如生活質量的評分比單個或少數幾個癥狀來判定的觀察期要長，在缺失數據時應該想到這些長期觀察指標。另外，有時在區(qū)分腫瘤相關癥狀、治療的不良反應以及與腫瘤無關的各種問題或癥狀時很困難，這些因素之間的影響也應從多角度進行分析。方案的調整會影響到方法能否正確使用。HRQOL量表已經被提議作為藥物申請中的主要療效指標來決定新藥可否被批準，或者作為復合指標為藥物批準提供證據，或作為次要觀察指標用于藥物說明書以及指導未來的研究。FDA批準藥物時必須證明藥物是即安全又有效的。因此，如果只證明某個藥物的毒性不同但沒有藥物的有效性的證據是不能被批準的。當證明藥物是相對無毒性的時候，這種將安全性和有效性混合的病人報告結果（PROs）才能被用作主要指標。但如對照藥本身有毒性，則有必要將病人報告結果中與腫瘤相關的受益和毒性相關的受益分開來評價，或者使用非PRO方法評價藥物的有效性。目前發(fā)表的而且可接受的，用心理測量學方法做成的量表中，與肺癌相關的有三個，用來評價患者生活質量改善情況，如EORTC-LC13, FACT-L, LCSS。它們有共同點也有不同點。這些在美國國家腫瘤組織臨床工作總結協(xié)作組的綜述中有介紹。盡管這些調查表在提問上和表格上有不同，但都是問患者在生活質量方面相關的問題來了解肺癌相關癥狀和治療相關的并發(fā)癥等。所有問題都很簡單、容易操作，而且符合心理學評價規(guī)定的原則（可行、可靠及有效）。通過患者的回答可以比較準確地測定治療對于疾病本身的積極和消極的影響。這三種量表在很多國家的臨床試驗中都已經被采用，用不同方法來評定后其結果趨于一致。在歐洲更常用EORTC-LC13量表，而另外兩種在美國常用。EORTC QLQ-LC13： 在EORTC QLQ-C30以量表的格式指定了30個腫瘤相關的常見問題的數字格式量表，包括患者入院時的相關問題。而LC13則增加了13個肺癌相關問題，共43個問題。完成此核心量表約需要11分鐘。此表已被翻譯成23種語言。LCSS： 此表是肺癌特異量表。 包括問題主要集中于肺癌相關癥狀，通過一些通用的問題來全面評價生活質量，該表不包括一般腫瘤的內容，也不是針對藥物毒性的評價。LCSS包括9個視覺表和6項研究觀察人員有針對選擇的問題和評價前24小時生活質量方面的有關提問。由于本量表采用了心理測量學的方法，因此在評價生活質量表的關于肺癌特異量表中，此表應用最廣，F(xiàn)ACT-L：FACT-G（適用于所有腫瘤）包括34個問題而FACT-L（肺癌專用）則增加了7個問題。與LCSS合用，此表更強調社會性和情感，強調作用領域的多面性。FACT在患者無癥狀時可能是最佳的選擇。它并不象前兩者有著復雜的癥狀評估，因此可以很好的監(jiān)測輔助治療的療效，但在積極的抗腫瘤治療的評價中并不是很有效。3肺癌研究中病人報告結果的分析很顯然有必要評價肺癌研究中的病人報告結果。這種評價依然很難，近期的臨床試驗顯示主動去解決這些問題則可以很好的評價藥物。以癥狀和生活質量評分作為終點在一些特定的疾病中取得了成功，但在其他疾病不一定也可行。若試驗克服了病人報告結果中的一些常見問題，則在配套試驗中有必要重視一些特定領域的結果。因此在臨床試驗前對于研究者關于試驗重要性和PRO研究管理方面的培訓是很重要的。病人也必須了解自己的報告結果會影響到試驗的結果，理解試驗的目的并且按照所同意的