獸用中藥、天然藥物指導原則-5個.doc

附件獸用中藥、天然藥物臨床試驗技術指導原則等5個技術指導原則獸用中藥、天然藥物臨床試驗技術指導原則 一、概述 臨床試驗是指在一定控制條件下科學地考察和評價獸藥治療或預防靶動物特定疾病或證候的有效性和安全性的過程。充分、可靠的臨床研究數(shù)據(jù)是證明所申報產品安全性和有效性的依據(jù)。 獸用中藥、天然藥物的研制過程，與西獸藥相比，既有相同點，也有其特殊性。首先，中藥新藥的發(fā)現(xiàn)或立題，多來源于臨床的直接觀察及經驗獲得的提示；其次，中藥內在成分及其相互作用的復雜性致使其藥學、藥效及毒理的研究面臨更多的困難；再者，影響研究結論客觀性和準確性的因素也相對較多。因此，臨床試驗對中藥有效性和安全性的評價具有更加特殊的意義。 為了保證獸用中藥、天然藥物臨床試驗結論的確實可靠，規(guī)范臨床研究行為，根據(jù)獸藥注冊辦法和新獸藥研制管理辦法制定本指導原則。本指導原則旨在闡述獸用中藥、天然藥物臨床試驗設計和實施過程中應把握的一般性原則及關鍵性問題，為獸用中藥、天然藥物新產品研發(fā)提供技術指導。 二、獸用中藥、天然藥物臨床試驗的基本內容 根據(jù)試驗目的的不同，獸用中藥、天然藥物的臨床試驗一般包括靶動物安全性試驗、實驗性臨床試驗和擴大臨床試驗。申請注冊新獸藥時，應根據(jù)注冊分類的要求和具體情況的需要，進行一項或多項臨床試驗。 (一)靶動物安全性試驗 靶動物安全性試驗是觀察不同劑量受試獸藥作用于靶動物后從有效作用到毒性作用，甚至到致死作用的動態(tài)變化的過程。該試驗旨在考察受試獸藥使用于靶動物的安全性及安全劑量范圍，為進一步臨床試驗給藥方案的制定提供依據(jù)。 (二)實驗性臨床試驗 實驗性臨床試驗是以符合目標適應證的自然病例或人工發(fā)病的試驗動物為研究對象，確證受試獸藥對靶動物目標適應證的有效性及安全性，同時為擴大臨床試驗合理給藥劑量及給藥方案的確定提供依據(jù)。實驗性臨床試驗的目的在于對新獸藥臨床療效進行確證，保證研究結論的客觀性和準確性。 (三)擴大臨床試驗 擴大臨床試驗是對受試獸藥臨床療效和安全性的進一步驗證，一般應以自然發(fā)病的動物作為研究對象。 三、獸用中藥、天然藥物臨床試驗的共性要求 (一)以中獸醫(yī)學理論為指導 中藥用于防治動物疾病及提高生產性能有著悠久的歷史，并已形成了一套完整的理論體系。基于對生命活動規(guī)律和疾病發(fā)生學的整體觀，中獸醫(yī)學對疾病的治療通常立足于通過調節(jié)臟腑、經絡、氣血等機能建立機體內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，維持機體氣機出入升降、功能活動的有序性，提高機體對外環(huán)境的適應能力。因此，中藥的特點和優(yōu)勢在于“整體調節(jié)，這與化學藥品“對抗療法”有著本質的不同。 獸用中藥、天然藥物臨床試驗中評定治療結局指標的確立，不應只從單純生物醫(yī)學模式出發(fā)，僅著眼于外來致病因子，或生物學發(fā)病機理的微觀改變和局部征象，而應從整體水平上選擇與功能狀態(tài)、證候相關的多維結局指標。在中藥臨床試驗設計時，將治療效能定位于對病因或某一疾病環(huán)節(jié)的直接對抗，或僅僅對用藥后短期內的死亡率等極少指標的考察，顯然是不合理的。 對適應證療效的定位，除了治療或預防作用外，也完全可定位于配合使用的層面，如輔助治療、緩解病情或對某類藥物的增效作用等。 (二)試驗設計原則 獸用中藥、天然藥物臨床試驗的設計應遵循隨機、對照和重復的原則。 1隨機原則 隨機是指每個受試動物以機會均等的原則隨機地分配到試驗組和對照組，目的在于使各組非實驗因素的條件均衡一致，以消除非實驗因素對試驗結果的影響。 2對照原則 對照是比較的基礎，為了評價受試獸藥的安全性和有效性，就必須有可供比較的對照。合理設置對照可消除或減少實驗誤差，直觀地判斷出受試動物治療前后的變化(如體征、癥狀、檢測指標的改變以及死亡、復發(fā)、不良反應等)是由受試獸藥，而不是由其他因素(如病情的自然發(fā)展或機體內環(huán)境的變化)引起的。 試驗組和對照組動物應來自同一個受試群體，二者的基本情況應當相近。試驗組與對照組的唯一區(qū)別是，試驗組接受受試獸藥治療，而對照組接受對照獸藥治療或不給藥。 3重復原則 試驗組與對照組應有適當?shù)臉颖竞?，過小或過大都有其弊端。樣本含量過小，檢驗效能偏低，導致總體中本來具有的差異無法檢驗出來，但也并非樣本愈大愈好。如果無限地增加樣本含量，無疑將加大實驗規(guī)模，延長實驗時間，浪費人力物力，還有可能引入更多的混雜因素。 決定樣本含量(病例數(shù))的因素不外乎幾個方面。首先，與樣本所包含個體的差異程度有關。個體之間差異越大，所需觀察的病例數(shù)越多；反之，若個體之間差異較小，所需觀察的病例數(shù)就較少。其次，與組間效應差異的程度有關。組間效應差異越大，所需觀察病例數(shù)就越少；反之，則所需觀察的病例數(shù)較多。再者，還與統(tǒng)計資料的性質有關。以計數(shù)資料或等級資料作組間效應比較時，所需的樣本含量，較以計量資料要大。除此之外，統(tǒng)計推斷的嚴格程度(即以顯著性檢驗為基礎所進行的統(tǒng)計推斷，所得出的結論與真實性相符合的程度)也影響樣本含量的大小。 一般來說，臨床試驗的樣本含量至少應達到最低臨床試驗病例數(shù)規(guī)定(見表1和表2)，而實際情況下，應根據(jù)統(tǒng)計學的要求科學而靈活地確定樣本含量。表1 靶動物安全性試驗每組最低動物數(shù)受試動物種類 動物數(shù)馬、牛等大動物 5 羊、豬等中動物 8兔、貂、狐等小動物 10 犬、貓等寵物 8 家禽 15表2 實驗性臨床試驗每組最低動物數(shù)受試動物種類 動物數(shù) 自然病例 病癥模型馬、牛等大動物 10 5 羊、豬等中動物 20 10兔、貂、狐等小動物 20 15 犬、貓等寵物 15 10 家禽 30 15表3 擴大臨床試驗每組最低動物數(shù)受試動物種類 動物數(shù) 散發(fā)病例 群發(fā)模型馬、牛等大動物 20 30 羊、豬等中動物 30 50兔、貂、狐等小動物 30 50 犬、貓等寵物 20 30 家禽 50 300 (三)試驗方案 1試驗方案制定與審批 臨床試驗應制定切實可行的試驗方案。試驗方案應由申請人和臨床試驗承擔單位共同協(xié)商制定并蓋章、簽字，報申請人所在地省級獸醫(yī)行政主管部門審批后實施。需要使用一類病原微生物的，應當按照病原微生物實驗室生物安全管理條例和高致病性動物病原微生物實驗室生物安全管理審批辦法等有關規(guī)定，向農業(yè)部履行審批手續(xù)。臨床試驗批準后，應當在有效的批準時限內完成。臨床試驗應當按照批準的臨床試驗方案進行。 一般情況下，臨床試驗方案應包括以下內容：(1)臨床試驗的題目和目的；(2)臨床試驗承擔單位和主要負責人；(3)進行試驗的場所；(4)試驗預期的進度和完成時間；(5)臨床試驗用獸藥和對照用獸藥；(6)病例選擇或人工發(fā)病的依據(jù)和方法；(7)試驗設計；(8)主要觀測指標的選擇；(9)數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計；(10)療效評定標準；(11)病例記錄表。 2受試獸藥 一般情況下，受試獸藥包括臨床試驗用獸藥和對照用獸藥。 臨床試驗用獸藥應為中試或已上市產品，其含量、規(guī)格、試制批號、試制日期、有效期、中試或生產企業(yè)名稱等信息應明確，且應注明“供臨床試驗用字樣。 對照用獸藥應采用合法產品，選擇時應遵循同類可比、公認有效的原則。在試驗方案及報告中應闡明對照獸藥選擇的依據(jù)，對二者在功能以及適應證上的可比性進行分析，并明確其通用名稱、含量、規(guī)格、批號、生產企業(yè)、有效期及質量標準推薦的用法用量等。對照用藥物使用的途徑、用法、用量應與質量標準規(guī)定的內容一致。 臨床試驗用獸藥和對照用獸藥均需經省級以上獸藥檢驗機構檢驗，檢驗合格的方可用于臨床試驗。 3菌(毒、蟲)種 人工發(fā)病使用的菌(毒、蟲)種應明確，一般需采用已被認可的標準株。采用其他來源的菌(毒、蟲)種，應提供詳盡的背景資料，包括來源、權威部門鑒定報告和主要生物學特性等。 4效應指標的選擇 正確選擇效應指標是觀察并做出判斷的基礎，對保障研究結論的客觀、準確至關重要。主要效應指標一般應具有關聯(lián)性、客觀性、精確性、靈敏性和特異性。 關聯(lián)性 所選指標與研究目的有本質的聯(lián)系，應與療效和安全性密切相關，并能確切反映試驗獸藥引起的效應。 客觀性 臨床試驗應選擇具有較強客觀性的指標，或建立對定性指標或軟指標觀測的量化體系，以減少或克服觀測過程中因研究者主觀因素造成的偏倚?？陀^性包括兩個方面的含義，一是指標本身應具有客觀特性，能通過適當?shù)氖侄魏头椒ū豢陀^地度量和檢測，并以一定的量值表述其觀測結果；二是指度量、觀測的客觀性，即度量、觀測的結果應能恰當?shù)卣鎸嵉胤从称錉顟B(tài)及程度。 精確性 包括準確性和可靠性，前者反映觀測值與真實值接近的程度，后者表示觀測同一現(xiàn)象時，多次結果取得一致或接近一致的程度。 靈敏性 靈敏性高可以提高觀測結果的陽性率，但需注意靈敏性過高所導致的假陽性結果。 特異性 選擇的指標應能反映效應的專屬性，且不易受其他因素干擾。 除此之外，應該看到許多疾病往往表現(xiàn)為機體功能、代謝、組織結構等多方面的綜合改變，對所使用獸藥的反應也可能是多方面的，因而評價藥物效應的指標也必需是綜合性的。一般來說，如果有必要而且可能，應從臨床癥狀、體征指標、功能或代謝指標、病原學和血清學等多方面地設置觀測指標，以便能對療效做出全面綜合的判定。 5療效判定 對療效的判定必須有客觀、明確、操作性強的標準。療效等級通常劃分為痊愈、顯效、有效和無效。應該注意的是，不同的疾病有不同的臨床過程，對治療藥物的反應也不盡相同，因而療效的等級劃分也不是一概而論的。 (四)試驗記錄 臨床試驗承擔單位應對所有數(shù)據(jù)和整個試驗過程做詳盡的記錄，并按規(guī)定保存及管理，以備審核人員進行檢查。 (五)統(tǒng)計方法 對試驗數(shù)據(jù)的分析處理，一般要借助適宜的統(tǒng)計方法。選用的統(tǒng)計方法是否正確，直接關系到統(tǒng)計推斷的合理性及結論的科學性。 臨床研究統(tǒng)計資料一般可分為計量資料和計數(shù)資料。不同類型的數(shù)據(jù)資料，須采用不同的統(tǒng)計分析方法，不可混淆。 (六)結論推導 結論的外推是一個建立在對資料、數(shù)據(jù)的分析，統(tǒng)計學顯著性檢驗的基礎上，由樣本的信息推及總體的過程。結論外推時須以研究樣本的同質性為基礎。 結論的推導應兼顧差異的統(tǒng)計學意義和實際臨床意義。如果某種新的防治措施，既具有臨床意義，又具有統(tǒng)計學意義，這將是我們所期望的。若療效的比較，其差異具有臨床意義，但卻達不到統(tǒng)計學顯著水平，此時應考慮試驗樣本是否足夠大。 (七)臨床試驗報告 臨床試驗報告是反映獸藥臨床試驗研究設計、實施過程，并對試驗結果做出分析、評價的總結性文件，是正確評價獸藥是否具有臨床應用價值的重要依據(jù)。 臨床試驗單位應對其出具的臨床試驗報告蓋章確認，并對試驗報告的真實性負責。臨床試驗負責人和主要參與人員需在臨床試驗報告上簽字，并負有職業(yè)道義和法律責任。 臨床試驗承擔單位應符合農業(yè)部規(guī)定的相關資質要求。負責新獸藥臨床試驗的研究者應具有獸醫(yī)師以上資格和相關試驗所要求的專業(yè)知識和工作背景。 四、靶動物安全性試驗 應選用健康的靶動物進行試驗，一般采用與臨床應用相同的給藥途徑、間隔時間和療程。 以推薦的臨床用藥劑量為基礎設置不少于三個劑量組，一般為1、3、5倍劑量組，必要時設置10倍劑量組。 觀察指標一般應包括臨床體征、血液學指標、血液生化指標、二便等，有條件或必要時可進行剖檢和組織病理學檢查。 五、實驗性臨床試驗 (一)般性原則 在試驗設計和具體實施過程中，應嚴格控制試驗條件，將可能影響試驗結果準確性的因素降低至最低限度。保證試驗各組處于相同的試驗環(huán)境下，并有可靠的隔離措施。試驗各組的處置方法應明確，包括給藥劑量、給藥途徑及方式、給藥時間及間隔、給藥周期、觀察時間和動物的處置等。給藥劑量的選擇、單次給藥劑量的設定、給藥周期的確定等都應以藥效學試驗和安全性試驗的數(shù)據(jù)為依據(jù)。要做到劑量科學準確，對不同試驗個體應做到給藥確實并均等。 (二)人工發(fā)病或復制病證模型 1受試動物 一般采用健康動物。對動物的飼養(yǎng)管理應達到一級或一級以上實驗動物的管理要求。受試動物來源、品種、日齡、性別、體重、健康狀況、免疫接種、日糧組成及飼養(yǎng)管理等背景資料應清楚，同一試驗應盡可能使用背景相對一致的動物。 2發(fā)病或造模方法 人工發(fā)病或造模，一般應采納被廣泛認可的方法。采用新方法的，應說明新方法的優(yōu)勢及其建立的依據(jù)，包括菌(毒、蟲)種、藥物、人工環(huán)境等致病因素的選擇，染毒或給藥途徑的選擇，劑量篩選過程，染毒后的生物學效應，應附具研究數(shù)據(jù)和必要的文獻資料。 應清晰、詳盡地描述發(fā)病的方法和過程，并對發(fā)病是否成功做出評價。 3試驗分組 試驗各組的設置取決于所考察獸藥的特性，也與是否要進行有效劑量的篩選相關。一般應設置不少于三個劑量的試驗組(即高、中、低劑量組，中劑量為擬推薦劑量)和三個對照組(即獸藥對照、陽性對照和陰性對照組)。 (三)自然病例的臨床試驗 以自然發(fā)病的動物作為受試對象時，病例選擇的準確性至關重要。為此，研究者應制定病例選擇的診斷標準、納入標準、排除標準以及病例剔除和脫落的條件j在確定合格受試動物時，診斷標準、納入標準和排除標準互為補充、不可分割，以避免產生選擇性偏倚。 1診斷標準 診斷標準是指能夠準確診斷一個疾病或證候的標準。選擇或制定的診斷標準應符合特異性、科學性、客觀性和可操作性原則，一般可考慮采用：(1)國家統(tǒng)一標準：由政府主管部門、全國性學術組織制定的診斷標準。(2)高等農業(yè)院校教科書記載的有關診斷標準。(3)地方性學術組織制定的診斷標準。采納診斷標準時應說明標準來源或出處。沒有現(xiàn)行標準或現(xiàn)行標準存在缺陷時，應自行制定或完善相關診斷標準。診斷標準的內容，不僅包括臨床診斷或辨證，還應有必要的病理剖檢、生理生化指標檢測、血清學、病原學診斷等數(shù)據(jù)作為佐證，保證病例納入的準確性。 主治病證定位為中獸醫(yī)證候的，除了以中獸醫(yī)理論進行辨證，制定病例診斷的證候標準外，一般還應在對病證實質進行分析的基礎上，盡可能采用適當?shù)默F(xiàn)代獸醫(yī)學診斷指標(生理生化、病理變化、血清學、病原學等)。某些疾病臨床有不同分型或分期，且不同型、期有其明顯的臨床特征者，應明確分型或分期。2病例納入標準 納入標準是指合格受試動物所應具備的條件。在一項具體的研究中，被納入研究的對象，除應符合診斷標準外，研究者還必須根據(jù)具體的研究目的及實施的可行性，對研究對象的其他條件同時做出規(guī)定。一般包括病型、病期、病程、品種、年齡、性別、體質、胎次以及其他情況。選擇的病例可以來自不同養(yǎng)殖場或獸醫(yī)診療單位，但各動物個體不能有過大的差異。 3病例排除標準 排除標準指不應該被納入研究的條件，如同時患有其他病證或合并癥者，已接受有關治療可能影響對效應指標觀測者，伴有影響效應指標觀測及結果判斷的其他生理或病理狀況(如生殖周期)，以及其他偶然性因素。 4病例記錄表 病例記錄表是收集、記錄第一手臨床數(shù)據(jù)的表格。臨床試驗的成功與否可取決于病例記錄表的設計，蹩腳的表格可能導致填寫的內容不可靠，收集的數(shù)據(jù)不完整。在設計病例記錄表時，應仔細對照試驗設計中的觀測指標，力求周密細致，簡明清晰。 研究者應確保將任何觀測結果和發(fā)現(xiàn)準確而完整地記錄在病例記錄表上，記錄者應在表上簽名并加注日期。 5試驗分組 一般設置高、中、低3個劑量組和陽性藥物對照組，預防試驗還應設置陰性對照組。 五、擴大臨床試驗 (一)一般性原則 一般采用健康動物或自然發(fā)病的病例，對病例的選擇應有確切的診斷標準和恰當?shù)募{入標準，以降低品種、體格、性別等因素對試驗結果的影響。 (二)試驗設計 1試驗分組 治療試驗一般設置推薦劑量組和藥物對照組，預防試驗設置推薦劑量組、獸藥對照組和不處理對照組。推薦劑量應有試驗依據(jù)。 2給藥方案 推薦劑量、給藥方法和療程等應與標準、說明書草案中的推薦用法相一致。獸用中藥、天然藥物臨床試驗報告的撰寫原則 一、概述 獸藥臨床試驗報告是反映獸藥臨床試驗研究設計、實施過程，并對試驗結果作出分析、評價的總結性文件，是正確評價獸藥是否具有臨床實用價值的重要依據(jù)，是獸藥注冊所需的重要技術資料。報告撰寫者負有職業(yè)道義，報告出具單位負有法律責任。 臨床試驗報告不僅要對試驗結果進行分析，還需重視對臨床試驗設計、試驗管理、試驗過程進行完整表達，能對獸藥的臨床效應作出合理評價。以闡明試驗結論的科學基礎，這樣才一個設計科學、管理規(guī)范的試驗只有通過科學、清晰的表達，它的結論才易于被接受。獸藥臨床試驗報告的撰寫表達方法、方式直接影響著受試獸藥的安全性、有效性評價，因此，試驗報告的撰寫方法和方式十分重要。 真實、完整地描述事實，科學、準確地分析數(shù)據(jù)，客觀、全面地評價結局是撰寫試驗報告的基本準則。只有可靠真實的試驗結論才能經得起重復檢驗，而經得起重復檢驗是科學品格的基本特征。 本指導原則適用于獸用中藥和天然藥物的臨床試驗報告的撰寫。中藥的臨床試驗報告應該分析和重視描述受試獸藥在適應證、靶動物、使用方法等方面的中醫(yī)中藥特色。 本指導原則僅對一般臨床試驗報告的結構框架和內容要點進行了說明。由于臨床試驗的復雜性，報告結構和內容需根據(jù)研究的具體情況進行適當?shù)恼{整，而且隨著臨床試驗研究水平的不斷提高，臨床試驗報告撰寫的方法也將不斷改進與完善。 二、臨床試驗報告的結構與內容 (一)報告封面或扉頁 1報告題目。 2臨床試驗單位蓋章及日期。 申明已閱讀了該報告，并對報告的真實性負責。 3主要研究者簽名和日期。 4臨床試驗實施單位蓋章及日期。 5主要研究者對研究試驗報告的聲明。 申明已閱讀了該報告，確認該報告準確描述了試驗過程和結果。 6執(zhí)筆者簽名和日期。 (二)報告目錄 每個章節(jié)、附件、附表的頁碼。 (三)縮略語 正文中首次出現(xiàn)的縮略語應規(guī)范拼寫，并在括號內注明中文全稱。應以列表形式提供在報告中所使用的縮略語、特殊或不常用的術語定義或度量單位。 (四)報告摘要 報告摘要應當簡潔、清晰地說明以下要點，通常不超過600字。 1試驗題目。 2試驗目的及設計、方法。 3研究結果。 4有效性和安全性結論。 (五)報告正文 1試驗題目 2前言 一般包括：受試獸藥研究背景；研究單位和研究者；目標適應證和試驗動物或病例、治療措施；受試動物樣本量；試驗的起止日期；臨床試驗審批；制定試驗方案時所遵循的原則、設計依據(jù)；申請人與臨床試驗單位之間有關特定試驗的協(xié)議或會議等應予以說明或描述。簡要說明臨床試驗經過及結果。 3試驗目的 應提供對具體試驗目的的陳述(包括主要、次要目的)。具體說明本項試驗的受試因素、受試對象、研究效應，明確試驗要回答的主要問題。 4試驗方法 4.1試驗設計 概括描述總體研究設計和方案。如試驗過程中方案有修正，應說明原因、更改內容及依據(jù)。 對試驗總體設計的依據(jù)、合理性進行適當討論，具體內容應視設計特點進行有針對性的闡述。 提供樣本含量的具體計算方法、計算過程以及計算過程中所用到的統(tǒng)計量的估計值及其來源依據(jù)。 4.2隨機化設計 詳細描述隨機化分組的方法和操作，包括隨機分配方案如何隨機隱藏，并說明分組方法，如中心分配法，各試驗單位內部分配法等。 4.3研究對象 應描述受試動物的選擇標準，。包括所使用的診斷標準及其依據(jù)，所采用的納入標準和排除標準、剔除標準。注意描述方案規(guī)定的疾病特定條件；描述特定檢驗、分級或體格檢查結果；描述臨床病史的具體特征，如既往治療的失敗或成功等；選擇研究對象還應考慮其它潛在的預后因素和年齡、性別或品種因素。應對受試動物是否適合試驗目的加以討論。 以疾病與病證結合方式進行研究的，既要明確疾病診斷標準，又要列出中獸醫(yī)證的診斷標準。 人工發(fā)病或人工復制模型的臨床試驗，應描述試驗動物的來源、種類、品種或品系、日齡、體重、性別分布、健康及免疫接種狀況等。同樣也應對受試動物是否適合試驗目的加以討論。4.4對照方法及其依據(jù)應描述對照的類型和對照的方法，并說明合理性。應說明對照用獸藥與臨床試驗用獸藥在功能和適應證方面的可比性。 4.5試驗過程 應描述受試獸藥的名稱、來源、規(guī)格、批號、包裝和標簽。提供對照用獸藥的說明書。 如果涉及菌、毒、蟲種，應說明來源，毒力大小，染毒途徑，染毒劑量以及染毒后發(fā)病的情況等。 具體說明用藥方法(即給藥途經、劑量、給藥次數(shù)和用藥持續(xù)時間、間隔時間)，應說明確定使用劑量的依據(jù)。 4.6療效評價指標與方法 應明確主要療效指標和次要療效指標。 對于主要指標，應注意說明選擇的依據(jù)。應描述需進行的實驗室檢查項目、時間表(測定日，測定時間，時間窗及其與用藥的關系)及測定方法。 適應證為中獸醫(yī)證候的，應注意描述對相關證候療效的評價方法和標準。 4.7安全性評價指標與方法 應明確用以評價安全性的指標，包括癥狀、體征、實驗室檢查項目及其時間表、測定方法、評價標準。 明確預期的不良反應；描述臨床試驗對不良反應觀察、記錄、處理、報告的規(guī)定。說明對試驗用藥與不良事件因果關系、不良事件嚴重程度的判定方法和標準。 4.8質量控制與保證 臨床試驗必須有全過程的質量控制，應就質量控制情況作出簡要描述。在不同的試驗中，易發(fā)生偏倚、誤差的環(huán)節(jié)與因素可能各不相同，應重點 陳述針對上述環(huán)節(jié)與因素所采取的質控措施。 4.9數(shù)據(jù)管理臨床試驗報告必須明確說明為保證數(shù)據(jù)質量所采取的措施，包括采集、核查、錄入、盲態(tài)審核、數(shù)據(jù)鎖定等措施。4.10統(tǒng)計學分析 描述統(tǒng)計分析計劃和獲得最終結果的統(tǒng)計方法。 重點闡述如何分析、比較和統(tǒng)計檢驗以及離群值和缺失值的處理，包括描述性分析、參數(shù)估計(點估計、區(qū)間估計)、假設檢驗以及協(xié)變量分析(包括多中心研究時中心間效應的處理)。應當說明要檢驗的假設和待估計的處理效應、統(tǒng)計分析方法以及所涉及的統(tǒng)計模型。處理效應的估計應同時給出可信區(qū)間，并說明計算方法。假設檢驗應明確說明所采用的是單側檢驗還是雙側檢驗，如果采用單側檢驗，應說明理由。 5試驗結果 建議盡可能采用全數(shù)據(jù)集和符合方案數(shù)據(jù)集分別進行療效分析。對使用過受試獸藥但未歸入有效性分析數(shù)據(jù)集的受試動物情況應加以詳細說明。應對所有重要的療效指標(分主要和次要療效指標、證的指標等)進行治療前后的組內比較，以及試驗組與對照組之間的比較。多中心研究的各中心應提供多中心臨床試驗的各中心小結表。該中心小結表由該中心的主要研究者負責，須有該單位的蓋章及填寫人的簽名。內容應包括該中心受試動物的入選情況、試驗過程管理情況、發(fā)生的嚴重和重要不良事件的情況及處理、各中心主要研究者對所參加的臨床試驗的真實性的承諾等。臨床試驗報告需要進行中心效應分析。應描述嚴重的不良事件和其他重要的不良事件。應注意描述因不良事件(不論其是否被否定與藥物有關)而提前退出研究的受試動物或死亡動物的情況。嚴重不良事件和主要研究者認為需要報告的重要不良事件應單列開進行總結和分析。應提供每個發(fā)生嚴重不良事件和重要不良事件的受試動物的病例報告，內容包括病例編號、發(fā)生的不良事件情況(發(fā)生時間、持續(xù)時間、嚴重度、處理措施、結局)和因果關系判斷等。6討論在對試驗方法、試驗質量控制、統(tǒng)計分析方法進行評價的基礎上，綜合試驗結果的統(tǒng)計學意義和臨床意義。對受試藥物的療效和安全性結果以及風險和受益之間的關系做出討論和評價。其內容既不應是結果的簡單重復，也不應引入新的結果。圍繞受試獸藥的治療特點，提出可能的結論、開發(fā)價值，討論試驗過程中存在的問題及對試驗結果的影響。鼓勵探討中獸醫(yī)理論對臨床療效和安全用藥的指導作用，提倡通過病證結合進行療效分析。7結論說明本臨床試驗的最終結論，重點在于安全性、有效性最終的綜合評價，明確是否推薦申報注冊或繼續(xù)研究。8參考文獻列出有關的參考文獻目錄。(六)附件1所在省獸醫(yī)行政管理部門出具的臨床研究批件。2最終的病例記錄表(樣張)。3農業(yè)部對涉及一類病原微生物臨床試驗的批件。4對照用獸藥的說明書、質量標準，臨床試驗用獸藥(如為已上市藥品)的說明書。5嚴重不良事件及主要研究者認為需要報告的重要不良事件的病例報告。6多中心臨床試驗的各中心小結表。獸用中藥、天然藥物安全藥理學研究技術指導原則一、概述安全藥理學是研究受試物在治療范圍或治療范圍以上劑量時，對生理功能潛在的不期望出現(xiàn)的不良影響。安全藥理學研究的目的在于，確定受試物可能關系到靶動物安全性的非期望出現(xiàn)的藥物效應；評價受試物在毒理學和或臨床研究中觀察到的藥物不良反應和或病理生理作用；研究所觀察到的和或推測的藥物不良反應機制。通過安全藥理學研究，可為臨床研究和安全用藥提供信息，也可為長期毒性試驗設計和開發(fā)新的適應癥提供參考。本指導原則適用于中藥、天然藥物的安全藥理學研究。二、基本原則重要生命功能系統(tǒng)的安全藥理學研究一般應執(zhí)行獸藥非臨床研究質量管理規(guī)范，追加的和或補充的安全藥理學研究應盡可能的最大限度遵守獸藥非臨床研究質量管理規(guī)范。中藥、天然藥物的情況復雜，本指導原則不可能涵蓋中藥、天然藥物安全藥理學研究的全部實際情況，當進行中藥、天然藥物安全藥理學研究時，應遵循具體問題具體分析的原則。試驗設計應符合隨機、對照、重復的基本原則。三、基本內容(一)受試物受試物應能充分代表臨床試驗樣品和擬上市獸藥，因此應采用制備工藝穩(wěn)定、符合臨床試驗用質量標準規(guī)定的樣品。一般用中試或中試以上規(guī)模的樣品，并注明其名稱、來源、批號、含量(或規(guī)格)、保存條件及配制方法等。如果由于給藥容量或給藥方法限制，可采用提取物(如浸膏、有效部位等)進行試驗。試驗中所用溶媒和/或輔料等應標明批號、規(guī)格、生產廣家。(二)生物材料為了獲得科學有效的安全藥理學信息，應選擇最適合的動物或其他生物材料。選擇生物材料需考慮的因素包括生物材料的敏感性、可重復性，整體動物的種屬、品系、性別和年齡，受試物的背景資料等。應說明選擇特殊動物模型等生物材料的理由。整體動物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔或靶動物等。動物選擇應與試驗方法相匹配，同時還應注意品系、性別及年齡等因素。常用清醒動物進行試驗。如果使用麻醉動物，應注意麻醉藥物的選擇和麻醉深度的控翻。體外生物材料可用于支持性研究(如研究受試物的活性特點，研究體內試驗觀察到的藥理作用的發(fā)生機制等)。常用體外生物材料主要包括：離體器官和組織、細胞、細胞器、受體、離子通道和酶等。(三)樣本數(shù)和對照為了對試驗數(shù)據(jù)進行科學和有意義的解釋，安全藥理學研究動物數(shù)和體外試驗樣本數(shù)應充分滿足需要。每組小鼠或大鼠數(shù)一般不少于10只。原則上動物應雌雄各半，當臨床擬用于單性別時，可采用相應性別的動物。試驗設計應考慮采用合理的空白、陰性對照，必要時還應設陽性對照。(四)給藥途徑原則上應與臨床擬用藥途徑一致。如采用不同的給藥途徑，應說明理由。(五)劑量或濃度體內研究：應盡量確定不良反應的量效關系和時效關系(如不良反應的發(fā)生和持續(xù)時間)，至少應設三個劑量組。低劑量應相當于主要藥效學的有效劑量，高劑量以不產生嚴重毒性反應為限。體外研究：應盡量確定受試物的劑量反應關系。受試物的上限濃度應盡可能不影響生物材料的理化性質和其他影響評價的特殊因素。(六)給藥次數(shù)和檢測時間一般應采用單次給藥。如果受試物的藥效作用在給藥一段時間后才出現(xiàn)，或者重復給藥的非臨床研究結果或靶動物用藥結果出現(xiàn)安全性問題時，應根據(jù)這些作用或問題合理設計給藥次數(shù)。應根據(jù)受試物的藥效學和藥代動力學特性，選擇檢測安全藥理學參數(shù)的時間點。(七)觀察指標根據(jù)器官系統(tǒng)與生命功能的重要性，可選用相關器官系統(tǒng)進行安全藥理學研究。心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)是維持生命的重要系統(tǒng)，臨床前安全藥理學試驗必須完成對這些系統(tǒng)的一般觀察。當其他非臨床試驗及臨床試驗中觀察到或推測對靶動物可能產生某些不良反應時，應進一步追加對前面重要系統(tǒng)的深入研究或補充對其他器官系統(tǒng)的研究。1對重要生命功能系統(tǒng)的安全藥理學研究根據(jù)對生命功能的重要性，觀察受試物對中樞神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。中樞神經系統(tǒng) 直接觀察給藥后動物的一般行為表現(xiàn)、姿勢、步態(tài)，有無流涎、肌顫及瞳孔變化等；定性和定量評價給藥后動物的自發(fā)活動與機體協(xié)調能力等。如出現(xiàn)明顯的中樞興奮、抑制或其他中樞系統(tǒng)反應時，應進行相應的體內或體外試驗的進一步研究。 心血管系統(tǒng) 測定并記錄給藥前后心率和節(jié)律等的變化。治療劑量出現(xiàn)明顯的心率、節(jié)律異常時，應進行相應的體內或體外試驗的進一步研究。呼吸系統(tǒng) 測定并記錄給藥前后的呼吸頻率、節(jié)律和呼吸深度等。治療劑量出現(xiàn)明顯的呼吸興奮或抑制時，應進行相應的體內或體外試驗的進一步研究。2追加或補充的安全藥理學研究根據(jù)對中樞神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的一般觀察及臨床研究、體內和體外試驗或文獻等，預測受試物可能產生某些不良反應時，應適當選擇追加和戚補充安全藥理學研究內容，以進一步闡明產生這些不良反應的可能原因。下述項目無需全部進行研究，可在綜合分析非臨床和臨床資料基礎上，根據(jù)實際情況選擇相應的研究項目。追加的安全藥理學研究 中樞神經系統(tǒng)方面，可觀察藥物對行為、學習記憶等的影響；心血管系統(tǒng)方面，可觀察藥物對血壓、心電圖、心輸出量、心肌收縮作用、血管阻力等的影響；呼吸系統(tǒng)方面，可觀察藥物對氣道阻力、肺動脈壓力、血氣分析等的影響。補充的安全藥理學研究 泌尿系統(tǒng)方面，可觀察藥物對腎功能的影響，如對尿量、比重、滲透壓、pH、電解質平衡、蛋白質，細胞和血生化(如尿素氮、肌酐、蛋白質)等指標的檢測；胃腸系統(tǒng)方面，可觀察藥物對胃腸系統(tǒng)的影響，如胃液分泌量和pH、胃腸損傷、膽汁分泌、體內轉運時間、體外回腸收縮等的檢測；其他器官系統(tǒng)方面，如其他有關研究尚未研究對下列器官系統(tǒng)的影響(如對免疫、內分泌功能和骨骼肌的影響等)，但出于對安全性的關注時，應考慮藥物對這些方面的影響。(八)結果及分析應根據(jù)詳細的試驗記錄，選用合適的統(tǒng)計方法，對結果進行定性和定量的統(tǒng)計分析，同時應注意對個體試驗結果的評價。根據(jù)統(tǒng)計結果，分析受試物的安全藥理作用，結合其他安全性試驗、有效性試驗及質量可控性試驗結果，進行綜合評價。四、名詞解釋主要藥效學研究：與受試物期望的治療目的相關的活性和或作用模型的研究。安全藥理學研究：受試物在治療范圍或治療范圍以上劑量時，潛在的不期望出現(xiàn)的對生理功能的不良影響的研究。追加的安全藥理學研究：根據(jù)藥物的藥理作用和化學類型，估計可能出現(xiàn)的不良反應。如果對已有的動物和臨床試驗結果產生懷疑，可能影響靶動物的安全性，應進行追加的安全藥理學研究，即對中樞神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)進行深入研究。補充的安全藥理學研究：是評價受試藥物對中樞神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)以外的器官功能的影響，包括對泌尿系統(tǒng)、自主神經系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)和其他器官系統(tǒng)研究。當重要系統(tǒng)的安全藥理學研究和長期毒性研究未對這些器官系統(tǒng)功能進行相關研究，但出于對安全性的關注時，應進行補充的安全藥理學研究。獸用中藥、天然藥物通用名稱命名指導原則獸藥通用名稱是獸藥的法定名稱，也是獸藥質量標準中收載的名稱。為了使獸用中藥、天然藥物的通用名稱更科學、明確、簡短，使每個具有不同特性的獸藥產品具有唯一的通用名稱，特制定本指導原則。一、基本原則獸用中藥、天然藥物的通用名稱應科學、明確、簡短。獸用中藥、天然藥物的命名應避免采用可能給使用者以暗示的有關藥理學、解剖學、生理學、病理學或治療學的名稱，并不得用代號或容易誤解和混同的名稱命名。對于沿用已久的藥名，一般不要輕易變動，如必須改動，可列出其曾用名作為過渡。獸用中藥、天然藥物通用名稱不得采用商品名(包括外文名和中文名)，也不得作為商品名或用以組成商品名，也不得用于商標注冊。二、命名細則(一)藥材命名藥材系指用于獸用中藥飲片、提取物、成方制劑原料的植物、動物和礦物藥。藥材名稱應包括中文名(附漢語拼音)和拉丁名。1藥材中文名一般應以全國多數(shù)地區(qū)習用的名稱命名；如各地習用名稱不一致或難以定出比較合適的名稱時，可選用植物名命名。藥材的主要成分與化學藥品一致，應以藥材名為正名，化學名為副名，如“芒硝(含水硫酸鈉)”。增加藥用部位的藥材中文名應明確藥用部位。如：自茅根。藥材的人工方法制成品、制取物，其名稱應與天然品的名稱有所區(qū)別。如：人工牛黃。2藥材漢語拼音名按照中國文字改革委員會的規(guī)定拼音，第一個字母須大寫，并注意藥品的讀音習慣。如：黃芪Huangqi。拼音不用音標符號。如在拼音中有的字母與前一字母合拼能讀出其他音的，要用隔音符號。如：牛膝地耳草Diercao在“i”和“e之間用隔音符號。藥名較長的(一般在四個字以上)，按音節(jié)盡量分為二組拼音。如珍珠透骨草Zhenzhu Tougucao。3藥材的拉丁名藥材的拉丁名一般采用屬種名或屬名命名。除少數(shù)藥材可不標明藥用部位外，需要標明藥用部位的，其拉丁名先寫藥名，用第一格，后寫藥用部位，用第二格，如有形容詞，則列于最后，所有單詞的字母均用大寫。如：遠志POLYGALAE RADIX。以屬種名命名：同屬中有幾個品種來源，分別作為不同中藥材使用的，按此法命名如：當歸ANGELICAE SINENSIS RADIX，獨活ANGELICAE PUBESCENTIS RADIX，白芷ANGELICAE DAHURIOAE RADIX。以屬名命名：在同屬中只有一個品種作藥用，或這個屬有幾個品種來源，但作為一個中藥材使用的。如：白果GINKGO SEMEN(一屬只一個植物種作藥材用)，麻黃EPHEDRAE HERBA(一屬有幾個植物種作同一藥材用)。有些中藥材的植(動)物來源雖然同屬中有幾個植物品種作不同的中藥材使用，但習慣已采用屬名作拉丁名的，一般不改動。如屬中出現(xiàn)其他品種作不同的藥材使用，則把同屬其他品種的藥材加上種名，按屬種命名，使之區(qū)分。如：細辛ASARI RADIX ET RHIZOMA(已習慣采用屬名作拉丁名)，杜衡ASARI FORBESII HERBA(與細辛同屬的該品種用屬種名作拉丁名)。一種藥材包括兩個不同藥用部位時，如果同時采收，則把主要的或多數(shù)地區(qū)習用的藥用部位的拉丁名列在前面，另一藥用部位的拉丁名列在后面，兩者之間用ET連接。如：大黃RHEI RADIX ET RHIZOMA。如果不同時采收，則各藥用部位單獨定名，兩個拉丁名并列，主要的排在上面。如金蕎麥FAGOPYRI CYMOSI HERBA FAGOPYRI CYMOSIRHIZOMA。一種藥材的來源為不同科、屬的兩種植(動)物或同一植(動)物的不同藥用部位，須列為并列的兩個拉丁名。如：大薊CIRSII JAPONICI HERBA CIRSII JAPONICI RADIX。一種藥材的來源為同科不同屬的兩種植物時，則各屬名單獨定名，兩個拉丁名并列，主要的排在上面。如老鸛草ERODII HERBA GERANII HERBA。以種名命名：為習慣用法，應少用。如：石榴皮GRANATI PERICARPRJM。以有代表性的屬種名命名：同屬幾個品種來源同作一個藥材使用，但又不能用屬名作藥材的拉丁名時，則以有代表性的一個屬種名命名。如：辣蓼，有水辣蓼Polygonum hydropiperl與旱辣蓼Pfiaccidum Meisn兩種；而蓼屬的藥材還有何首烏，水炭母等藥材，不能以屬名作辣蓼的藥材拉丁名，而以使用面較廣的水辣蓼的學名為代表，定為POLYGONI HYDROPIPERIS HEBRA。國際上已有通用的名稱作拉丁各的藥材，且品種來源與國外相同的，可直接采用。如：全蝎SCORPIO不用BUTHUS。(二)飲片命名飲片系指藥材經過凈制、切制或炮制后的加工品，其名稱應與藥材名稱相對應。凈制、切制的生用飲片，按原藥材命名；特殊管理的毒性藥材，在名稱前應加“生”字，如：生草烏、生天南星等；鮮品飲片在名稱前應加上“鮮”字。如：鮮魚腥草。以炒、蒸、煅等方法炮制的飲片，在藥材名前冠以炮制方法或后綴以炮制后的形態(tài)名。加輔料炮制的飲片，應冠以輔料名。如：炒山楂(炮制方法)、地榆炭(炮制后的形態(tài)名)、酒自芍(冠以輔料名)。(三)提取砌命名中藥提取物系指凈藥材或炮制品經適宜的方法提取、純化制成的供中藥制劑生產的原料。提取物的名稱一般以藥材名稱加提取物構成。必要時標注用途、工藝、有效成分含量。如：連翹提取物。已提純至某一類成分的應以藥材名加成分類別命名，必要時可以加副名。如：穿心蓮內酯。(四)成方制劑命名成方制劑系指以藥材、飲片或中藥提取物及其他藥物，經適宜的方法制成的各類制劑。成方制劑名稱包括中文名、漢語拼音名，單味制劑應有拉丁名。1成方制劑中文名成方制劑中文名稱中應明確劑型類別，一般放在名稱后部。不應采用人名、地名、企業(yè)名稱。不應采用名人名字等固有特定含義名詞的諧音。不應采用夸大、自詡、不切實際的用語。如“寶、“靈”、“樂、“必治“速效”、“特效”等。不應采用封建迷信色彩及不健康內容的用語。一般不采用“復方二字命名。一般字數(shù)不超過8個字。2單味制劑的命名單味制劑一般應采用藥材、飲片或中藥提取物加劑型命名。如：柴胡注射液。含提取物單味制劑的命名，必要時可用藥材拉丁名或其縮寫命名。3復方制劑的命名根據(jù)處方組成的不同情況可按下列方法命名：采用處方主要藥材名稱的縮寫并結合劑型命名，藥材名稱的縮寫不能組合成違反其它命名要求的含義。如由蒼術、木香、黃連三味藥材組成的制劑可命名為“蒼術香連散”。采用主要藥材名和功能結合并加劑型命名。如“龍膽瀉肝散等。采用處方中的藥味數(shù)、藥材名稱、藥性、功能等并加劑型命名。如“六味地黃散。源自古方的品種，如不違反命名原則，可采用古方名稱。如“四逆湯。某一類成分或單一成分的復方制劑的命名，應采用成分加劑型命名。采用主要功能加劑型命名。如“止痢散。采用藥味數(shù)與主要藥材名或藥味數(shù)與功能并結合劑型命名。如“七清敗毒顆粒。采用象形比喻結合劑型命名。如“金鎖固精散”主治腎虛滑精，形容固精作用象金鎖一樣。必要時可加該藥臨床所用的對象。如“健豬散”。必要時可在命名中加該藥的用法。如“擦疥散。4中藥與其它藥物組成的復方制劑的命名，應符合中藥復方制劑命名基本原則，兼顧其它藥物名稱。5成方制劑的漢語拼音命名按照中國文字改革委員會的規(guī)定拼音，第一個字母須大寫；藥名較長的按音節(jié)盡量分為兩到三組拼音，每一組拼音第一個字母須大寫。如：泰山盤石散(Taishan Panshi San)。6獸用中藥注射劑命名。粉針劑稱為“注射用，液體針劑稱為“注射液。7提取物制劑命名。一般以“藥材名+劑型或“成分+劑型進行命名。獸用中藥、天然藥物質量控制研究技術指導原則一、概述獸藥質量控制是貫穿于獸藥研發(fā)、生產、貯運全過程的系統(tǒng)工程，需要從原料、工藝、質量標準、穩(wěn)定性、包裝等多方面進行研究。為了保證獸用中藥、天然藥物質量的穩(wěn)定、可控，有效控制原輔料、中間體及最終制成品的質量，特制定獸用中藥、天然藥物質量控制研究技術指導原則。獸用中藥、天然藥物的質量控制研究的基本內容包括：處方及原料、制備工藝、質量研究及質量標準、穩(wěn)定性研究等。鑒于中藥自身成分的復雜性，提倡對具體問題做具體分析，鼓勵根據(jù)自身產品的特點進行有針對性的研究。二、處方及原料(一)處方中的藥材應符合法定藥材標準的要求。若無法定標準的藥材，應研究建立相應的藥材標準，并附鑒定報告。新的藥用植物，其基源鑒定需國家級植物研究單位出具鑒定報告。(二)處方中的提取物應符合法定標準的要求。如無法定提取物標準，則應建立相應的提取物標準。(三)中西復方制劑處方中的化學藥品應符合法定標準，并應使用合法來源的原料。(四)處方中含有毒性藥材時，應根據(jù)處方量和制成總量進行折算，將折算后的用量與毒性藥材法定標準中規(guī)定的日用劑量比較，若超過劑量的，應提供相關研究及文獻資料說明其安全性。(五)已有國家標準更改劑型的，其處方藥味、