藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證風(fēng)險評估

生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證質(zhì)量風(fēng)險評估 目 錄一、 組建風(fēng)險評估小組-3二、 質(zhì)量風(fēng)險評估的目的-4三、 質(zhì)量風(fēng)險評估的范圍-4四、 評估方法-4五、 影響清潔驗證效果的因素-6六、 參考文件-7七、 實施風(fēng)險評估-8八、 本次風(fēng)險評估結(jié)論：-13一、 組建風(fēng)險評估小組：2013年4月，公司決定由質(zhì)量部組織生產(chǎn)部、質(zhì)檢科、質(zhì)?？啤⑶疤幚硖崛≤囬g、綜合制劑車間、原料車間、栓劑乳膏車間，成立“清潔驗證風(fēng)險管理小組”，由 擔任組長， 擔任副組長，正式啟動風(fēng)險管理程序。小組成員名單、分工、職責(zé)如下：序 號姓 名所在部門或崗位組內(nèi)職務(wù) 組 內(nèi) 職 責(zé)1 質(zhì)量副總組長負責(zé)召集小組會議，組織數(shù)據(jù)、信息收集；負責(zé)數(shù)據(jù)、信息匯總評價；負責(zé)撰寫報告。 2生產(chǎn)副總副組長負責(zé)協(xié)調(diào)、決策，為風(fēng)險管理小組提供必要的資源3生產(chǎn)科科長組員 負責(zé)組織協(xié)調(diào)車間相關(guān)工作，協(xié)調(diào)和推進風(fēng)險分析進程。4質(zhì)檢科科長組員負責(zé)組織檢驗及數(shù)據(jù)分析相關(guān)工作，協(xié)調(diào)和推進風(fēng)險分析進程。5質(zhì)?？瓶崎L組員負責(zé)監(jiān)控車間規(guī)范操作，并協(xié)助組長數(shù)據(jù)整理及評價。 6生產(chǎn)科組員 參與風(fēng)險分析活動，收集或提供必要的數(shù)據(jù)、信息、資料；完成風(fēng)險管理小組安排的各項工作。7生產(chǎn)科組員8質(zhì)檢科組員 9車間副主任組員 10 車間副主任組員 風(fēng)險管理小組于2013年 月 日召開了首次會議，確定了本次風(fēng)險分析的活動目的、范圍、評估方法及日程安排。組織成立見附件“關(guān)于組建清潔驗證風(fēng)險評估的通知”二、 質(zhì)量風(fēng)險評估的目的2010版GMP第七章“確認與驗證”的一百四十三條規(guī)定：“清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)綜合考慮設(shè)備的使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素?！北緢蟾娴哪康?，就是運用風(fēng)險管理的工具，全面評估公司各車間的清潔驗證，通過質(zhì)量風(fēng)險管理方法評估后確定清潔驗證中的風(fēng)險及相應(yīng)措施，以確保經(jīng)過清潔驗證證明的清潔方法具有有效性，能夠保證不會產(chǎn)生污染和交叉污染。由于施工改造進度不同，本次評估經(jīng)過幾個階段，從2013年 月 日 起直到 月 日相關(guān)驗證完成。三、 風(fēng)險評估的范圍評估包括生產(chǎn)系統(tǒng)改造后需要清潔所涉及的工藝設(shè)備及管道、物料、控制系統(tǒng)、關(guān)鍵設(shè)施、環(huán)境控制和人員操作。據(jù)此，范圍主要是：前處理提取車間所需要清潔的所有工藝設(shè)備及管道；綜合制劑車間所需要清潔的所有工藝設(shè)備及管道； 栓劑乳膏劑車間所需要清潔的所有工藝設(shè)備及管道； 原料車間所需要清潔的所有工藝設(shè)備及管道； 物料：包括活性成分、中間品、輔料、清潔劑等；清潔操作時相關(guān)的控制系統(tǒng)、關(guān)鍵設(shè)施、環(huán)境控制；其他輔助設(shè)備、公用工程系統(tǒng)（如空調(diào)、純化水系統(tǒng)、壓縮空氣）等。崗位操作人員的規(guī)范操作及培訓(xùn)。四、 評估方法進行風(fēng)險評估所用的方法遵循因果關(guān)系圖（魚骨圖）以及FMEA技術(shù)（失效模式與影響分析），其中FMEA技術(shù)包括以下幾點。風(fēng)險確認：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整的風(fēng)險。風(fēng)險判定：包括評估先前確認風(fēng)險的后果，其基礎(chǔ)建立在嚴重程度、發(fā)生幾率及可探測性上。判定標準：根據(jù)藥品生產(chǎn)的特點和便于確切的評定等級，本次評估將嚴重程度、發(fā)生幾率及可探測性的評定等級均為十級。判定依據(jù)如下：表1：風(fēng)險的嚴重程度（SEV）評分制（10分制）結(jié)果結(jié)果的嚴重性評分嚴重危害在沒有任何預(yù)兆或有預(yù)兆的情況下發(fā)生的，影響操作人員和機器安全或違反有關(guān)法律法規(guī)的及其嚴重的失敗模式。9-10高造成生產(chǎn)線的較大破壞，可能造成產(chǎn)品部分或全部報廢，使產(chǎn)品或系統(tǒng)主要功能失敗或或降級工作，且顧客（包括下工序和最終用戶）不滿意。7-8中等對生產(chǎn)線造成較小的破壞，可能有部分產(chǎn)品需報廢（但無需挑選）或需對100%產(chǎn)品進行返工。顧客感覺到不方便或有些不滿。5-6低對生產(chǎn)線造成較小的破壞，可能需對產(chǎn)品進行挑選，部分產(chǎn)品進行返工。有一半到大部分的顧客可以發(fā)現(xiàn)這些缺陷。3-4微小對生產(chǎn)線造成微小的破壞，部分產(chǎn)品需進行返工。但很少有顧客可以發(fā)現(xiàn)到缺陷，或者對產(chǎn)品無影響，客戶很難發(fā)現(xiàn)到缺陷。1-2表2：風(fēng)險的發(fā)生幾率（OCC）評分制（10分制）失敗發(fā)生的可能性失敗的幾率舉例評分非常高：幾乎不可避免失敗1/3極頻繁的發(fā)生9-10高：反復(fù)發(fā)生的失敗1/20每日發(fā)生7-8中等：偶爾發(fā)生的失敗1/2000每月發(fā)生5-6低：相對非常少發(fā)生的失敗1/10000每幾個月發(fā)生一次3-4微?。簬缀醪豢赡馨l(fā)生的失敗1/僅發(fā)生過一次1-2表3：風(fēng)險被檢測或發(fā)現(xiàn)的可能性（DET）評分制（10分制）發(fā)現(xiàn)的可能性在發(fā)生之前通過過程控制可以檢測出缺陷的可能性大小評分絕對不可能或極小完全沒有有效的方法或目前的方法幾乎不可能檢測出失敗模式9-10可能性較低目前的方法只有較低的可能性可以檢測出失敗模式7-8中等可能性目前的方法有中等的可能性可以檢測出失敗模式5-6可能性較大目前的方法有較大的可能性可以檢測出失敗模式3-4可能性非常大或幾乎肯定能目前的方法可以檢測出失敗模式的可能性非常大或幾乎可以肯定，有可靠的檢測方法。1-2RPN是事件發(fā)生的幾率、嚴重程度核可探測性三者的乘積，用來衡量規(guī)程的缺陷，以便于采取可能的措施風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量及等級判定測量范圍1-125 RPN：風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量及等級判定嚴重性*發(fā)生幾率*可探測性9低9-36中37高五、 影響清潔驗證效果的因素 1、清潔驗證的要求：目測標準、活性成分的殘留、清潔劑的殘留量、微生物污染。 2、現(xiàn)在執(zhí)行的相關(guān)質(zhì)量控制點參數(shù)3、相關(guān)設(shè)備及管道系統(tǒng)4、相關(guān)控制系統(tǒng)及環(huán)境設(shè)施5、人員操作及培訓(xùn)6、相關(guān)取樣標準及殘留量測定等檢驗標準原輔料因素設(shè)備因素人為因素 活性成分殘留 設(shè)備自身清洗 系統(tǒng)性能 清潔操作技能 性能（如噴淋球） 取樣錯誤 清潔劑殘留 難清潔的輔料 清潔劑設(shè)計 培訓(xùn)、考核 （如沖洗水） 清潔驗證效果 清潔驗證 效果 環(huán)境潔凈度 人員取樣標準未統(tǒng)一 微生物污染 殘留量標準錯誤 清潔規(guī)程制定不合理 環(huán)境因素 標準因素 六、參考文件序號文件名稱保存部門備注1驗證文件 質(zhì)量部2設(shè)備和儀表確認文件 設(shè)備部5產(chǎn)品質(zhì)量指標 質(zhì)量部6原料和半成品質(zhì)量指標質(zhì)量部7工藝規(guī)程質(zhì)量部9操作規(guī)程質(zhì)量部10清潔規(guī)程質(zhì)量部11批記錄質(zhì)量部12偏差匯總質(zhì)量部13變更匯總質(zhì)量部七、實施風(fēng)險評估2014年4月10日，清潔驗證風(fēng)險評估小組再次召開會議，對影響清潔驗證效果的工藝參數(shù)進行全面分析。1、對影響清潔驗證效果的工藝參數(shù)分析評估序號風(fēng)險項目可能的失敗模式影響的嚴重程度（S）原因的發(fā)生幾率（O）發(fā)現(xiàn)的可能性（D）風(fēng)險等級RPN可能的失敗影響嚴重程度評分可導(dǎo)致失敗的可能的原因發(fā)生幾率評分現(xiàn)在的控制手段發(fā)現(xiàn)的可能性評分1設(shè)備系統(tǒng)是否正常運行系統(tǒng)失效造成性能達不到要求5系統(tǒng)故障或系統(tǒng)設(shè)計缺陷導(dǎo)致死角較多3（1） 設(shè)備采購時，設(shè)備部會同生產(chǎn)部，根據(jù)生產(chǎn)需要，設(shè)備部在前期介入設(shè)備設(shè)計工作，并做好設(shè)備確認。（2） 做好安裝確認、運行確認、性能確認，加強設(shè)備維護保養(yǎng)230單體設(shè)備能否自身清潔單體設(shè)備無自身清潔或自身清潔功能故障、失效5單體設(shè)備設(shè)計缺陷、材質(zhì)未達到要求或維護保養(yǎng)不力，導(dǎo)致設(shè)備清潔不能達到要求3230清潔劑選擇是否合適清潔劑清潔效果未達到設(shè)計要求4清潔劑在極端情況下流速、流型等參數(shù)達不到要求，清潔不徹底32302 3人員操作人員操作錯誤清潔工作失敗5未按SOP操作3加強員工培訓(xùn)，車間QA實行隨時嚴控，實施抽檢。230人員取樣是否正確取樣失敗5未在最難清潔部位取樣3加強員工培訓(xùn)，在文件及規(guī)程中明確在最難清潔部位取樣。460原輔料產(chǎn)品活性成分殘留是否超標殘留超標清潔失敗5（1）清潔劑選擇不合理；（2）操作人員操作失敗.3（1） 事先做好清潔劑選擇準備工作，按照ICH“殘留溶劑指南”合理選擇恰當?shù)那鍧崉?。?） 加強員工培訓(xùn)，規(guī)范SOP操作。460難于清潔的輔料殘留是否超標殘留超標清潔失敗53460清潔劑殘留量是否超標殘留超標清潔失敗4清潔劑的選用不恰當，清潔性能差、殘留量高。3合理選擇專屬性強、低殘留的清潔劑。4484環(huán)境環(huán)境潔凈度超標清潔驗證可能失敗4HVAC、水或者壓縮空氣系統(tǒng)失效導(dǎo)致清潔驗證失效。3加強HVAC、水或者壓縮空氣系統(tǒng)的維護保養(yǎng)工作，驗證前予以確認，確保清潔驗證順利進行。448 菌超標微生物污染導(dǎo)致清潔驗證可能失敗43448設(shè)備在最后一次使用、清潔前污染特別嚴重。設(shè)備難于與清潔或無法清潔。4在設(shè)備最后一次使用與清潔之前的時間間隔（清潔后放置時間）太長，被再次污染。3通過清潔驗證確認待清潔后放置時間的參數(shù)，并寫入操作SOP。448在清潔后放置時間太長設(shè)備被污染4連續(xù)生產(chǎn)間歇時，已清潔設(shè)備在清潔后到下一次使用的時間間隔（清潔后放置時間）過長，被再次污染。3通過清潔驗證確認待清潔后放置時間的參數(shù)，并寫入操作SOP。4485標準取樣標準是否符合規(guī)定。標準不具有代表性5取樣標準不統(tǒng)一3取樣標準按無菌藥品指南制定，加強員工培訓(xùn)。230殘留量檢驗標準選擇是否合適。殘留量標準制定錯誤5（1）殘留量標準指定不合理。（2）殘留量標準檢驗方法錯誤。3（1）殘留量標準按無菌藥品指南制定；（2）QC需采用經(jīng)驗證過的殘留量檢驗方法進行檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。2302、對中/高風(fēng)險項目的重新評估 改進措施實施后對已經(jīng)確認的對中/高風(fēng)險項目的重新評估。見下表對影響清潔驗證效果的中/高風(fēng)險項目采取改進措施后重新評估序號風(fēng)險項目潛在失效影響嚴重程度（S）潛在失效原因?qū)嵤┑母倪M措施發(fā)生的可能性（P）可探測性（D）風(fēng)險等級(RPN)1設(shè) 備在線清潔（CIP）和在線滅菌（SIP）系統(tǒng)失效或性能達不到要求。5系統(tǒng)故障或系統(tǒng)設(shè)計缺陷導(dǎo)致死角較多。（1）前期介入設(shè)備設(shè)計工作，做好設(shè)計確認（DQ）；（2）做好安裝確認、運行確認、性能確認，加強設(shè)備維護保養(yǎng)。2110單體設(shè)備的自身清潔功能故障或失效。5單體設(shè)備設(shè)計缺陷、材質(zhì)未達要求或維護保養(yǎng)不力，導(dǎo)致設(shè)備清潔不能達到要求（如噴淋球設(shè)計缺陷）2110清潔劑的清洗設(shè)計參數(shù)不合理。4清潔劑在極端情況下流速、流型等參數(shù)達不到要求，清潔不徹底。2 182人員人員清潔操作失敗。5未按SOP操作。加強員工培訓(xùn)，實時監(jiān)控2110人員取樣失敗。5未在最難清潔部位取樣。加強員工培訓(xùn)，在文件及方案中明確需在對難清潔部位取樣。23303原輔料產(chǎn)品活性成分殘留量超標。5（1）清潔劑選擇不合理；（2）人員操作失敗。（1）事先做好清潔劑選擇準備工作，按照ICH“殘留溶劑指南”合理選擇恰當?shù)那鍧崉?；?）加強員工培訓(xùn)，規(guī)范SOP操作。2220難于清潔的輔料殘留量超標。52220清潔劑殘留量超標。4清潔的選用不恰當，清潔性能差、殘留量高。合理選擇專屬性強、低殘留的清潔劑。22164環(huán)境環(huán)境潔凈度超標導(dǎo)致清潔驗證可能失敗。4HVAC、水或者壓縮空氣系統(tǒng)失效導(dǎo)致清潔驗證失效。加強HVAC、水或者壓縮空氣系統(tǒng)的維護保養(yǎng)工作，驗證前予以確認，確保清潔驗證順利進行。2216微生物污染導(dǎo)致清潔驗證可能失敗42216在設(shè)備最后一次使用、清潔之前污染情況過于嚴重導(dǎo)致無法使用。4在設(shè)備最后一次使用與清潔之前的時間間隔（清潔后放置時間）太長.通過清潔驗證確認待清潔后放置時間的參數(shù)，并寫入操作SOP。2216在清潔后放置過程中設(shè)備被污染。4連續(xù)生產(chǎn)間歇時，已清潔設(shè)備在清潔后到下一次使用的時間間隔（清潔后放置時間）過長，被再次污染。通過清潔驗證確認待清潔后放置時間的參數(shù)，并寫入操作SOP。22165標準取樣標準不具有代表性。5取樣標準未統(tǒng)一。取樣標準按無菌藥品指南制定，加強員工培訓(xùn)。2220殘留量檢驗標準錯誤。5（1）殘留量標準制定；（2）殘留量標準檢驗方法錯誤。（1）殘留量標準按無菌藥品指南制定；（2）QC需采用經(jīng)驗證過的殘留量檢驗方法進行檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。2220九、 本次風(fēng)險評估結(jié)論：2013年10月23日，風(fēng)險評估小組召開會議，總結(jié)了清潔驗證的實施情況。本次清潔驗證，通過外觀檢查（目測），理化檢查及微生物限度、清洗水TOC等方法來考察清潔后的各設(shè)備的清潔效果，驗證各設(shè)