第六章混懸劑與乳劑VIP

第六章 混懸劑與乳劑 第一節(jié)混懸劑 一 概述1 含義混懸劑 suspensions 難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均相液體制劑 一般0 5 10 m 個(gè)別0 1 m 50 m分散介質(zhì)大多數(shù)為水 熱力學(xué)不穩(wěn)定 動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的粗分散體系 干混懸劑 將藥物制成粉末狀或顆粒狀制劑 使用時(shí)加水迅速分散成混懸劑 在藥劑學(xué)中合劑 搽劑 洗劑 注射劑 滴眼劑 氣霧劑 軟膏劑和栓劑都有混懸型制劑 2 下列情況宜制成混懸劑 凡難溶性藥物需制成液體制劑的藥物劑量超過(guò)溶解度而不能以液體形式應(yīng)用兩種液體混合 溶解度降低而析出固體緩釋作用 胰島素鋅混懸液毒劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑使用 3 質(zhì)量要求 微粒細(xì)且均勻 微粒沉降緩慢 且沉降后不應(yīng)結(jié)塊 輕搖能迅速均勻分散 口服混懸劑 在標(biāo)簽上應(yīng)注明 用前搖勻 二 混懸劑的穩(wěn)定性 1 物理穩(wěn)定性熱力學(xué)不穩(wěn)定 表現(xiàn)為 分散 高表面自由能 自發(fā)聚結(jié)降低表面自由能的趨勢(shì) 動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定 表現(xiàn)為 重力沉降到底部 聚結(jié) 不能再分散 顆粒較大 Brown運(yùn)動(dòng)不能克服 2 化學(xué)穩(wěn)定性降低溶解度可增加化學(xué)穩(wěn)定性3 生物學(xué)穩(wěn)定性加防腐劑 1 混懸劑的物理穩(wěn)定性 2 微粒荷電 絮凝與反絮凝 3 微粒長(zhǎng)大 4 晶形轉(zhuǎn)化 5 分散相的濃度和溫度 6 流變性 1 微粒沉降 Stoke s定律減小沉降速度的方法 1 微粒沉降 Stoke s定律沉降速度與微粒半徑 密度差成正比 與分散介質(zhì)黏度成反比 減小沉降速度方法 增加動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性 減小微粒半徑 最有效加入助懸劑 增加了黏度 減小了密度差 微粒吸附助懸劑分子增加親水性 2 微粒荷電 絮凝與反絮凝 電位 微粒與微粒間的排斥力和吸引力 引力稍大于斥力 最佳距離 絮凝 斥力最大微粒無(wú)法聚集 非絮凝 強(qiáng)烈吸引結(jié)餅 絮凝熱力學(xué)不穩(wěn)定 微粒本身有聚結(jié)趨勢(shì) 以降低表面自由能 但 由于微粒荷電 有斥力 阻礙聚結(jié) 加入適當(dāng)?shù)碾娊赓|(zhì) 使 電位降低 斥力減小 當(dāng) 電位減小到一定程度后 微粒形成疏松的絮狀聚集體 使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài) 混懸微粒形成疏松聚集體的過(guò)程稱(chēng)為絮凝 加入的電解質(zhì)成為絮凝劑 電位20 25mv 反絮凝向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì) 電位升高 微粒間的斥力增加 使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài) 微?；ハ嗯懦?加入的電解質(zhì)稱(chēng)為反絮凝劑 同一電解質(zhì)可以是絮凝劑 也可是反絮凝劑 只是用量不同 枸櫞酸鹽 酒石酸鹽 磷酸鹽等 3 微粒長(zhǎng)大 混懸劑中微粒大小不可能完全一致 粒徑 0 1 m時(shí) 溶解度與粒徑成反比 對(duì)于總體上是飽和的混懸液而言 小微粒的溶解度大 在不斷溶解 對(duì)于大微粒來(lái)說(shuō)過(guò)飽和而不斷增長(zhǎng)變大 沉降速度加快 底層微粒逐漸壓緊結(jié)塊 4 晶型轉(zhuǎn)化 有些藥物是多晶型藥物 亞穩(wěn)定型藥物 溶解度和溶解速度大 體內(nèi)吸收快 所以 藥劑學(xué)中 常選用亞穩(wěn)定晶型 提高療效 貯存過(guò)程 亞穩(wěn)定必然要向穩(wěn)定轉(zhuǎn)變 若轉(zhuǎn)變快 會(huì)影響制劑質(zhì)量 延緩晶型轉(zhuǎn)變 加入親水性高分子 MC PVP 阿拉伯膠 表面活性劑 吐溫 80等 5 分散相的濃度和溫度 分散相濃度增大 微粒接觸凝聚機(jī)會(huì)增大 穩(wěn)定性下降 溫度改變?nèi)芙舛群腿芙馑俣?小結(jié) 制備混懸劑時(shí) 不僅要考慮粒徑 還要考慮粒徑分布 分布范圍越窄越好 多晶型藥物 應(yīng)選用亞穩(wěn)定型 利于吸收 加入親水膠或表面活性劑 阻止晶型轉(zhuǎn)變 提高穩(wěn)定性 三 混懸劑的處方組成 混懸劑 主藥 附加劑 分散介質(zhì) 助懸劑 潤(rùn)濕劑 絮凝劑和反絮凝劑 助懸劑 潤(rùn)濕劑 絮凝劑和反絮凝劑 防腐劑矯味劑 穩(wěn)定劑 穩(wěn)定劑 1 助懸劑含義 增加分散介質(zhì)粘度以降低微粒沉降速度或增加微粒親水性的附加劑 種類(lèi) 低分子 甘油 助懸 潤(rùn)濕 外用 糖漿 內(nèi)服 高分子 天然 阿拉伯膠 西黃蓍膠 內(nèi)服 合成 半合成 MC CMC Na 硅藻土 觸變膠 硅酸鋁鎂在水中形成 2 潤(rùn)濕劑 含義 增加疏水性藥物微粒與分散介質(zhì)間的潤(rùn)濕性 以產(chǎn)生較好分散效果的附加劑 降低界面張力和接觸角HLB7 9的表面活性劑 聚山梨酯類(lèi) 吐溫 聚氧乙烯氫化蓖麻油類(lèi) 泊洛沙姆等 疏水性藥物配制混懸劑 必須加入潤(rùn)濕劑 3 絮凝劑與反絮凝劑 絮凝時(shí) 疏松聚集體 非絮凝時(shí) 互相排斥 阻止聚集常用 枸櫞酸鹽 酒石酸鹽 磷酸鹽 四 混懸劑的制備 制備原則首先使粉粒潤(rùn)濕 在液體分散介質(zhì)中均勻分散 保持一定條件使其盡量不聚集 或即使沉降 也易再分散 1 分散法親水性藥物混懸劑的制備疏水性藥物混懸劑的制備2 凝聚法化學(xué)凝聚法物理凝聚法 分散法 親水性藥物 如氧化鋅 爐甘石 化學(xué)凝集法兩種或兩種以上的化合物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而生成不溶性的藥物而制成的混懸劑 如胃腸透視用的硫酸鋇 要點(diǎn) 化學(xué)反應(yīng)稀溶液中進(jìn)行 同時(shí)應(yīng)急速攪拌 五 混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià) 微粒大小的測(cè)定 影響制劑的質(zhì)量 穩(wěn)定性 藥效 生物利用度沉降體積比 沉降物的體積與沉降前混懸劑的體積之比 0 9比較兩種混懸劑的穩(wěn)定性 評(píng)價(jià)助懸劑 絮凝劑的效果 評(píng)價(jià)處方設(shè)計(jì)沉降物再分散實(shí)驗(yàn) 優(yōu)良的混懸劑 貯存后 振搖后 沉降物應(yīng)很快分散 均勻性分劑量的準(zhǔn)確性 絮凝度的測(cè)定絮凝度是比較混懸劑絮凝程度的重要參數(shù) 用下式表示 F F F 加入絮凝劑后混懸劑的沉降體積比 F 去絮凝混懸劑的沉降體積比 值愈大 絮凝效果愈好 絮凝度 表示由絮凝所引起的沉降物體積增加的倍數(shù) 例如 絮凝混懸劑的F值為0 75 非絮凝混懸劑的F 值為0 15 則 5 0 說(shuō)明絮凝混懸劑沉降體積比是非絮凝混懸劑沉降體積比的5倍 流變學(xué)測(cè)定主要是用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測(cè)定混懸液的流動(dòng)曲線(xiàn) 由流動(dòng)曲線(xiàn)的形狀 確定混懸液的流動(dòng)類(lèi)型 以評(píng)價(jià)混懸液的流變學(xué)性質(zhì) 若為觸變流動(dòng) 塑性觸變流動(dòng)和假塑性觸變流動(dòng) 能有效的減緩混懸劑微粒的沉降速度 第二節(jié)乳劑 一 概述1 含義 也稱(chēng)乳濁液 兩種互不相溶液體的混合 其中一相以小液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成的非均相液體分散體系 小液滴 分散相 內(nèi)相 不連續(xù)相另一相 分散介質(zhì) 外相 連續(xù)相2 組成 基本組成 其他 防腐劑 調(diào)味劑 水相 W 油相 O 乳化劑 防止油水分層的穩(wěn)定劑 基本型 O W W O 復(fù)合型 W O WO W O 內(nèi)相 外相 內(nèi)相 外相 水包油 油包水 水包油包水 油包水包油 3 乳劑的種類(lèi) O W型乳劑和W O型乳劑的區(qū)別 小于可見(jiàn)波長(zhǎng)的1 4 屬于膠體分散范圍 透明液體 根據(jù)大小分類(lèi) 液滴大小與乳劑外觀的關(guān)系 4 物理學(xué) 特征 熱力學(xué)不穩(wěn)定體系 聚集動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系 沉降或漂浮5 劑型特點(diǎn) 液滴的分散度高 吸收快 藥效好 生物利用度高 油性藥物的乳劑 計(jì)量準(zhǔn)確 服用方便 O W型乳劑 可掩蓋不良味道 外用乳劑 改善皮膚 粘膜的透過(guò)性 減少刺激 靜脈注射乳劑 體內(nèi)分布快 有靶向性 靜脈營(yíng)養(yǎng)乳劑 是高能營(yíng)養(yǎng)輸液的重要組成部分 二 乳劑形成機(jī)理 1 降低表面張力 加入乳化劑意義 降低表面張力 乳劑制備時(shí)消耗的能量減少 甚至用簡(jiǎn)單的振搖或攪拌的方法 就可制成穩(wěn)定的乳劑 選擇適宜的乳化劑 是制備穩(wěn)定乳劑的必要條件 2 形成牢固的乳化膜 屏障 阻止乳滴的合并單分子乳化膜 表面活性劑類(lèi) 強(qiáng) 降低表面張力 同時(shí) 由于荷電產(chǎn)生斥力 阻止聚集穩(wěn)定性不如親水高分子多分子乳化膜 親水性高分子化合物 不降低表面張力 形成堅(jiān)固的多分子乳化膜 且膜的厚度大 阻止聚集 同時(shí) 增加連續(xù)相黏度 如阿拉伯膠固體粉末乳化膜 小于分散液滴的固體粉末可同時(shí)被水和油潤(rùn)濕 吸附在界面上 硅皂土氫氧化鎂 三 決定乳劑類(lèi)型的因素 1 乳化劑的類(lèi)型及其HLB值 主要因素 表面活性劑 親水 則降低水的界面的表面張力 乳化膜向油的界面彎曲 形成O W親水性高分子 形成O W固體粉末 接觸角 90 時(shí)形成O W型乳劑 2 相容積比 含義 油 水兩相的容積之比 40 60 較穩(wěn)定 60 易合并或轉(zhuǎn)相3 制備方法水相慢慢加入油相W O兩相共研 易O W 四 乳劑的處方組成 水相油相乳化劑附加劑輔助乳化劑防腐劑抗氧劑矯味劑 1 處方的擬定 乳劑類(lèi)型的確定油相的選擇 O 連續(xù)相體積大于分散相體積乳化劑的選擇 混合乳化劑乳化劑HLB 混合乳化劑據(jù)乳劑的類(lèi)型 給藥途徑等選擇選擇適宜的防腐劑和穩(wěn)定劑 抗氧劑 2 輔助乳化劑 含義 與乳化劑合并使用能增加乳劑穩(wěn)定性的乳化劑 作用 乳化能力弱 但能提高乳劑的黏度 并能增強(qiáng)乳化膜的強(qiáng)度 防止乳滴合并 類(lèi)型 增加水相黏度 MC CMC Na HPC 海藻酸鈉 瓊脂 西黃蓍膠 阿拉伯膠 果膠 皂土 增加油相黏度 鯨蠟醇 蜂蠟 單硬脂酸甘油酯 硬脂酸 硬脂醇等 3 抗氧劑 水相 亞硫酸鹽類(lèi) 抗壞血酸等 油相 沒(méi)食子酸丙酯抗壞血酸棕櫚酸酯叔丁基對(duì)羥基茴香醚 BHA 二丁基羥基甲苯 BHT 4 乳化劑 1 乳化劑的基本要求 有較強(qiáng)的乳化能力 油水兩相間的界面張力 形成牢固的乳化膜 有一定的生理適應(yīng)能力 無(wú)毒 無(wú)刺激性 口服 外用 注射給藥 受各種因素的影響小 2 乳化劑的種類(lèi) 表面活性劑類(lèi) 陰離子 用于外用乳劑O W型 硬脂酸鈉 硬脂酸鉀 油酸鈉 油酸鉀 十二烷基硫酸鈉等 W O型 硬脂酸鈣非離子型 W O型 span類(lèi)O W型 tween類(lèi)MyrijBrijPoloxamerHLB值決定乳劑類(lèi)型8 16O W 3 8W O 天然乳化劑 用于制備O W 穩(wěn)定性好 需加入防腐劑阿拉伯膠 acacia 西黃蓍膠 tragacanth 明膠 gelatin 杏樹(shù)膠 almond 可作為阿拉伯膠代用品 卵黃 固體粉末類(lèi) 微細(xì)不溶性固體粉末 可聚集在油 水界面形成固體微粒膜 接觸角決定乳劑型 90 則形成W O型乳劑 氫氧化鈣 氫氧化鋅 硬脂酸鎂 炭黑等 3 乳化劑的選擇 據(jù)給藥途徑 口服 必須無(wú)毒 無(wú)刺激 能形成O W 選用天然親水性高分子或tween類(lèi)外用 無(wú)刺激的表面活性劑及固體粉末類(lèi) 不用親水性高分子 形成干膜 注射用 無(wú)毒無(wú)刺激無(wú)致敏無(wú)溶血肌注 非離子型 tween靜脈注射 O W 卵磷脂 poloxamor188 聚氧乙烯氫化蓖麻油 乳化劑的混合使用調(diào)節(jié) 使得到適宜的HLB 改善乳化膜的牢固性 增加乳劑的黏度 提高乳劑穩(wěn)定性 陰離子乳化劑與陽(yáng)離子乳化劑不能混合用 五 乳劑的制備 油中乳化劑法 干膠法 乳化劑 膠 油 水 初乳 水 乳劑膠為阿拉伯膠時(shí) 油 植物油 水 膠 4 2 1油 揮發(fā)油 水 膠 2 2 1油 液體石蠟 水 膠 3 2 12 水中乳化劑法 濕膠法 乳化劑 膠 水 油 初乳 水 乳劑 研勻 3 新生皂法 4 兩相交替加入法 乳化劑用量較多時(shí) 向乳化劑中每次少量交替加入水或油 邊加邊攪拌 天然膠類(lèi) 固體粉末乳化劑5 機(jī)械法 6 乳劑中藥物的加入方法 藥物溶解于油 可先將藥物溶于油相 再制備乳劑 藥物溶解于水 可先將藥物溶于水相 再制備乳劑 六 乳劑的穩(wěn)定性 含義 放置后出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象 也叫乳析主要原因 密度差 由重力產(chǎn)生 特點(diǎn)界面膜 乳滴大小沒(méi)變 可逆過(guò)程 輕搖即能恢復(fù) 分層速度符合Stoke s定律減少分層的方法 減小乳滴粒徑 增加連續(xù)相的黏度 1 分層 含義 乳滴發(fā)生可逆的聚集主要原因 電解質(zhì)和離子型乳化劑 電位降低 乳滴間的相互作用力 特點(diǎn) 液滴大小和乳化膜保持不變 可逆過(guò)程 輕搖即能恢復(fù) 是合并的前奏 絮凝 限制了乳滴的移動(dòng)并產(chǎn)生網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 使乳劑處于高粘度狀態(tài) 有利于乳劑穩(wěn)定 2 絮凝 O W型乳劑W O型乳劑 乳化劑的性質(zhì)改變 O W型 油酸鈉 中加入氯化鈣W O型 油酸鈣 相容積比的變化 W O型乳