年產(chǎn)15噸的替米沙坦原料藥車間工藝設(shè)計(jì).doc

武漢工程大學(xué)畢業(yè)設(shè)計(jì)摘要 本設(shè)計(jì)為年產(chǎn)15噸的替米沙坦車間工藝設(shè)計(jì)。在本設(shè)計(jì)中，我采用4-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸和N-甲基鄰苯二胺為原料經(jīng)過環(huán)縮合反應(yīng)后，與4-溴甲基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯發(fā)生取代反應(yīng)，最后經(jīng)過水解反應(yīng)生成替米沙坦粗品的過程。該設(shè)計(jì)的主要步驟為環(huán)縮合、取代反應(yīng)、和水解反應(yīng)，產(chǎn)率依次為71.2、82和86。根據(jù)任務(wù)書要求，設(shè)定301天為基準(zhǔn)，替米沙坦的年產(chǎn)量為15噸。 在本設(shè)計(jì)中，我們先是通過查閱文獻(xiàn)資料對替米沙坦和及其原輔料中間產(chǎn)品各種物性參數(shù)進(jìn)行了查詢和記錄，然后，了解了它的臨床用途、不良反應(yīng)和各種藥理毒理反應(yīng)。然后根據(jù)設(shè)計(jì)繪制了工藝流程框圖。其次，我們以反應(yīng)釜為單位進(jìn)行了物料衡算，并且列出了反應(yīng)釜的進(jìn)出物料平衡表。在以上基礎(chǔ)上，完成物料衡算和設(shè)備選型，并繪制了帶控制點(diǎn)的工藝流程圖1。然后根據(jù)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范等，并依據(jù)設(shè)計(jì)實(shí)際情況，進(jìn)行了詳細(xì)的勞動人員安排。最后根據(jù)生產(chǎn)中的廢棄物的性質(zhì)和排出量，制定了合理利用和“三廢處理”辦法?！娟P(guān)鍵詞】年產(chǎn)15噸的替米沙坦；物料衡算；熱量衡算Abstract The design of 15 tons of telmisartan workshop process design.In this design, I use is 4 - methyl - 2 - propyl benzene and 1 h - imidazole - 6 - formic acid and N - methyl o-phenylendiamine as raw material after ring condensation reaction, and - bromine biphenyl, 4 - 2 - methyl formate substitution reaction, finally after hydrolysis reaction of alcohol telmisartan process.The main steps of the design for the cyclic condensation, substitution reaction, hydrolysis reaction, and the yield was 71.2%, 82% and 86% in turn.According to the specification requirements, set for 301 days as a benchmark, telmisartan output of 15 tons. In this design, we first through the literature data of telmisartan and its raw materials of various physical parameters in the query of the intermediate products and the records, then, to understand its clinical use, adverse reactions, and all kinds of pharmacology and toxicology.Then according to the design drawing the process flow diagram.Second, we in the reaction kettle has carried on the material balance, and lists the reaction kettle in and out of the material balance.On the basis of above, complete the material balance and equipment type selection, and draw a process flow chart with control points.Then according to the code for the pharmaceutical production management, etc., and according to the design of the actual situation, has carried on the detailed labor personnel arrangement.Finally, according to the nature of the waste in the production and discharge, formulate measures for reasonable utilization and three wastes.【key word】 Annual output of 15 tons of telmisartan;Material balance;Heat balance摘要IAbstractII第一章 產(chǎn)品概述11.1 基本信息、化學(xué)結(jié)構(gòu)、性狀與規(guī)格11.1.1 產(chǎn)品名稱11.1.2 化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子式、分子量11.1.3 性狀與規(guī)格11.2 產(chǎn)品藥理毒理21.3 適應(yīng)癥與不良反應(yīng)21.4 用法用量31.5 禁忌3第二章 生產(chǎn)工藝52.1 生產(chǎn)工藝路線52.2 生產(chǎn)工藝操作過程52.2.1 環(huán)縮合反應(yīng)式及操作步驟52.2.2 取代反應(yīng)式及操作步驟62.2.3 水解反應(yīng)式及操作步驟62.2.4 包裝72.3 工藝流程框圖72.4“三廢”處理及綜合利用72.4.1 廢氣72.4.2 廢水72.4.3 廢渣7第三章 產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測83.1 原料及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)83.1.1 原料的各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)83.1.2 中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)83.2 產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)93.2.1 技術(shù)指標(biāo)9第四章 物料衡算104.1 計(jì)算方法與原則104.1.1 物料衡算的目的104.1.2 物料衡算的依據(jù)104.1.3 物料衡算基準(zhǔn)104.1.4 替米沙坦合成工藝收率及所有原材料物性工藝參數(shù)104.1.5 替米沙坦合成工藝年產(chǎn)量及工作日124.2各工段和崗位物料衡算124.2.1 環(huán)合工段物料衡算124.2.2 取代反應(yīng)工段物料衡算144.2.3 水解工段物料衡算154.2.4 粉碎包裝工序的物料衡算174.3 物料流程框圖17第五章 能量衡算185.1 計(jì)算方法與原則185.1.1 能量衡算的目的及意義185.1.2 能量衡算的依據(jù)及必要條件185.1.3 能量衡算基準(zhǔn)185.2化合物比熱的推算185.2.1固體原料比熱的推算185.2.2 液體有機(jī)化合物比熱的推算195.2.3 物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)燃燒熱估算（卡拉奇法）215.2.4 物質(zhì)溶解熱估算225.2.5 各工段各物質(zhì)參數(shù)匯總225.3 各工段熱量衡算：245.3.1 環(huán)縮合工序：255.3.2 取代反應(yīng)崗位：275.3.3 水解工段：28第六章 設(shè)備選型316.1選型方法和原理316.1.1 設(shè)備選型的目的316.1.2 設(shè)備選型的依據(jù)316.1.3 設(shè)備選型基準(zhǔn)316.1.4 假設(shè)或經(jīng)驗(yàn)工藝參數(shù)316.2 主要設(shè)備的選型316.2.1 化合物2合成崗位的設(shè)備選型316.2.2 化合物3合成崗位設(shè)備選型346.2.3 替米沙坦合成崗位設(shè)備選型366.3 帶控制點(diǎn)的工藝流程圖386.4 平立面布置圖38第七章 車間布置形式397.1 車間布置的方法與原理397.1.1 廠房布置397.1.2 車間設(shè)備布置407.1.3 潔凈區(qū)的布置407.2 車間人員配置417.2.1 人員總體配置417.2.2 各單元定員417.3 生產(chǎn)崗位操作要求427.3.1 環(huán)縮合崗位427.3.2取代反應(yīng)崗位427.3.3水解反應(yīng)崗位427.4 車間安全427.4.1 車間安全生產(chǎn)原則427.4.2 個人防護(hù)守則437.4.3 動火規(guī)定437.4.4 安全用電437.4.5 動力使用437.5 GMP車間布置圖43小 結(jié)44致 謝46參 考 文 獻(xiàn)47附錄 1 設(shè)備一覽表48附錄2 工藝流程框圖附錄3 物料流程圖附錄 4 帶控制點(diǎn)的工藝流程圖附錄 5 平立面布置圖附錄 6 GMP車間布置圖VI第一章 產(chǎn)品概述替米沙坦為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭，無味。適用于期和期高血壓。替米沙坦（telmisartan）是一種血管緊張素型受體（ATI），它可以通過與ATI跨膜區(qū)內(nèi)的氨基酸相互作用，占據(jù)血管緊張素和ATI結(jié)合的空間，從而阻斷二者的結(jié)合，在受體水平阻斷了血管緊張素的效應(yīng)。在臨床上主要用于治療高血壓和動脈粥樣硬化等心血管疾病，并在改善卒中引起的認(rèn)知功能下降和改善抑郁等情緒障礙等疾病的作用成為歷年來的關(guān)注焦點(diǎn)。本品是長效、高效、低毒的新型AT拮抗劑，與其它類抗高血壓藥物相比，具有受體作用的專一性、抗高血壓作用顯著、具有良好的利尿作、能改善心肌狹窄障礙。1.1 基本信息、化學(xué)結(jié)構(gòu)、性狀與規(guī)格1.1.1 產(chǎn)品名稱中文名稱：替米沙坦中文別名：4-2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1- 基甲基聯(lián)苯基-2-羧酸英文名稱：TelmisartanCAS號：144701-48-4分子式：分子量：514.63密度： 沸點(diǎn)：780.446C at 760 mmHg 閃點(diǎn)：425.798C蒸汽壓：0mmHg at 25C1.1.2 化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子式、分子量 分子式：分子量：514.63 1.1.3 性狀與規(guī)格 本藥為白色或類白色結(jié)晶性粉末。片劑：50mg/片。1.2 產(chǎn)品藥理毒理替米沙坦是一種特異性血管緊張素受體（AT型）拮抗劑。替米沙坦替代血管緊張素受體與AT受體亞型（已知的血管緊張素作用位點(diǎn)）高親和性結(jié)合1。替米沙坦在AT受體位點(diǎn)無任何部位激動劑效應(yīng)，替米沙坦選擇性與AT受體結(jié)合，該結(jié)合作用持久2。替米沙坦對其他受體（包括AT2和其它特征更少的AT受體）無親和力3。上述其它受體的功能尚未可知，由于替米沙坦導(dǎo)致血管緊張素水平增高，從而可能引起的受體過度刺激效應(yīng)亦不可知4。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道5。替米沙坦不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，該酶亦可降解緩激肽作用增強(qiáng)導(dǎo)致的不良反應(yīng)。在人體給予80mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素引起的血壓升高。抑制效應(yīng)持續(xù)24小時，在48小時仍可測到。首劑替米沙坦后3小時內(nèi)降壓效應(yīng)逐漸明顯。在治療開始后4周可獲得最大降壓效果，并可在長期治療中維持。替米沙坦治療如突然中斷，數(shù)天后血壓逐漸恢復(fù)到治療前水平，而不出現(xiàn)反彈性高血壓。在直接比較兩種高血壓藥物的臨床試驗(yàn)研究中，替米沙坦治療組的患者干咳發(fā)生率顯著低于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療組。1.3 適應(yīng)癥與不良反應(yīng) 替米沙坦臨床上用于：治療原發(fā)性高血壓。 不良反應(yīng)：全身反應(yīng)：后背痛（如坐骨神經(jīng)痛）、胸痛、流感樣癥狀、感染癥狀（如泌尿道感染包括膀胱炎）； 中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈； 胃腸道系統(tǒng)：常見：腹痛、腹瀉、消化不良、胃腸功能紊亂； 肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、腿痙攣或腿痛、肌痛； 神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮； 皮膚和附件系統(tǒng)：皮膚異常如濕疹。 另外，自替米沙坦上市后，個別病例報告發(fā)生紅斑、瘙癢、暈厥、失眠、抑郁、胃部不適、嘔吐、低血壓、心動過緩、心動過速、呼吸困難、嗜酸粒細(xì)胞增多癥、血小板減少癥、虛弱、工作效率下降等癥狀。與其它血管緊張素拮抗劑相似，極少數(shù)病例報道出現(xiàn)血管性水腫、蕁麻癥和其它相關(guān)不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)：與安慰劑相比，替米沙坦治療組偶有發(fā)現(xiàn)血紅蛋白下降或尿酸升高。血肌酐或肝臟酶的升高替米沙坦和安慰劑相似或低于安慰劑。 以上所列的不良反應(yīng)是從臨床試驗(yàn)中接受替米沙坦治療的5788名高血壓患者累計(jì)得到的。不良反應(yīng)按發(fā)生頻率分為：非常常見（1/10）；常見（1/100，1/10）；少見（1/1000，1/100）；罕見（1/10000，1/1000）；非常罕見（1/10000）。不良事件的發(fā)生和劑量無相關(guān)性，與患者性別、年齡和種族亦無關(guān)。1.4 用法用量 成人：應(yīng)個體化給藥，常用初始劑量為40mg(1片)，每日一次。在20-80mg劑量范圍內(nèi)，替米沙坦的降壓療效與劑量有關(guān)，若用藥后未達(dá)到理想血壓，可加大劑量，最大劑量為80mg(2片)，每日一次。本品可與噻嗪類利尿藥如氫氯噻嗪合用，此類利尿藥與本品有協(xié)同降壓作用。因替米沙坦在用藥4至8周后才能發(fā)揮最大藥效，因此若欲加大藥物劑量時，應(yīng)對此予以考慮。 腎功能不全的病人：輕或中度腎功能損害的病人，服用本品不需調(diào)整劑量。替米沙坦不能通過血液透析消除。 肝功能不全的病人：輕或中度肝功能不全的病人，本品每日用量不應(yīng)超過40mg(1片)。 老年人：服用本品不需調(diào)整劑量。 兒童和青少年：對于兒童和18歲以下的青少年，本品的安全性及有效性數(shù)據(jù)尚未建立。1.5 禁忌 雙側(cè)腎動脈狹窄或單側(cè)功能腎腎動脈狹窄患者，導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓和腎功能不全的危險性增高。腎功能不全的患者，使用本品期間，應(yīng)定期檢測血鉀水平及血肌酐值。強(qiáng)力利尿治療、限鹽飲食、惡心或嘔吐等引起血容量不足或/和血鈉水平過低的患者服用本品，可導(dǎo)致癥狀性低血壓。因而，在使用本品之前，應(yīng)先祛除病因并糾正血容量及血鈉水平。嚴(yán)重充血性心力衰竭或包括腎動脈狹窄的腎臟疾病患者，本品可引起急性低血壓，高氮血癥，少尿或罕見的急性腎功能衰竭。本品對原發(fā)性醛固酮增多癥的患者無效，因此不推薦用于該類患者。主動脈瓣或二尖瓣狹窄、阻塞性肥厚性心肌病患者使用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。服用本品期間，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血鉀水平，尤其腎功能不良和/或心力衰竭的患者。與保鉀類利尿藥、鉀離子補(bǔ)充劑、含鉀的鹽替代品或可升高血鉀水平的其它藥物(肝素等)合用可致血清鉀水平升高，因此與這些藥物合用應(yīng)謹(jǐn)慎。膽道阻塞性疾病或嚴(yán)重肝功障礙的患者，本品清除率可降低。該類患者服用本品應(yīng)慎重。本品含有山梨醇，遺傳性果糖耐受不良的患者不宜服用本品。本品的療效在黑人低于其它人種，這可能與黑人高血壓人群的低腎素狀態(tài)占較高優(yōu)勢有關(guān)。和其它抗高血壓藥物一樣，對于缺血性心臟病或缺血性心血管疾病的患者，過度降壓可以引起心肌梗塞或中風(fēng)。第二章 生產(chǎn)工藝2.1 生產(chǎn)工藝路線 替米沙坦生產(chǎn)以4-甲基-2-正丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸（以下簡稱化合物1）、N-甲基鄰苯二胺、4-溴甲基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯等為原料，經(jīng)環(huán)合（中間產(chǎn)物4-甲基-2-正丙基-6-(1-甲苯-1H-苯并咪唑-2-基）-1H-苯并咪唑【以下簡稱化合物2】的制備）、取代（中間產(chǎn)物4-【4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基】甲基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯（以下簡稱化合物3）的制備）、水解（替米沙坦的制備）等過程制得。主要反應(yīng)式如下：2.2 生產(chǎn)工藝操作過程2.2.1 環(huán)縮合反應(yīng)式及操作步驟環(huán)縮合反應(yīng)式及操作步驟如表2-1：表2-1環(huán)縮合反應(yīng)式及操作步驟收率原輔料分子量純度密度（kg/l)71.20%N-甲基鄰苯二胺122.1798%1.075化合物1218.25981.261，2-丙二醇7690%1.04無水乙醇4699.50%0.79 操作步驟：向反應(yīng)釜中加入N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽和化合物1，加入l，2丙二醇，通氮?dú)? min后開始加熱至回流溫下反應(yīng)20h，反應(yīng)液呈墨綠色，反應(yīng)完后加入冰水，析出固體，過濾，固體用無水乙醇溶解，活性碳脫色，減壓蒸除乙醇，得到白色固體，產(chǎn)率71. 2。2.2.2 取代反應(yīng)式及操作步驟表2-2取代反應(yīng)式及操作步驟收率原輔料分子量純度密度82%DMF 73.10990.9445化合物2304.3889叔丁醇鉀112.20990.910 4-溴甲基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯305.1665981.47二氯甲烷84.93991.325 120.36982.66 操作步驟：向反應(yīng)釜中加入二甲基甲酰胺(DMF)和化合物2，于冰水浴條件下加入叔丁醇鉀，攪拌30 min后，加入4-溴甲基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯，室溫下反應(yīng)10 h，倒入冷水中，攪拌后用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，水洗有機(jī)相，無水干燥，減壓除去二氯甲烷，得到白色固體，產(chǎn)率82。2.2.3 水解反應(yīng)式及操作步驟收率原輔料分子量純度密度86%甲醇32.0499.5%0.7918冷NaOH4010%2.130冷鹽酸36.4614%1.20化合物35281.203 操作步驟：化合物3，甲醇和10的NaOH冷溶液混合，加熱回流反應(yīng)2 h，冷卻，過濾，減壓蒸除甲醇，用14的冷鹽酸調(diào)節(jié)pH到5，析出大量白色絮狀沉淀，過濾，干燥，得到白色固體，產(chǎn)率866。2.2.4 包裝操作步驟：將合格成品制成塊狀后，粉碎包裝或切片包裝入庫。2.3 工藝流程框圖結(jié)合工藝描述，為了定性地表現(xiàn)工藝過程，繪制了工藝流程框圖，見附錄二。2.4“三廢”處理及綜合利用2.4.1 廢氣由于生產(chǎn)過程會有乙醇蒸汽和甲醇蒸汽，一定要經(jīng)過冷凝回收利用。2.4.2 廢水廢水主要為水解反應(yīng)產(chǎn)生的酸性廢水，主要酸性物質(zhì)為HCl，可將廢水集中到環(huán)保處理池，中和調(diào)節(jié)pH至7后排放。2.4.3 廢渣本產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中，產(chǎn)生的廢渣產(chǎn)量很少，可直接交廢渣處理工廠處理。第三章 產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測3.1 原料及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.1.1 原料的各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如3-1：表3-1 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)名稱性狀檢測項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)N-甲基鄰苯二胺白色結(jié)晶粉末熔點(diǎn)/22主含量/%98%密度(g/cm3)1.075化合物1白色固體熔點(diǎn)/300主含量/%99%水分/%0.54-溴甲基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯主含量/%98%水分/%0.5熔點(diǎn)/563.1.2 中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)見表3-2：表3-2 中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)名 稱項(xiàng) 目標(biāo) 準(zhǔn)檢驗(yàn)方法中間體化合物2外觀白色固體含量99%非水滴定法濕度20%干燥失重法水分0.5%熔點(diǎn)300閃點(diǎn)儀化合物3外觀白色固體含量99%非水滴定法水分0.5%干燥失重法3.2 產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)品名：替米沙坦規(guī)格：40mg/片3.2.1 技術(shù)指標(biāo)外觀：白色或類白色結(jié)晶性粉末含量：99.5%水分：0.5%密度：1.162 g/cm3第四章 物料衡算 4.1 計(jì)算方法與原則4.1.1 物料衡算的目的 生產(chǎn)工藝流程框圖只是定性地表示，在由原料轉(zhuǎn)變成最終產(chǎn)品的過程中，要經(jīng)過哪些過程及設(shè)備，在圖中一般以橢園框表示化工過程及設(shè)備，用線條表示物料管線及公用系統(tǒng)管線，用方框表示物料。這種框圖只有定性的概念，沒有定量的概念，只有經(jīng)過車間物料衡算，才能得出進(jìn)入與離開每一過程或設(shè)備的各種物料數(shù)量、組分，以及各組分的比例，這就是進(jìn)行物料衡算的目的。車間物料衡算的結(jié)果是車間能量衡算、設(shè)備選型、確定原材料消耗定額、進(jìn)行化工管路設(shè)計(jì)等各種設(shè)計(jì)項(xiàng)目的依據(jù)。對于已經(jīng)投產(chǎn)的生產(chǎn)車間，通過物料衡算可以尋找出生產(chǎn)中的薄弱環(huán)節(jié)，為改進(jìn)生產(chǎn)、完善管理提供可靠的依據(jù)，并可以作為檢查原料利用率及三廢處理完善程度的一種手段。4.1.2 物料衡算的依據(jù) 在進(jìn)行車間物料衡算前，首先要確定生產(chǎn)工藝流程示意框圖，此圖限定了車間物料衡算的范圍，以指導(dǎo)設(shè)計(jì)計(jì)算既不遺漏，也不重復(fù)。其次要收集必需的數(shù)據(jù)、資料，如各種物料的名稱、組成及含量；各種物料之間的配比，主、副反應(yīng)方程式、主要原料的轉(zhuǎn)化率、總收率及各部收率等。本設(shè)計(jì)中物料衡算部分中的物料組成、含量及投料比主要來源于替米沙坦及其類似物的合成和生物活性研究。4.1.3 物料衡算基準(zhǔn)本設(shè)計(jì)中的化工過程均屬間歇操作過程，其計(jì)算基準(zhǔn)是將車間所處理的各種物料量折算成以批數(shù)計(jì)的平均值，從起始原料的投入到最終成品的產(chǎn)出，按批數(shù)平均值計(jì)將恒定不變。由合成工藝?yán)锓磻?yīng)方程式各物質(zhì)的摩爾比進(jìn)行計(jì)算，以此為基礎(chǔ)就完成車間物料衡算。4.1.4 替米沙坦合成工藝收率及所有原材料物性工藝參數(shù)各工段物質(zhì)參數(shù)見表4-1：表4-1 各工段物質(zhì)參數(shù)工段收率原輔料分子量質(zhì)量比含量含雜質(zhì)密度Kg/l環(huán)縮合71.20%N-甲基鄰苯二胺122.170.5698%2%1.075化合物1218.25199%1%1.2601，2-丙二醇76.0918.4990%10%1.040無水乙醇46.078.7899.50%0.50%0.790活性炭12.01醫(yī)用級0.500冰水18.0244.44符合藥典標(biāo)準(zhǔn)1.000取代反應(yīng)82%DMF73.0911.33499%1%0.945化合物2304.3911.234叔丁醇鉀112.200.4499%1%0.9104-溴甲基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯305.171.2198%2%1.470二氯甲烷84.9379.599%1%1.325120.3698%2%2.660冷水18.0220符合藥典標(biāo)準(zhǔn)1.000水18.0260符合藥典標(biāo)準(zhǔn)1.000水解86%甲醇32.0423.75499.50%0.50%0.791冷NaOH40.0122.210%90%1.110冷鹽酸36.4614%86%1.068化合物3528.6411.203粉碎0.997包裝0.998總收率=單程收率=縮合工段收率取代工段收率水解工段總收率粉碎包裝工段總收率=0.7120.820.860.9970.998100%=49.96%替米沙坦產(chǎn)品的純度：0.995替米沙坦實(shí)際純品日產(chǎn)量=替米沙坦年產(chǎn)量純度/（工作日-1）=150000.995（301-1）=49.75kg注：由于第一天沒有出料，102天出料101批，所以計(jì)算實(shí)際產(chǎn)量時出料102-1=101批替米沙坦理論純品日產(chǎn)量=實(shí)際純品日產(chǎn)量/單程收率=49.75/0.4996=99.58kg4.1.5 替米沙坦合成工藝年產(chǎn)量及工作日根據(jù)計(jì)算，年產(chǎn)量及工作日見表4-2。表4-2 年產(chǎn)量及工作日表年產(chǎn)量（kg）工作日實(shí)際日產(chǎn)純品替米沙坦（kg）理論日產(chǎn)純品替米沙坦量（kg）1500030149.75 99.58 4.2各工段和崗位物料衡算4.2.1 環(huán)合工段物料衡算原料A即N-甲基鄰苯二胺，單位：kg環(huán)合工段物料衡算見表4-3。表4-3 環(huán)合工段物料衡算進(jìn)料量化合物1純品投料量=日產(chǎn)理論替米沙坦量化合物1分子量/替米沙坦分子量 =42.23化合物1投料量=化合物1純品投料量/含量=42.49化合物1中雜質(zhì)量=原料A投料量-原料A投料量(純）=0.25原料A投料量=化合物1投料量質(zhì)量比=23.79原料A純品投料量=原料A投料量含量=23.32原料A中的雜質(zhì)量=投料量-投料量（純）=0.481,2丙二醇投料量=化合物1投料量質(zhì)量比=785.581,2丙二醇純品投料量=1,2丙二醇投料量含量=707.021,2丙二醇中雜質(zhì)量=投料量-純量=78.56冰水投料量（純）=化合物1投料量質(zhì)量比=1888.10無水乙醇投料量=化合物1投料量質(zhì)量比=373.03無水乙醇純品投料量=無水乙醇投料量含量=371.17無水乙醇中雜質(zhì)量=投料量-投料（純）=1.87出料量化合物1的反應(yīng)量=化合物1純品投料量環(huán)合轉(zhuǎn)化率=30.07化合物1的殘留量=化合物1純品投料量-化合物1的反應(yīng)量=12.16原料A反應(yīng)量=化合物1反應(yīng)量原料A分子量/化合物1分子量=16.83原料A殘留量=原料A純品的投料量-原料A反應(yīng)量=6.49化合物2生成量=化合物1反應(yīng)量化合物2 Mr/化合物1 Mr=41.94水的生成量=化合物1反應(yīng)量2水Mr/化合物1 Mr=4.97水的總量=冰水的投料量+水的生成量=1893.07環(huán)合段總雜質(zhì)量=化合物1中雜質(zhì)量+原料A中雜質(zhì)量+1,2丙二醇中雜質(zhì)量+無水乙醇中雜質(zhì)量=81.15 環(huán)合工段進(jìn)出料平衡通過計(jì)算，環(huán)合工段的各種物料進(jìn)出量見表4-4。表4-4環(huán)合工段進(jìn)出料平衡進(jìn)料物名稱質(zhì)量/kg含量出料物名稱質(zhì)量/kg含量活性炭2.000.0006活性炭2.000.0006原料A23.790.0076殘?jiān)螦6.490.0021化合物142.490.0136殘化合物112.160.00391，2-丙二醇785.580.2522殘1,2-丙二醇707.020.2270無水乙醇373.030.1198化合物241.940.0135冰水1888.100.6061水1893.070.6077無水乙醇371.170.1192雜質(zhì)81.150.0261合計(jì)3114.991合計(jì)3114.9914.2.2 取代反應(yīng)工段物料衡算原料B即4-溴甲基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯，單位：kg取代反應(yīng)工段物料衡算見表4-5。表4-5取代反應(yīng)工段物料衡算進(jìn)料量化合物2進(jìn)料量=41.94DMF投料量=化合物2進(jìn)料量質(zhì)量比=475.30DMF純品投料量= DMF投料量含量=470.55DMF雜質(zhì)量=DMF投料量- DMF純品投料量=4.75叔丁醇鉀投料量=化合物2進(jìn)料量質(zhì)量比=18.45叔丁醇鉀純品投料量= 叔丁醇鉀投料量含量=18.27叔丁醇鉀雜質(zhì)量=叔丁醇鉀投料量- 叔丁醇鉀純品投料量=0.18原料B投料量=化合物2進(jìn)料量質(zhì)量比=50.74原料B純品投料量=原料B投料量含量=49.73原料B雜質(zhì)量=原料B投料量- 原料B純品投料量=1.01二氯甲烷投料量=化合物2進(jìn)料量質(zhì)量比=3333.93二氯甲烷純品投料量=二氯甲烷投料量含量=3300.59二氯甲烷中雜質(zhì)量=投料量-純量=33.34冷水投料量=化合物2進(jìn)料量質(zhì)量比=838.72水的投料量=化合物2進(jìn)料量質(zhì)量比=2516.17出料量化合物2的反應(yīng)量=化合物2進(jìn)料量取代反應(yīng)轉(zhuǎn)化率=34.39化合物2的殘留量=化合物2進(jìn)料量-化合物2的反應(yīng)量=7.55原料B反應(yīng)量=化合物2反應(yīng)量原料B分子量/化合物2分子量=34.48原料B殘留量=原料B純品投料量-原料B反應(yīng)量=15.25化合物3生成量=化合物2反應(yīng)量化合物3 Mr/化合物2 Mr=59.72溴化氫生成量=化合物2反應(yīng)量溴化氫Mr/化合物2 Mr=9.14水的總排出量=冷水投料量+水的投料量=3354.89二氯甲烷排出量=純二氯甲烷投料量=3300.59叔丁醇鉀排出量=純叔丁醇鉀投料量=18.27DMF排出量=純DMF投料量=470.55取代反應(yīng)工段總雜質(zhì)量=原料B中雜質(zhì)量+二氯甲烷中雜質(zhì)量+DMF雜質(zhì)量+叔丁醇鉀雜質(zhì)量=39.29 環(huán)合工段進(jìn)出料平衡通過計(jì)算，環(huán)合工段的各種物料進(jìn)出量見表4-6。表4-6 取代反應(yīng)工段進(jìn)出料平衡進(jìn)料物名稱質(zhì)量/kg含量出料物名稱質(zhì)量/kg含量DMF475.300.0653水相水3354.890.4611化合物241.940.0058殘叔丁醇鉀18.270.0025叔丁醇鉀18.450.0025溴化氫9.140.0013原料B50.740.0070雜質(zhì)39.290.0054二氯甲烷3333.930.4583有機(jī)相化合物359.720.0082冷水838.720.1153殘化合物27.550.0010水2516.170.3459殘?jiān)螧15.250.0021殘二氯甲烷3300.590.4537殘DMF470.550.0647合計(jì)7275.261合計(jì)7275.2514.2.3 水解工段物料衡算水解工段物料衡算見表4-7。表4-7水解工段物料衡算進(jìn)料量單位：kg化合物3進(jìn)料量=59.72 甲醇投料量=化合物3進(jìn)料量質(zhì)量比=1418.64 10氫氧化鈉投料量=化合物3進(jìn)料量質(zhì)量比=1325.84 純甲醇投料量=甲醇投料量含量=1411.55 純氫氧化鈉投料量=10氫氧化鈉投料量含量=132.58 氫氧化鈉中雜質(zhì)量=10氫氧化鈉投料量-純氫氧化鈉投料量=1193.25 甲醇中含有的雜質(zhì)量=甲醇投料量-純甲醇投料量=7.09 中和反應(yīng)的純鹽酸量=純氫氧化鈉投料量鹽酸的分子量/氫氧化鈉的分子量=120.82 調(diào)PH到5用鹽酸量=（甲醇中含有的雜質(zhì)量+10氫氧化鈉投料量）*鹽酸密度/1/(鹽酸物質(zhì)量濃度-1）459.15 純鹽酸的總投料量=（中和反應(yīng)的純鹽酸量+調(diào)PH到5用純鹽酸量14）=185.10 14鹽酸投料量=中和反應(yīng)的純鹽酸量/14+調(diào)PH用鹽酸量=1322.17 鹽酸中含有的雜質(zhì)量=14鹽酸投料量-純鹽酸的總投料量=1137.07 中和反應(yīng)的鹽酸量=中和反應(yīng)的純鹽酸量/14863.02 中和反應(yīng)的鹽酸中的雜質(zhì)量=中和反應(yīng)的鹽酸量-中和反應(yīng)的純鹽酸量=742.20 出料量化合物3的反應(yīng)量=化合物3進(jìn)料量水解轉(zhuǎn)化率=51.36 化合物3的殘留量=化合物3進(jìn)料量-化合物3的反應(yīng)量=8.36 甲醇的產(chǎn)量=化合物3的反應(yīng)量甲醇分子量/化合物3分子量=3.11 甲醇的排出量=甲醇的產(chǎn)量+純甲醇投料量=1414.66 氯化鈉生產(chǎn)量=純氫氧化鈉投料量氯化鈉分子量/氫氧化鈉的分子量=193.68 替米沙坦產(chǎn)量=化合物3的反應(yīng)量替米沙坦分子量/化合物3的分子量=50.00 水解工段總雜質(zhì)量=氫氧化鈉中雜質(zhì)量+鹽酸中的雜質(zhì)量+甲醇中的雜質(zhì)量=2337.41 殘鹽酸的排出量=64.28080861水的產(chǎn)量=氯化鈉的生產(chǎn)量*水的分子量/氯化鈉的分子量-甲醇的產(chǎn)量*水的分子量/甲醇的分子量=57.96320754水解工段進(jìn)出料平衡通過計(jì)算，環(huán)合工段的各種物料進(jìn)出量見表4-8。表4-8水解工段進(jìn)出料平衡進(jìn)料物名稱質(zhì)量/kg含量出料物名稱質(zhì)量/kg含量甲醇1418.640.3438殘化合物38.360.0020冷NaOH1325.840.3213殘甲醇1414.660.3428冷鹽酸1322.170.3204氯化鈉193.680.0469化合物359.720.0145替米沙坦50.000.0121鹽酸64.280.0156雜質(zhì)2337.410.5665水57.960.0140合計(jì)4126.371合計(jì)4126.3614.2.4 粉碎包裝工序的物料衡算粉碎包裝工序物料衡算見表4-9。表4-9粉碎包裝工序物料衡算1. 粉碎工段的物料衡單位：kg替米沙坦精品進(jìn)料，替米沙坦出料量=替米沙坦進(jìn)料量收率=49.852. 對包裝工段的物料衡算替米沙坦出料量=替米沙坦進(jìn)料量收率=49.754.3 物料流程框圖 見附錄三。第五章 能量衡算5.1 計(jì)算方法與原則5.1.1 能量衡算的目的及意義能量衡算的主要目的是為了確定設(shè)備的熱負(fù)荷。根據(jù)設(shè)備熱負(fù)荷的大小、所處理物料的性質(zhì)及工藝要求再選擇傳熱面的形式、計(jì)算傳熱面積、確定設(shè)備的主要工藝尺寸。傳熱所需的加熱劑或冷卻劑的用量也是以熱負(fù)荷的大小為依據(jù)而進(jìn)行計(jì)算的。5.1.2 能量衡算的依據(jù)及必要條件能量衡算的主要依據(jù)是能量守恒定律。能量衡算是以車間物料衡算的結(jié)果為基礎(chǔ)而進(jìn)行的，所以，車間物料衡算表是進(jìn)行車間能量衡算的首要條件。其次還必須收集有關(guān)物質(zhì)的熱力學(xué)數(shù)據(jù)，例如比熱容、相變熱、反應(yīng)熱等。本設(shè)計(jì)還將涉及到的所有物料的熱力學(xué)數(shù)據(jù)匯總成一張表格，以便于計(jì)算。5.1.3 能量衡算基準(zhǔn)能量衡算的基本方程為：由環(huán)境輸入到系統(tǒng)的能量=由系統(tǒng)輸出到環(huán)境的能量+系統(tǒng)內(nèi)積累的能量。5.2化合物比熱的推算5.2.1固體原料比熱的推算公式： kJ/（kg）式中 M化合物的摩爾質(zhì)量；kg/kmol。 分子中i元素原子數(shù)；元素原子摩爾熱容；kJ/（kmol）元素原子的比熱容見表5-1。表5-1 元素原子的比熱容元 素固態(tài)的 Ci液態(tài)的 Ci鈉 Na29.9-氮 N10.88568-碳 C7.5362411.72304氫 H9.6296418.00324氧 O16.747225.1208硫 S23.027430.98232氯 Cl25.9581633.4944其他元素25.9581633.4944化合物的比熱容見表5-2：表5-2 化合物的比熱容化合物比熱容（單位：KJ/KgC)活性炭C（固）0.6275 無水硫酸鎂MgSO4（固）0.9636 氫氧化鈉NaOH(液）1.8251 鹽酸HCl（液）1.4124 叔丁醇鉀 KOBu-t（固）1.4217 水H2O（液）3.3922 溴化氫HBr（液）0.6365 氯化鈉NaCl0.9557 假設(shè)所有雜質(zhì)的比熱容3.3922 假設(shè)所有副產(chǎn)物的比熱容1.2000 5.2.2 液體有機(jī)化合物比熱的推算 公式： kJ/（）式中 M化合物的摩爾質(zhì)量，kg/kmol；分子中i種基團(tuán)的個數(shù)；基團(tuán)的摩爾熱容；kJ/（kmol）有機(jī)化合物基團(tuán)的比熱容見表5-3。表5-3有機(jī)化合物基團(tuán)的比熱容基團(tuán)溫度/0255075100H13.4014.7015.5016.7018.80CH340.0041.7043.5045.9048.40CH227.6028.3029.1029.8031.00CH23.9024.9025.8026.6028.10C8.408.408.408.40CO42.7043.5044.4045.2046.10OH33.5044.0052.3061.8071.20COOH74.1078.7083.7090.0094.20NH258.6062.8067.00CN56.5056.9056.94C6H5113.00117.20123.50129.80136.10Cl29.3029.7030.1030.8031.40O29.3029.7030.1030.6031.00COO57.8059.0061.1063.2064.90F24.3025.1026.0027.0028.30O=P38.1039.0040.1041.0042.10C=C42.0042.0042.0042.0042.00C=N65.1066.0067.1068.0069.10N8.408.40有機(jī)化合物的比熱容見表5-4。表5-4 有機(jī)化合物的比熱容物料名稱溫度，C25化合物1 C12H14N2O21.5450 N甲基鄰苯二甲胺C7H10N21.5257 1,2丙二醇C3H8O22.4484 無水乙醇 C2H6O2.4745 DMF C3H7NO2.0523 甲醇 CH4O2.6748 化合物2 C19H20N41.0611 化合物3 C34H28N4O2 1.3141 替米沙坦 C33H30N4O21.3072 4-溴甲基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯C15H13BrO20.8081 二氯甲烷1.0326 5.2.3 物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)燃燒熱估算公式： Qc=109.07n+k kJ/mol式中：k分子中同樣取代基的數(shù)目n化合物在燃燒時的電子轉(zhuǎn)移數(shù)目 取代基和鍵的熱量校正值查化工工藝設(shè)計(jì)手冊P2-884得如下表5-5：表5-5 標(biāo)準(zhǔn)燃燒熱誤差取代基和鍵的性質(zhì)結(jié)構(gòu)式熱量校正值/(KJ/mol)羧基COOH41.20 芳族伯胺ArNH227.20 脂肪族中的氯RCl-32.20 脂肪族或芳香族中的醚(Ar)ROR(Ar)81.60 脂肪族的酯RCOOR69.04 伯型脂基與羥基之間的鍵ROH54.40 仲型脂基與羥基之間的鍵R2CHOH27.20 各物質(zhì)的燃燒熱見表5-6。表5-6 各物質(zhì)的燃燒熱物料名稱n值燃燒熱，KJ/mol化合物1667239.8200 N甲基鄰苯二甲胺465044.4200 化合物211212215.8400 4-溴甲基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯687416.7600 化合物317619196.3200