鈣拮抗劑.doc

鈣拮抗劑一、概述鈣拮抗劑（Calcium Antagonists ），也叫鈣通道阻滯劑（Calcium Channel Blockers）主要通過阻斷心肌和血管平滑肌細胞膜上的鈣離子通道，抑制細胞外鈣離子內(nèi)流，使細胞內(nèi)鈣離子水平降低而引起心血管等組織器官功能改變的藥物。臨床常用的有硝苯吡啶、異搏定、硫氮卓酮等。對心臟的作用，主要是抑制心肌去極化過程中第二時相鈣離子內(nèi)流，降低細胞內(nèi)鈣，減弱心肌收縮力，降低心肌氧耗量，同時抑制竇房結(jié)和房室結(jié)的鈣內(nèi)流，使竇房結(jié)自律性下降，房室傳導(dǎo)減慢，心室率降低，如異搏定，硫氮卓酮。在血管主要擴張動脈平滑肌，降低外周阻力，而對靜脈平滑肌作用甚小，如硝苯吡啶。此類藥物臨床主要應(yīng)用于高血壓病、冠心病和心律失常。二、鈣拮抗劑的作用機制血管平滑肌細胞的收縮有賴于細胞內(nèi)游離鈣，若抑制了鈣離子的跨膜轉(zhuǎn)運，則可使細胞內(nèi)游離鈣濃度下降，鈣拮抗藥通過減少細胞內(nèi)鈣離子含量而松弛血管平滑肌，進而降低血壓。主要是阻滯細胞外鈣離子經(jīng)電壓依賴L型鈣通道進入血管平滑肌細胞內(nèi)，減弱興奮收縮偶聯(lián)，降低阻力血管的收縮反應(yīng)性。鈣拮抗劑還能減輕血管緊張素（Ang） 和1腎上腺素受體介導(dǎo)的縮血管效應(yīng)，減少腎小管鈉的重吸收。三、鈣拮抗藥的分類及特點根據(jù)藥物的分子結(jié)構(gòu)及其作用于L型鈣通道的不同亞單位，可將鈣拮抗劑分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類，前者以硝苯地平為代表，后者代表藥物有維拉帕米和地爾硫。根據(jù)藥物作用的持續(xù)時間，鈣拮抗劑又可分為短效和長效兩類。長效鈣拮抗劑包括半衰期較長的藥物，例如氨氯地平；脂溶性膜控型藥物，例如拉西地平（lacidipine）和樂卡地平（lercanidipine）；緩釋或控釋型制劑，例如非洛地平緩釋片、硝苯地平控釋片等。根據(jù)藥物受體結(jié)合特性、組織選擇性和藥代動力學(xué)特點等決定的臨床作用，分為第一代、第二代、第三代和第四代。第一代鈣拮抗劑均為短效。特點是： 量效關(guān)系難以預(yù)測。這是因為生物利用度低、波動大，造成個體內(nèi)和個體間的藥物血漿濃度波動大。由于快速的血管擴張和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活引起反射性心動過速、心悸和頭痛，尤其以硝苯地平最為明顯，這是因為此藥的達峰時間較短（1 h）。作用持續(xù)時間短。半衰期短、清除率高，使高血壓患者的血壓和心絞痛患者的心肌缺血的控制很難實現(xiàn)24 h 的有效覆蓋，在清晨的血壓和缺血高峰期患者不能得到保護。血管選擇性差，如維拉帕米和地爾硫卓具有明顯心臟作用，包括負性變時、負性傳導(dǎo)和負性變力作用。第一代鈣拮抗劑對充血性心力衰竭都有不利影響，使預(yù)后惡化。使用歷史最長、最普遍的是硝苯地平（心痛定），它是第一代的鈣離子拮抗劑。服用心痛定后血壓很快降低，但由于血管迅速擴張，病人常常感到頭痛、心跳快、面紅、不容易堅持治療。另外，心痛定作用持續(xù)時間短，一般每天需服用3次，并且兩次服藥間血壓可能會上升，很難做到24小時有效控制血壓?；谖覈?jīng)濟發(fā)展現(xiàn)狀，還有相當(dāng)部分患者需要價格低廉的藥物，但此時需注意不要長期、大劑量服用短效的鈣離子拮抗劑，可以加用-受體阻滯劑以加強療效，減少副作用。第二代鈣拮抗劑的藥代動力學(xué)特性有所改善或血管選擇性有所提高。a類（非洛地平緩釋劑、尼卡地平緩釋劑）與第一代鈣拮抗劑相比，血管擴張所致的副作用減少減輕，因為它們的血濃度達峰時間延長，起效較慢。它們的半衰期延長，作用持續(xù)的時間延長。b類（貝尼地平、依拉地平、馬尼地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平等）的血管選擇性提高，對心臟的負性變力性、負性變時性和負性傳導(dǎo)作用減弱，藥代動力學(xué)也有所改善，但生物利用度仍很低，峰谷血漿濃度波動較大。為了克服第一代鈣離子拮抗劑的缺點，開發(fā)的第二代藥物，包括短效鈣離子拮抗劑的緩釋和控釋劑型，通過給以往不夠理想的短效藥物穿上一件特殊的外衣，達到作用持續(xù)時間延長，副作用減少的目的。但患者的胃腸道功能可能影響藥物的療效，所以此類藥不能掰成兩半服用。作為第三代鈣拮抗劑的主導(dǎo)藥物是氨氯地平，其藥物的口服后生物利用度高（64 %） ，穩(wěn)態(tài)后谷峰血漿濃度波動小，血漿半衰期長達3550h ，無需緩釋劑型。它在鈣通道復(fù)合結(jié)構(gòu)上，在結(jié)合部位有高度特異性的親和力。這種受體結(jié)合的特性使氨氯地平的作用起始緩慢，消失也慢。并且它的療效不受患者胃腸道功能和食物的影響，也可以和絕大多數(shù)藥物一起服用，還可以掰成兩半服用。另外，由于它的作用持續(xù)時間很長，病人偶爾漏服一次不會造成血壓升高。笫四代鈣通道阻滯劑以手性拆分藥物左旋氨氯地平為代表，與氨氯地平相比，其半衰期更長，降壓更長效、平穩(wěn)，尤其安全性更高，不良反應(yīng)與氨氯地平相比降低60，同時還具有長效降壓機制，可精確調(diào)整劑量，即使偶爾漏服仍能良好控制血壓。與其它抗高血壓藥物比較，二氫吡啶類鈣拮抗劑在降壓作用方面有如下獨特的優(yōu)點： 1、降壓療效和降壓幅度相對較強，而療效的個體差異較小，以及只有相對禁忌證，沒有絕對禁忌證，這就有助于提高高血壓的治療率和控制率。例如新近公布的由中國高血壓聯(lián)盟啟動的HOT-CHINA研究，在隨防10周后完成方案人群的血壓達標率為86.97%，而治療期間按醫(yī)囑服藥者占95.6%。在HOT的國際試驗中，亞洲人群的降壓幅度也大于整體人群。 2、對老年患者有較好降壓療效，收縮壓下降較明顯。將有關(guān)老年單純收縮期高血壓的SHEP、Syst-Eur和Syst-China這3項臨床試驗進行薈萃分析，還發(fā)現(xiàn)二氫吡啶類使總死亡下降了32%、卒中發(fā)生下降了37%、心梗發(fā)生下降了25%。3、幾乎可以與每類抗高血壓藥聯(lián)合使用而增強降壓療效。ASCOT-BPLA試驗的初步結(jié)果表明，氨氯地平和培哚普利聯(lián)合治療，在改善臨床預(yù)后方面優(yōu)于既往推薦的受體阻滯劑利尿劑的標準治療方案。與標準治療方案比較，新藥聯(lián)合可使總死亡和總的冠脈事件平均下降14%、卒中發(fā)生下降23%、心血管死亡下降24%、新發(fā)生的糖尿病下降32%。四、鈣拮抗藥的藥理作用1對心肌的作用（1）負性肌力作用：鈣拮抗藥使心肌細胞內(nèi)Ca2+量減少，因而呈現(xiàn)負性肌力作用。它可在不影響興奮除極的情況下，明顯降低心肌收縮性，這就是興奮-收縮脫偶聯(lián)（excitation-contraction decoupling）。鈣拮抗藥還能舒張血管降低血壓，繼而使整體動物中交感神經(jīng)活性反射性增高，抵消部分負性肌力作用。硝苯地平的這一作用明顯，可能超過其負性肌力作用而表現(xiàn)為輕微的正性肌力作用。收縮性減弱可使心氧耗量相應(yīng)減少，又由于血管舒張，使心后負荷降低，耗氧量也將進一步減少。（2）負性頻率和負性傳導(dǎo)作用：竇房結(jié)和房室結(jié)等慢反應(yīng)細胞的0相除極和4相緩慢除極都是Ca2+內(nèi)流所引起的，所以它們的傳導(dǎo)速度和自律性就由Ca2+內(nèi)流所決定，因此鈣拮抗藥能減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，延長其有效不應(yīng)期，可使折返激動消失，用于治療陣發(fā)性室上性心動過速。鈣拮抗藥對竇房結(jié)則能降低自律性，從而減慢心率。這種負性頻率作用在整體動物中也可被交感神經(jīng)活性的反射性增高所部分抵消，所以鈣拮抗藥治療竇性心動過速的療效欠佳，硝苯地平更差。（3）心肌缺血時的保護作用：缺血時，心細胞的能量代謝出現(xiàn)障礙，漸趨耗竭，使心細胞各項功能衰退。由于鈉泵、鈣泵抑制及鈣的被動轉(zhuǎn)運加強，乃使細胞內(nèi)鈣積儲，形成“鈣超負荷”，最終引起細胞壞死。鈣拮抗藥可減少細胞內(nèi)鈣量，避免細胞壞死，起到保護作用。2對血管的作用血管平滑肌細胞的收縮也受細胞內(nèi)Ca2+量的調(diào)控，其細胞內(nèi)Ca2+量主要來自經(jīng)鈣通道而內(nèi)流者。細胞內(nèi)Ca2+量多，將通過鈣調(diào)蛋白激活肌凝蛋白輕鏈激酶（MLCK），后者催化肌凝蛋白輕鏈的磷酸化，繼而觸發(fā)肌纖、肌凝蛋白的相互作用而引起收縮。鈣拮抗藥阻滯Ca2+的內(nèi)流，能明顯舒張血管，主要舒張動脈，對靜脈影響較小。動脈中又以冠狀血管較為敏感，能舒張大的輸送血管和小的阻力血管，增加冠脈流量及側(cè)枝循環(huán)量，治療心絞痛有效。腦血管也較敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒張腦血管作用較強，能增加腦血流量。鈣拮抗藥也舒張外周血管，解其痙攣，可用于治療外周血管痙攣性疾病如雷諾病。3對其他平滑肌的作用在其他平滑肌中，鈣拮抗藥對支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯，較大劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。鈣拮抗藥治療或防止哮喘有效，此時，除松弛支氣管平滑肌外，還能減少組胺的釋放和白三烯D4的合成，又有減少粘液分泌的作用。4改善組織血流的作用鈣拮抗藥通過對血小板和紅細胞的影響而改善組織血流。（1）抑制血小板聚集：Ca2+促使血小板第一時相的可逆性聚集和第二時相的不可逆性聚集。因此鈣拮抗藥能抑制血小板聚集。（2）增加紅細胞變形能力，降低血液滯度：正常時紅細胞有良好的變形能力，能縮短其直徑而順利通過毛細血管，保持正常血液粘滯度。當(dāng)紅細胞內(nèi)Ca2+增多，其變形能力降低，血粘滯度增高，易引起組織血流障礙。鈣拮抗藥減少紅細胞內(nèi)Ca2+量，即能降低血粘滯度。5其他作用（1）抗動脈粥樣硬化作用：鈣拮抗藥能防止實驗性動脈粥樣硬化的發(fā)生，這一作用與多種效應(yīng)有關(guān)，如減少細胞內(nèi)Ca2+的超負荷；抑制血小板聚集；減少血管痙攣收縮或舒張血管；抑制血管壁肥厚增殖，特別對血管平滑肌細胞的增殖。（2）抑制內(nèi)分泌腺的作用：較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能，如腦垂體后葉分泌催產(chǎn)素、加壓素；垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、促甲狀腺激素；胰素及醛固酮的分泌。此外，還能抑制交感神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素的釋放，表現(xiàn)出微弱的非特異性抗交感作用。五、鈣拮抗劑的臨床應(yīng)用 隨著臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展，鈣拮抗劑的應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴大，不僅在心腦血管疾病治療方面應(yīng)用，而且在消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及延緩衰老、治療老年退行性疾病等方面均有應(yīng)用。1、鈣拮抗劑在心腦血管疾病中的應(yīng)用：（1）在高血壓中的應(yīng)用輕中度高血壓是鈣拮抗劑最常用的適應(yīng)癥。瑞典歌德堡大學(xué)和HAS-SLE心血管研究中心的系統(tǒng)研究證明：（1）血管阻力血管肌原性張力是由鈣離子內(nèi)流決定的；（2）高血壓病主要標志為血管平滑肌鈣離子內(nèi)流增加，（3）血管選擇性高的鈣拮抗劑抑制血管肌原性張力，降低外周阻力和血壓。目前對應(yīng)用于高血壓的鈣拮抗劑在臨床藥理方面的研究趨勢是研究長效鈣拮抗劑及將劑型改進為緩釋劑型。（2）動脈粥樣硬化（As）中的應(yīng)用 鈣拮抗劑除了應(yīng)用于原發(fā)性高血壓的治療外，還可用于動脈粥樣硬化（AS）的防治，促成AS形成的危險因素，如年老、糖尿病、高血壓，吸煙等均可增強血管壁對鈣的攝取，而多種鈣拮抗劑如維拉帕米、硫氮卓酮、硝苯地平及其它二氫吡啶衍生物都有保護血管抗AS形成和組織損傷作用。張宇輝等的研究表明，鈣離子拮抗劑可抑制動脈粥樣硬化斑塊形成，而對已形成的斑塊影響較小，可用于預(yù)防早期動脈粥樣硬化的形成，另有研究表明l，非洛地平在降血壓同時有穩(wěn)定及消退斑塊作用，并可減緩動脈硬化。此外，有研究還表明硝苯地平，尼卡地平等尚能降低血漿膽固醇，低密度脂蛋白（LDL），極低密度脂蛋白（VLDL），而又能升高高密度脂蛋白（HDL），這都有利于防止AS的形成。（3）在心律失常中的應(yīng)用由于鈣離子對竇房結(jié)，房室結(jié)細胞的傳導(dǎo)性和自律性都有重大影響，而后極化及“觸發(fā)”活動所引起的一些快速心律失常都有胞內(nèi)鈣離子超負荷現(xiàn)象，故鈣拮抗劑治療陣發(fā)性心動過速效果最好，用于房顫和心房撲動也有較好效果。常用藥物中以維拉帕米效果最好，地爾硫卓次之，硝苯地平更次。（4）在心絞痛中的應(yīng)用由于鈣拮抗劑可使冠狀動脈擴張并解除痙攣，增加冠脈血流，故對變異型心絞痛鈣拮抗藥是首選；對于勞累型心絞痛，鈣拮抗藥療效與-受體阻滯藥效果相等，兩藥合用效果更佳，有研究顯示，氨氯地平用于治療穩(wěn)定型心絞痛可取得良好效果。不穩(wěn)定型心絞痛，鈣拮抗藥也可減少其發(fā)作頻度。常用藥物尚有硝苯地平，維拉帕米，地爾硫卓，芐普地爾等。（5）在心力衰竭方面的應(yīng)用已證明鈣拮抗劑可減少細胞漿內(nèi)Ca2+的濃度，改善心肌的舒張和舒張期充盈，并能減小負荷，減輕心肌肥厚，這些作用針對心臟舒張功能異常的病理生理機制，盡管有一定的負性肌力作用，維拉帕米和地爾硫卓通過減慢心率而改善心肌的舒張功能。臨床可用鈣離子拮抗劑治療舒張性心衰。（6）在腦血管疾病中的應(yīng)用尼莫地平、尼卡地平和氟桂利嗪等有選擇性擴張腦血管改善腦循環(huán)和腦動能，減少和預(yù)防腦缺血性細胞損害。曾有人隨機盲法交叉對照試驗表明：尼莫地平對搶救高血壓急癥有良好效果。2、鈣拮抗劑在呼吸系統(tǒng)病中應(yīng)用鈣離子拮抗劑具有預(yù)防氣道平滑肌收縮、阻止肥大細胞的炎性介質(zhì)釋放，減少支氣管內(nèi)膜的粘液分泌，防止炎性細胞移動及炎性介質(zhì)釋放，減緩膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)，減輕支氣管粘膜水腫引起的肺血管擴張等藥理作用。臨床上用于由變應(yīng)原誘發(fā)的支氣管痙攣和運動性哮喘，還可預(yù)防由組胺、乙酸甲基膽堿誘發(fā)的支氣管痙攣。 治療支氣管哮喘的鈣離子拮抗劑主要有硝苯吡啶（心痛定）、異博定、硫氮卓酮。其他鈣離子拮抗劑加尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等尚未應(yīng)用于治療。（1）鈣拮抗劑治療支氣管哮喘口服氨茶堿加服硫氮卓酮，可提高治療支氣管哮喘療效。（2）鈣拮抗劑抑制Ca2+內(nèi)流使缺氧血管收縮減弱降低肺動脈阻力，從而減輕右心室負荷。（3）對其他肺部疾患的作用許多鈣拮抗劑 在恢復(fù)腫瘤細胞對細胞毒劑敏感性有效。異博定對實驗性和自發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移抑制作用表明，該藥能改變細胞鈣環(huán)境，可減慢某些抗癌藥物的細胞外排，降低抗藥性，具有抗癌協(xié)同作用。有人用硝苯吡啶交替治療肺水腫，臨床癥狀改善，氧合作用好。肺泡水腫明顯改善。3、鈣拮抗劑在傳染病中對細菌感染及病毒性疾病中的應(yīng)用細胞內(nèi)Ca2+集聚是缺血和中毒性細胞壞死的共同途徑，對一系列生化過程、細胞代謝產(chǎn)生不利影響。加重缺血缺氧，刺激白細胞合成和釋放白三烯，肥大細胞釋放組織胺。鈣拮抗劑阻止Ca2+的內(nèi)流，保護生物膜，防止肝細胞壞死，對病毒肝炎有一定的治療作用。4、鈣拮抗劑在消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用（1）對胃腸疾病有學(xué)者用消心痛治療胃腸痙攣及急性胃腸炎腹痛效果好。（2）對膽道疾病有人用心痛定舌下含化治療膽源性腹痛。5、鈣拮抗劑在泌尿系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用（1）用鈣拮抗劑治療急性腎衰（ARF） 主要包括異博定和心痛定，收到較好的效果。用硝苯吡啶治療流行性出血熱伴急性腎衰71 例效果觀察，結(jié)果用藥后少尿期明顯縮短，血壓下降滿意。并發(fā)癥心律失常和高容量綜合征明顯減少。（2）鈣拮抗劑治療腎臟疾患有人用口服氟桂利嗪治療腎小球腎炎及腎盂腎炎引起末期慢性腎功能衰竭。6、抗衰老作用（1）延緩衰老：腦老化是伴隨著神經(jīng)細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的失調(diào)和細胞外鈣調(diào)節(jié)能力降低而發(fā)生。鈣拮抗劑可阻斷細胞外鈣內(nèi)流，促進細胞內(nèi)鈣庫攝鈣，維持細胞內(nèi)鈣平衡，并可改善腦細胞結(jié)構(gòu)，增加腦血流量，保證細胞的營養(yǎng)供給。動物實驗表明尼莫地平可改善老齡兔記憶能力。（2）老年性退行性疾?。豪夏晷园V呆的原因之一是由于人體內(nèi)鈣平衡受到干擾。鈣拮抗劑可以阻滯細胞外Ca2+內(nèi)流，抑制線粒Na+- Ca2+交換系統(tǒng)，促進細胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)蛋白的表達，從而保證細胞內(nèi)鈣穩(wěn)定；改善腦部微結(jié)構(gòu)，微血管系統(tǒng)的分布，改善腦血流量；改善由衰老及神經(jīng)退行性變引起的細胞骨架改變，保證神經(jīng)元的正常結(jié)構(gòu)和功能。六、鈣拮抗劑的不良反應(yīng)鈣拮抗劑常見不良反應(yīng)有外周水腫、便秘、頭暈、面部潮紅、頭痛、皮疹及心悸等。不良反應(yīng)的概述：1、 體位性低血壓并非很常見，主要在與其它降血壓藥物合用時發(fā)生，多發(fā)生于老年患者。囑患者用藥后變換體位時速度應(yīng)慢可以減少這種不良反應(yīng)的發(fā)生，必要時降低藥物劑量。2、 心動過速常見于二氫吡啶類鈣拮抗劑，系血管擴張所致的反射性心搏加速的臨床表現(xiàn)。臨床應(yīng)用較大劑量時易于發(fā)生。與- 受體阻滯劑合用能控制該類不良反應(yīng)。但是，大量應(yīng)用鈣拮抗劑，尤其經(jīng)靜脈途徑給藥時，其固有的負性頻率作用，負性傳導(dǎo)作用及負性肌力作用可引起心率減慢、房室傳導(dǎo)延緩此時應(yīng)避免與- 受體阻滯劑合用。血管外周阻力的過度降低還可導(dǎo)致低血壓反應(yīng)。3、 頭痛、顏面潮紅、多尿為藥物的擴血管作用所致，隨用藥時間的延長癥狀可以減輕或消失，如癥狀明顯或患者不能耐受，可以換用另一類的降血壓藥物。4、 便秘常見于苯烷胺類鈣拮抗劑如維拉帕米、甲氧維拉帕米，亦可見于硫氮卓酮。其發(fā)生程度與所用劑量成正相關(guān)，劑量越大，發(fā)生程度亦重。在連續(xù)長期使用過程中可逐漸減輕。