靶向藥物的分類與研究

靶向藥物的分類與研究 手術(shù) 放療 化療 首選方法 但其還是存在適應(yīng)癥 手術(shù)的補充和延伸 隨著更加先進的放療設(shè)備問世 放療的適應(yīng)癥擴大 療效進一步提高 但僅僅是局部治療 全身治療 毒副反應(yīng)較大 手術(shù) 放療 化療 通過抑制微管蛋白 蛋白功能 DNA合成殺死腫瘤細胞 藥物分類 烷化劑 代謝拮抗劑 微管蛋白抑制劑 拓撲異構(gòu)酶II抑制劑等代表藥物 氮芥 甲氨蝶呤 紫杉醇 依托泊苷 傳統(tǒng)化療藥物 隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展 人們逐漸認識到細胞癌變的本質(zhì)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致細胞的無限增殖 導(dǎo)致抗腫瘤藥物研發(fā)理念的轉(zhuǎn)變 研發(fā)的焦點正在從傳統(tǒng)的細胞毒性藥物轉(zhuǎn)移到針至腫瘤細胞內(nèi)異常信號系統(tǒng)靶點的特異性的抗腫瘤藥物 在細胞分子水平上 針對已經(jīng)明確的致癌位點 該位點可以是腫瘤細胞內(nèi)部的一個蛋白分子 也可以是一個基因片段 來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物 藥物進入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點來相結(jié)合發(fā)生作用 使腫瘤細胞特異性死亡 而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞 所使用的藥物即為靶向藥物 靶向藥物 不同于傳統(tǒng)細胞毒性藥物 分子靶向藥物以腫瘤細胞的特性改變?yōu)樽饔冒悬c 在發(fā)揮更強的抗腫瘤活性的同時 減少對正常細胞的毒副作用 靶向藥物副作用小 改善患者生存質(zhì)量的同時 也創(chuàng)造了巨大的市場機會 小分子靶向藥物 大分子靶向藥物 對腫瘤的靶向性強 生物半衰期長 一般1 4周給藥一次 分子量小 可口服給藥 易于合成 生產(chǎn)成本比較低廉 缺點在于半衰期短 需每天服用 酪氨酸激酶抑制劑 受體類酪氨酸激酶抑制劑 主要針對EGFR VEGF PDGF FGFR家族 非受體酪氨酸激酶抑制劑 主要針對ABL JAK SRC FAK家族 蛋白酪氨酸激酶 tyrosinekinase 1 2 3 在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中占據(jù)十分重要的地位 調(diào)節(jié)著細胞的生長 分化 死亡等一系列生理生化過程 超過50 的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都是酪氨酸激酶 它們的異常表達通常導(dǎo)致細胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂 與腫瘤的侵襲 轉(zhuǎn)移 腫瘤新生血管生成密切相關(guān) 表皮生長因子受體 EGFR 血管內(nèi)皮細胞生長因子受體 VEGFR 血小板衍生生長因子受體 PDGFR 成纖維細胞生長因子受體 FGFR 蛋白酪氨酸激酶 EGFR信號通路 EGFR可被配體 EGF 激活 EGFR活化可導(dǎo)致受體的二聚體化 受體的二聚體化啟動了細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)和基因活化 從而促進細胞周期的進程 EGFR靶點的作用 EGFR單克隆抗體的作用機制 EGFR單克隆抗體與EGFR胞外部分結(jié)合 競爭性抑制配體 EGF 與EGFR的結(jié)合 從而阻斷下游信號的傳導(dǎo) VEGF靶點 19971 2016 FDA批準的第一個靶向腫瘤藥物Rituxan 利妥昔單抗 開啟了腫瘤治療的新時代 72種靶向抗腫瘤藥物 靶向藥物近30年歷程 FDA歷年批準抗腫瘤靶向藥物 近年來靶向抗腫瘤藥物 無論是單抗藥物還是小分子靶向藥物 都呈現(xiàn)快速增長的趨勢 靶向抗腫瘤藥物中 單抗藥物占據(jù)60 的市場份額 小分子藥物占據(jù)40 的市場份額 抗腫瘤靶向藥物市場 靶向抗腫瘤藥物的市場集中度很高 前五名的藥企 羅氏 諾華 安進 BMS 輝瑞 利妥昔單抗 赫賽汀單抗 貝伐珠單抗合計銷售額即超過200億美元 各藥企抗腫瘤靶向藥物市場份額 Page 22 靶向藥物 Page 23 靶向藥物靶點 Page 32 靶向藥物 靶向制劑 乏力虛弱 發(fā)熱寒戰(zhàn) 關(guān)節(jié)肌肉痛 全身反應(yīng) 胃腸道反應(yīng) 皮膚反應(yīng) 腹瀉 嘔吐 主要為輕中度 皮疹 皮膚瘙癢多見 還表現(xiàn)為紅斑 干燥 瘙癢 中度可見膿皰性皮疹 多形性紅斑 普遍不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng) 1 2 3 EFGR在正常胃腸道黏膜過度表達 可抑制氯分泌 而EFGR抑制劑可通過增加氯的分泌而引起分泌性腹瀉 藥物直接損傷正常腸黏膜 從而減少水分 電解質(zhì)和其他物質(zhì)的吸收而引起腹瀉 腸道菌群的改變導(dǎo)致腹瀉 氯分泌過多 鈉吸收減少是導(dǎo)致分泌性腹瀉的原因 皮膚毒性 與表皮生長因子受體 EGFR 受抑制有關(guān) EGFR對于表皮維持正常發(fā)育和生理功能至關(guān)重要 它主要在表皮的角質(zhì)細胞中表達 EGFR抑制劑通過增加信號轉(zhuǎn)換和轉(zhuǎn)錄激活因子的表達 引起基底角質(zhì)細胞生長停滯和過早成熟分化 同時伴有中性粒細胞的釋放 中性粒細胞釋放的酶導(dǎo)致角質(zhì)細胞凋亡 凋亡的細胞積聚在真皮下導(dǎo)致皮膚進一步的損傷 最終形成觸痛 丘疹膿皰和甲溝炎 凋亡的細胞為細菌的過度繁殖提供了條件 從而加重了炎性反應(yīng) 過敏反應(yīng) 肝腎毒性 出凝血功能異常 不良反應(yīng) 心臟毒性 肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高 或出現(xiàn)黃疸 寒戰(zhàn) 發(fā)熱 皮膚發(fā)紅 呼吸困難 血壓下降 房室傳導(dǎo)阻滯 心動過速 心肌缺血 高血壓 充血性心力衰竭 動靜脈血栓 腦血管意外 出血 肝腎毒性 多數(shù)靶向藥物通過細胞色素通路在肝臟代謝 厄洛替尼 吉非替尼 伊馬替尼 舒尼替尼等均有一定的肝臟毒性 主要包括轉(zhuǎn)氨酶升高 膽汗淤積和肝衰竭 其機制尚不明確 心血管毒性 曲妥珠單抗誘導(dǎo)的心臟毒性可能與抑制HER2有關(guān) HER2在正常心肌細胞的發(fā)育過程及維持正常心功能中具有重要作用 曲妥珠單抗可促發(fā)細胞內(nèi)的結(jié)合反應(yīng) 通過激活蛋白介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑抑制線粒體功能 心肌細胞需要大量的ATP來維持其收縮功能 線粒體功能受損 導(dǎo)致心肌細胞收縮功能障礙 VEGF能維持血管內(nèi)皮的完整性 VEGF被抑制后 可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞凋亡 或引起結(jié)構(gòu)缺陷暴露促凝物質(zhì) 激活血小板 促發(fā)凝血反應(yīng) 導(dǎo)致血栓形成 同時 VEGF被抑制后抗凝平衡被打亂 血管內(nèi)皮更新修復(fù)功能喪失 血小板功能抑制 機體易于出血 出凝血功能異常 激酶抑制劑藥物的嚴重副反應(yīng) 抗體藥物的嚴重副反應(yīng) 至2016年CFDA批準的20種抗腫瘤靶向藥物 特羅凱 Tarceva 藥物作用靶點為野生型EGFR 19外顯子缺失或21外顯子 L858R 突變的EGFR 原研藥企為Roche 2004年 厄洛替尼 厄洛替尼 特羅凱 美羅華 Mabthera 藥物作用靶點為CD20 是一種單克隆抗體 靶向前B細胞和成熟B淋巴細胞表面表達的CD20抗原 原研藥企為Roche 1997年 利妥昔單抗 利妥昔單抗 美羅華 索坦 Sutent 藥物作用靶點 VEGF PDGF KIT FLT3 CSF 1R和RET 原研藥企為Pfizer 2006年 舒尼替尼 舒尼替尼 索坦 阿瓦斯汀 Avastin 藥物作用靶點為VEGF 是