氨基酸代謝缺陷PPT課件

1 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 單長(zhǎng)民醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室 2 是指用生物化學(xué)的原理和方法研究生物的遺傳物質(zhì)與遺傳性狀之間的代謝關(guān)系 從而闡明基因的基本功能及其表達(dá)過(guò)程的一個(gè)遺傳學(xué)分支學(xué)科 生化遺傳學(xué)可為某些先天性代謝缺陷和分子病的治療提供理論基礎(chǔ) 第10章生化遺傳學(xué) 3 異常蛋白質(zhì)分子 遺傳差異 疾病 4 分子病 moleculardiseases 是指由于基因突變而造成的蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常引起的疾病 先天性代謝缺陷 inbornerrorsofmetabolism 通常指由于基因突變而造成的酶蛋白結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常所引起的疾病 又稱(chēng)遺傳性酶病或先天性代謝病 5 第一節(jié)血紅蛋白疾病 血紅蛋白疾病 由血紅蛋白分子合成異常引起的疾病 包括 血紅蛋白病 珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常 如 鐮形細(xì)胞貧血癥 高鐵血紅蛋白癥 地中海貧血 珠蛋白肽鏈合成速度降低 也稱(chēng)珠蛋白生成障礙性貧血 6 一 血紅蛋白的分子結(jié)構(gòu)與珠蛋白基因 一 血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)及發(fā)育變化血紅蛋白 Hb 紅細(xì)胞攜帶 運(yùn)輸氧氣和二氧化碳的載體 由珠蛋白和血紅素輔基組成 每個(gè)血紅蛋白分子由四條珠蛋白肽鏈構(gòu)成 每一條肽鏈和一個(gè)血紅素結(jié)合 構(gòu)成一個(gè)血紅蛋白亞單位 四個(gè)亞單位聚合成一個(gè)血紅蛋白的四聚體 7 人類(lèi)正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化 血紅蛋白是一種復(fù)合蛋白 由四個(gè)亞單位構(gòu)成四聚體 8 9 珠蛋白肽鏈有7種 G A 正常血紅蛋白的四聚體由1對(duì) 鏈和1對(duì)非 鏈組成 正常成人紅細(xì)胞中有三種血紅蛋白 HbA 2 2 約97 HbA2 2 2 約2 HbF 2G 2和 2A 2 約1 10 正常人體血紅蛋白發(fā)育變化 發(fā)育階段 血紅蛋白 Hb 分子結(jié)構(gòu) 胚胎 胎兒 成年人 8周 Gower1Gower2PortlandFAA2 2 2 2 2 2G 2 2A 2 2G 2 2A 2 2 2 2 2 11 從胚胎到成人珠蛋白表達(dá)變化 612182436出生612182430 Wk 12 珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇 二 珠蛋白基因 13 14 二 珠蛋白基因 珠蛋白基因簇 定位于16p13 33 由6個(gè)相關(guān)的基因組成 基因簇排列先后與發(fā)育過(guò)程的表達(dá)順序有關(guān) 每條16號(hào)染色體有2個(gè) 基因 正常二倍體細(xì)胞有4個(gè) 每個(gè) 基因表達(dá)的珠蛋白數(shù)量相同 15 珠蛋白基因簇 定位于11p15 5 每條11號(hào)染色體只有一個(gè) 基因 正常二倍體細(xì)胞有兩個(gè) 基因 每個(gè)二倍體細(xì)胞內(nèi) 基因和 基因數(shù)量之比是2 1 正常人體中 珠蛋白和 珠蛋白的分子數(shù)量相等 正好構(gòu)成HbA 2 2 說(shuō)明 基因的表達(dá)效率是 基因的兩倍 16 17 18 國(guó)際血紅蛋白信息中心 IHIC 1998年的資料表明 全世界發(fā)現(xiàn)的異常血紅蛋白已超過(guò)750種 ASyllabusofHumanHemoglobinVariants 1998 2ndEdition byTitusH J Huismanetal 異常血紅蛋白病 血紅蛋白病 19 二 異常血紅蛋白 一 鐮形細(xì)胞貧血癥 AR因 珠蛋白基因的第6位密碼子由正常的GAG變成了GTG 使其編碼的 鏈N端第6位的谷氨酸被纈氨酸所取代 形成HbS Hb由原來(lái)帶負(fù)電的極性谷氨酸變?yōu)椴粠щ姷姆菢O性疏水纈氨酸 使Hb的溶解度下降 在氧分壓低時(shí) HbS聚合成棒狀凝膠結(jié)構(gòu) 使紅細(xì)胞變成鐮刀狀 20 Betachain 6Glu Val 鐮狀細(xì)胞貧血 21 HbS 22 鐮狀細(xì)胞貧血發(fā)病機(jī)制 23 一個(gè)基因缺陷會(huì)導(dǎo)致多種癥狀 24 二 血紅蛋白M病 AD 正常 珠蛋白 組氨酸 Fe2 O2 基因突變 替代 Fe3 高鐵血紅蛋白 25 三 地中海貧血 又稱(chēng)珠蛋白生成障礙性貧血由于珠蛋白合成減少或不能合成所致 出現(xiàn)肽連數(shù)量的不平衡 導(dǎo)致溶血性貧血 主要分為 型和 型 0 0 一 地中海貧血 AD 按照缺失的 基因數(shù)目不同分為4種 1 Bart胎兒水腫癥 大部分珠蛋白為 4 對(duì)氧親和力很高 致使組織嚴(yán)重缺氧 胎兒水腫 一般為流產(chǎn)或出生不久死亡 26 2 HbH病 患者發(fā)育早期部分珠蛋白為 4 晚期部分為 4 對(duì)氧親和力很高 中度貧血 3 標(biāo)準(zhǔn)型 地中海貧血 輕度貧血 如果 將有可能生出Bart胎兒水腫癥患兒 4 靜止型 地中海貧血 無(wú)臨床癥狀 27 二 地中海貧血 AR 1 重型 地中海貧血 0 0等 重型 出生時(shí)正常 半周歲發(fā)病 過(guò)剩的 珠蛋白沉淀為包含體 特殊的 地中海貧血面容 2 中間型 地中海貧血 等 3 輕型 地中海貧血 A等 輕度貧血 無(wú)明顯臨床癥狀 28 地中海貧血 thalassemia 按照 珠蛋白鏈合成速率降低的程度 地中海貧血又可以區(qū)分為不同的類(lèi)型 名稱(chēng)基因型缺失基因 鏈的合成胎兒水腫綜合征 0 0 0 HbH病 0 25 標(biāo)準(zhǔn)型 地貧 A 0 50 靜止型 地貧 A 75 正常 A A 100 染色體上的2個(gè)等位基因突變點(diǎn)相同者稱(chēng)純合子 等位基因的突變不同者稱(chēng) 雙重雜合子 同源的染色體上只有1個(gè)突變者稱(chēng) 雜合子 29 四 血紅蛋白病發(fā)生的分子機(jī)制 一 點(diǎn)突變1 單個(gè)堿基替換 HbS 6 谷 纈 A UHbG 20 谷 谷胺 G C單堿基置換除導(dǎo)致氨基酸替代外 也可能因終止密碼的提前出現(xiàn)或延遲出現(xiàn) 而導(dǎo)致肽鏈延長(zhǎng)或縮短 2 密碼子缺失或插入 賴(lài)?yán)i HbLyon 15161718192021 1516192021整碼突變指密碼子的三個(gè)堿基同時(shí)缺失或插入 30 3 無(wú)義突變突變使正常密碼子變?yōu)榻K止密碼子 蛋白質(zhì)鏈的合成提前終止 4 終止密碼子突變終止密碼子的DNA序列發(fā)生改變 蛋白鏈的合成不在正常位置終止而是繼續(xù)合成至新的終止密碼子 5 移碼突變 Hbtak 146 147位CAC UAA CAC ACU AA 終止 蘇 肽鏈由146aa變成157aa 移碼突變有可能導(dǎo)致肽鏈的延長(zhǎng)或縮短 31 二 基因缺失與融合基因 1 基因缺失 地中海貧血有兩種類(lèi)型的缺失 左側(cè)缺失 僅缺失 2基因 右側(cè)缺失 缺失了 2基因的3 端和 l基因5 端 形成了由 l基因的3 端和 2基因的5 端構(gòu)成的融合基因 32 33 2 融合基因 融合基因是由于減數(shù)分裂中同源染色體不等交換所致 產(chǎn)生了重復(fù)和缺失 含重復(fù)片段的染色體HbMiyada HbP Congo Anti Lepore 缺失染色體HbLepore 34 融合基因 融合基因 某些異常血紅蛋白肽鏈由兩種不同的肽鏈連接而成 HbLepore 非 鏈由 鏈連接而成 35 第二節(jié)先天性代謝病 先天性代謝缺陷是指由于基因突變 造成的蛋白質(zhì)分子 一般指酶蛋白 結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常所引起的疾病 又稱(chēng)遺傳性酶病或先天性代謝病 36 由于基因變異導(dǎo)致代謝酶的改變而引起的疾病 37 一 先天性代謝缺陷的規(guī)律 特征 一 酶缺陷與酶活性 二 底物堆積和產(chǎn)物缺乏 三 底物分子的大小與性質(zhì)決定了病理?yè)p害的范圍 四 臨床表型與酶缺陷的關(guān)系 原因 一 由于編碼酶蛋白的結(jié)構(gòu)基因發(fā)生突變 引起酶蛋白結(jié)構(gòu)異?；蛉笔?二 基因的調(diào)控系統(tǒng)發(fā)生異常 使之合成過(guò)少或過(guò)多的酶 引起代謝紊亂 絕大多數(shù)先天性代謝缺陷為AR遺傳病 也有少數(shù)為XR遺傳病 38 二 糖代謝缺陷 一 半乳糖血癥 AR 半乳糖 1 磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因缺陷使該酶缺乏 導(dǎo)致 累積 1 磷酸半乳糖 腦 智力障礙 肝 肝硬化 腎 蛋白尿 氨基酸尿 半乳糖 半乳糖醇 白內(nèi)障 血 低血糖 39 半乳糖血癥 具三種亞型 I II III 半乳糖代謝途徑 具有多態(tài)性 40 二 糖原累積癥 GSD 由于酶的缺陷 使糖原在肝臟和肌肉中的代謝缺陷所致 11型 GSDI型 缺乏葡萄糖 6 磷酸酶 糖原降解代謝受阻 血糖下降 另糖酵解增強(qiáng) 產(chǎn)生大量丙酮酸和乳酸 造成乳酸性酸中毒 41 三 氨基酸代謝缺陷 一 苯丙酮尿癥 PKU AR 因患者尿中排泄大量的苯丙酮酸而得名 是我國(guó)法定的在新生兒期普查的3個(gè)病種之一 患者肝臟內(nèi)苯丙氨酸羥化酶 PAH 缺乏 苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼岫隗w內(nèi)積聚 并在轉(zhuǎn)氨酶作用下形成苯丙酮酸等代謝旁路產(chǎn)物由汗液 尿液排出 更多的產(chǎn)物積聚在血液和腦脊液中 影響大腦發(fā)育 42 主要癥狀 智力發(fā)育障礙 易激動(dòng) 好動(dòng) 肌張力高 共濟(jì)失調(diào) 小便和汗液有特殊 鼠尿味 等 因?yàn)槟X發(fā)育受阻 嚴(yán)重腦力呆滯 智商0 50 黑色素合成減少 患者的眼睛 毛發(fā)和膚色較淺 5 羥色胺合成減少 影響大腦發(fā)育 43 遺傳學(xué) PKU為AR遺傳 PAH基因定位于12q22 q24 cDNA長(zhǎng)90kb 含13個(gè)外顯子 12個(gè)內(nèi)含子 該基因主要在肝臟中表達(dá) 目前 已發(fā)現(xiàn)216種PAH基因突變 其中60 為錯(cuò)義突變 其余為缺失 插入和移碼突變等 44 二 白化病 AR 黑色素細(xì)胞的酪氨酸酶缺乏 使酪氨酸不能轉(zhuǎn)化為黑色素而導(dǎo)致白化 分4大類(lèi) 眼皮膚白化病 型 基因定位于11q14 q21 長(zhǎng)50kb 有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子 眼皮膚白化病 型 基因定位于15q11 2 q12 最常見(jiàn)類(lèi)型 眼皮膚白化病 型 基因定位于9p23眼白化病 基因定位于Xq26 3 q27 1 多為XR遺傳 白化病發(fā)病以點(diǎn)突變?yōu)橹?眼皮膚白化病 型 基因定位于5p13 3 45 三 尿黑酸尿癥 AR 尿黑酸氧化酶缺乏 大量尿黑酸產(chǎn)生 在結(jié)締組織中沉積 導(dǎo)致褐黃病 發(fā)展為關(guān)節(jié)炎 46 苯丙氨酸代謝途徑關(guān)系到三種遺傳病 47 四 核酸代謝缺陷 次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶缺陷癥 自毀容貌綜合癥 HGPRT缺乏 導(dǎo)致體內(nèi)尿酸增多 HGPRT缺乏癥呈XR遺傳 該基因定位于Xq26 q27 2 長(zhǎng)約44kb 由9個(gè)外顯子組成 在3 5和 11號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)有3個(gè)擬基因 已檢出突變型20多種 患者體液內(nèi)尿酸濃度增高 出現(xiàn)高尿酸血癥和尿酸尿 患者智力發(fā)育不全 舞蹈樣動(dòng)作和強(qiáng)迫性自殘行為 并伴有高尿酸血癥 尿酸尿 血尿 尿道結(jié)石 痛風(fēng)等等 48 49 第三節(jié)血友病 是一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病 包括血友病A 血友病B 血友病C 又稱(chēng)血漿蛋白病 一 血友病A XR 凝血因子 缺乏癥 自發(fā)性 反復(fù)出血不止 基因位于Xq28二 血友病B XR 凝血因子IX功能喪失 基因位于Xq26 q27 50 血凝機(jī)制 包括一系列蛋白水解酶活化過(guò)程的級(jí)聯(lián)反應(yīng) 涉及十個(gè)左右凝血因子 其中凝血因子 和 位于 染色體上 血友病正是因?yàn)檫@兩個(gè)因子之一的基因發(fā)生突變 所以血友病是基因位于X 染色體的隱性基因遺傳病 51 血友病A患者皮下出血 52 53 第四節(jié)膠原蛋白病 也稱(chēng)結(jié)締組織遺傳病一 如成骨不全 AD 一組表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松 脆性癥的遺傳異質(zhì)性疾病 有多種類(lèi)型 COL1A1基因定位 7qq22 1COL1A2基因定位 17q21 3 q22 1COL1A1基因突變 甘178半胱 54 55 二 Ehlers Danlos綜合征 Ehlers Danlos綜合征 Ehlers Danlossyndrome EDS 又稱(chēng)皮膚彈力過(guò)度 彈性皮膚和印度橡皮樣皮膚 典型的Ehlers Danlos綜合征癥狀是皮膚可過(guò)度伸展 柔軟脆弱易碎 皮膚受傷后愈合差 形成特殊的 香煙紙 疤 關(guān)節(jié)亦可過(guò)度伸展 導(dǎo)致髖 肩 肘 膝或鎖骨關(guān)節(jié)易于脫位和受傷 型Ehlers Danlos綜合征的分子病因可能是編碼 型膠原纖維 1鏈的基因COL5A發(fā)生了突變 56 Ehlers Danlos綜合征 57 復(fù)習(xí)題 1 血紅蛋白病的主要的發(fā)生機(jī)制 2 a地中海貧血等分子病的主要的發(fā)生機(jī)制 3 舉例說(shuō)明先天性代謝缺陷病的發(fā)生機(jī)制 4 分子病和先天性代謝缺陷病的主要臨床癥狀 5 簡(jiǎn)述鐮形細(xì)胞貧血癥發(fā)生的機(jī)制名詞解釋 地中海貧血 tha1assemia 融合基因血紅蛋白疾病 hemoglobinopathy 分子病 moleculardisease 先天性代謝缺陷病 inbornerrorsofmetabolism 58 群體遺傳學(xué)復(fù)習(xí)思考題一 名詞解釋 基因頻率 基因型頻率 遺傳平衡定律二 問(wèn)答題1 調(diào)查某地區(qū)半乳糖血癥 該病為AR遺傳病 群體發(fā)病率為0 000001 試求致病基因頻率和各基因型頻率 2 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤屬于AD遺傳病 群體發(fā)病率為1 10000 計(jì)算致病基因頻率 3 遺傳性腎炎為XD遺傳病 男性發(fā)病率為1 10000 計(jì)算女性發(fā)病率 4 下圖為某遺傳病的系譜 由此回答下列問(wèn)題 1 判斷此病的遺