第十章抗生素.ppt

三、半合成抗生素,抗生素應(yīng)用于臨床以來，對(duì)控制細(xì)菌性感染，保障人類健康起到了十分重大的作用。但是隨著抗生素的廣泛使用，也產(chǎn)生了一些新的問題。1、細(xì)菌耐藥性普遍增長2、過敏反應(yīng)時(shí)有發(fā)生3、由于菌群失調(diào)引起的二重感染4、各種毒性與副反應(yīng),為了解決這些問題，除了從土壤、海洋等自然環(huán)境中繼續(xù)尋找，分離更有效的新抗生素外，對(duì)原有抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造來探求具有更好臨床效果的新衍生物也是一個(gè)重要的方面。由于抗生素化學(xué)及生物化學(xué)的進(jìn)展，對(duì)它們的作用機(jī)制與構(gòu)效關(guān)系已能從分子水平上來進(jìn)行討論。因此上世紀(jì)六十年代以后，對(duì)抗生素結(jié)構(gòu)改造的研究十分活躍。,抗生素結(jié)構(gòu)改造主要有下列三種方法：(1)生物合成法在微生物發(fā)酵制取抗生素的過程中，加入一些“前體”物質(zhì)來改變抗生素的部分結(jié)構(gòu)。如在青霉菌的發(fā)酵過程，加入不同的乙酸衍生物，就可獲得各種不同酰基側(cè)鏈的青霉素。(2)化學(xué)合成法這是指由較簡單的有機(jī)化合物為原料，通過一系列的化學(xué)反應(yīng)來合成抗生素及其衍生物。此法只限于一些結(jié)構(gòu)較簡單而化學(xué)性質(zhì)又較穩(wěn)定的抗生素，如氯霉素、磷霉素等。天然抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)往往比較復(fù)雜，并且不甚穩(wěn)定，要普遍采用化學(xué)合成法來進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造還有一定困難。,(3)半合成法這種方法或是以由生物合成所得的天然抗生素或其類似物為原料，用化學(xué)合成方法改造其部分結(jié)構(gòu)和制備一些新型衍生物；或是利用微生物某些酶的作用，在抗生素分子中改變或引進(jìn)取代基來獲得新抗生素，以這些方法制得的產(chǎn)品，都稱為半合成抗生素。因在天然抗生素的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，反應(yīng)步驟少易于進(jìn)行，又不受生物合成中微生物代謝的限制，故為目前抗生素結(jié)構(gòu)改造中用得最多的方法。,抗生素結(jié)構(gòu)改造的目的是尋找：1、比原物質(zhì)活性強(qiáng)2、抗菌譜廣3、對(duì)耐藥菌也有效4、化學(xué)性能穩(wěn)定5、毒性及副作用較小6、吸收快、血濃度高、排泄緩慢、有較長藥效以及其他優(yōu)越藥理性能的新化合物,半合成青霉素,抗生素結(jié)構(gòu)改造及其衍生物的研究，早在抗生素發(fā)展的初期就已開始，但真正決定性的變化，是在1959年從發(fā)酵液中成功地分離出青霉素母核(6-APA)，并通過6-APA的?；磻?yīng)合成了一系列的新青霉素后才開始。青霉素是最早發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用得最普遍的一種高效低毒抗生素。隨著青霉素的大量使用，細(xì)菌產(chǎn)生的耐藥現(xiàn)象日趨嚴(yán)重，尤其是金黃色葡萄球菌中的耐藥菌株的蔓延，成為臨床上一個(gè)嚴(yán)重的問題。其次，臨床上廣泛使用的芐青霉素（青霉素G）對(duì)酸不夠穩(wěn)定，抗菌譜不廣（只限于對(duì)革氏陽性菌活性較高），以及容易引起過敏反應(yīng)等，均限制了它的應(yīng)用。,青霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈酰基母核（6-APA）兩部分結(jié)合而成母核部分含有一個(gè)噻唑環(huán)及一個(gè)-內(nèi)酰胺環(huán),打開或改變噻唑環(huán)：仍然能保留一部分活力-內(nèi)酰胺破壞：則完全失去抗菌作用擴(kuò)大-內(nèi)酰胺：也同樣是沒有活性的在青霉素結(jié)構(gòu)改造中，研究得最多的還是側(cè)鏈酰基的改變。,6-氨基青霉烷酸（6-APA)6-氨基青霉烷酸是青霉素的母核，因?yàn)闆]有側(cè)鏈，俗稱無側(cè)鍵青霉素。6-氨基青霉烷酸為白色片狀六面體結(jié)晶，熔點(diǎn)208209，微溶于水，難溶于有機(jī)溶劑。對(duì)酸較穩(wěn)定，易被強(qiáng)堿分解，使-內(nèi)酰胺環(huán)開裂，也能被青霉素酶所破壞，但比芐青霉素（青霉素G）穩(wěn)定得多。6-氨基青霉烷酸本身抗菌活力較弱，易于酰化產(chǎn)生抗菌活力較強(qiáng)的各種半合成新型青霉素。6-氨基青霉烷酸工業(yè)生產(chǎn)的方法，常用的有兩種。,（一）青霉素酰基酶裂解法采用由微生物產(chǎn)生的青霉素?；噶呀馓烊磺嗝顾貋泶罅恐迫?-APA。根據(jù)裂解底物不同，可將青霉素?；阜殖蓛纱箢悺Ｒ活惔嬖谟诿咕?、酵母菌及放線菌中，對(duì)苯氧甲基青霉素（青霉素V）的裂解能力較強(qiáng)。另一類為細(xì)菌（絕大部分為革氏陰性細(xì)菌）產(chǎn)生的酶，對(duì)芐青霉素（青霉素G）的裂解能力很強(qiáng)。,最常用的是大腸桿菌?；?，大腸桿菌?；父鶕?jù)反應(yīng)pH不同不僅能水解青霉素為6-APA，也能催化相反的反應(yīng)，使6-APA與適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈結(jié)合為青霉素。因此，也可用來合成新型青霉素。,青霉素,6-APA,pH8,pH5,大腸桿菌?；?（二）化學(xué)裂解法它的工藝原理是：先將青霉素的羧基轉(zhuǎn)變成酯或其它衍生物保護(hù)起來再以氯化劑使側(cè)鏈上的酰胺功能團(tuán)活化成偕氯代亞胺然后在低溫用醇類將偕氯代亞胺轉(zhuǎn)變成容易水解的偕亞胺醚最后水解得6-APA或其它衍生物,幾類重要的半合成青霉素根據(jù)抗菌譜，半合成青霉素可分為四類：第一類主要抗革蘭氏陽性菌，這些青霉素通常稱為“窄譜青霉素”。第二類是對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的青霉素酶較穩(wěn)定的青霉素，稱為“青霉素酶穩(wěn)定青霉素”，它們主要用來抗耐藥菌株。第三類是“廣譜青霉素”，它們的抗菌譜既包括革氏陽性菌，也包括一部分革氏陰性菌，但對(duì)碌膿桿菌敏感性低。第四類是“抗綠膿桿菌青霉素”，這類青霉素的抗菌譜比第三類更廣，并對(duì)綠膿桿菌有抑制作用。,1、窄譜青霉素這類青霉素以苯氧烷基青霉素為主，如苯氧乙基青霉素、苯氧丙基青霉素，它們均為青霉素V（苯氧甲基青霉素）的同系物。它們的生物與化學(xué)性質(zhì)與青霉素V相似，主要對(duì)革氏陽性菌作用較強(qiáng)，與天然青霉素相比并沒有突出的優(yōu)點(diǎn)。,2、青霉素酶穩(wěn)定青霉素這類青霉素的共同特點(diǎn)是由于側(cè)鏈酰基上的空間位阻而使得分子中的-內(nèi)酰胺環(huán)不被青霉素酶所破壞，因此對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌有抑制或殺滅作用。這類青霉素在臨床上應(yīng)用的有甲氧苯青霉素。乙氧萘青霉素、苯唑青霉素，鄰氯苯唑青霉素，雙氯苯唑青霉素等。,3、廣譜青霉素這類青霉素的抗菌活性特點(diǎn)為：對(duì)革氏陽性菌和一部分革氏陰性菌都有活性。對(duì)鏈球菌、肺炎球菌、大腸桿菌，痢疾桿菌等有效。主要有氨芐青霉素及其有關(guān)的化合物，如吡呋氨芐青霉素、縮酮氨芐青霉素、羥氨芐青霉素等。氨芐青霉素是第一個(gè)用于臨床的廣譜半合成青霉素?？咕秶笾屡c四環(huán)類抗生素和氯霉素相似，但毒性和副作用較兩者為低。由于氨芐青霉素抗菌譜廣，毒性低，在膽汁中的濃度高，故廣泛用于泌尿呼吸系統(tǒng)、膽道、腸道（傷寒、痢疾）等感染癥的治療。氨芐青霉素是目前半合成青霉素中產(chǎn)量最大的品種。,4、抗綠膿桿菌青霉素這類青霉素抗菌譜更廣，對(duì)各種變形桿菌及綠膿桿菌也有較好的抑制作用，主要有羧芐青霉素及其一些衍生物和類似體。如羧芐青霉素茚滿酯、羧芐青霉素苯酯、磺芐青霉素、羧噻吩青霉素等。羧芐青霉素對(duì)綠膿桿菌和變形桿菌的抗菌作用比氨芐青霉素強(qiáng)，對(duì)耐藥金葡菌無效，口服不吸收，僅用于肌注或靜注?；瘜W(xué)性質(zhì)也不穩(wěn)定，容易脫羧變成芐青霉素。為了增加其穩(wěn)定性及改善體內(nèi)吸收情況，研制了一些酯化衍生物，其中羧芐青霉素茚滿酯及苯酯已用于臨床。這些酯類在體內(nèi)迅速水解成原來的羧芐青霉素，口服吸收良好，血尿濃度較高，多用于治療尿路感染。,半合成頭孢菌素,頭孢菌素也是一類具有-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的抗生素，最早發(fā)現(xiàn)的天然頭孢菌素是頭孢菌素C，由于其毒性低，又有抗青霉素耐藥金黃色葡萄球菌的作用，故格外受到重視。對(duì)頭孢菌素C的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)它的抗菌活力很低，僅為芐青霉素的l200。在青霉素結(jié)構(gòu)改造的啟示下，也開展了對(duì)頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造的研究。7-氨基頭孢霉烷酸（簡稱7-ACA）是頭孢菌素母核。,1,2,3,4,5,6,7,8,對(duì)頭孢菌素的結(jié)構(gòu)改造，除改變7位?；鶄?cè)鏈外，由于3位的乙酰氧甲基在體內(nèi)易被酶水解成3-羥甲基衍生物，使活性大大降低，因而也研究了對(duì)3位的改造。因此，目前大多數(shù)半合成頭孢菌素均為母核7-ACA中的7位氨基及3位乙酰氧甲基進(jìn)行化學(xué)改造制得的衍生物。許多實(shí)驗(yàn)表明，改變7位酰氨基會(huì)影響頭孢菌素的抗菌譜，而改變3位取代基，則將使其抗菌活性、藥理性能以及抗菌譜的擴(kuò)大等方面趨于更加完善。,幾類重要的半合成頭孢菌素半合成頭孢菌素我國稱先鋒霉素，是一些在7-ACA的7位氨基及3位的乙酰氧甲基進(jìn)行化學(xué)改造制得的衍生物，它們的特點(diǎn)是：(1)抗菌譜較廣，對(duì)厭氣菌有高效(2)對(duì)酸及對(duì)各種細(xì)菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶比很多半合成青霉素穩(wěn)定(3)引起的過敏反應(yīng)一般比青霉素類低（約為青霉素G的14）(4)對(duì)細(xì)菌的作用機(jī)制和青霉素類相同，也是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，故毒性也很低,第一代頭孢菌素14種，注射劑7種，口服劑7種；第二代頭孢菌素10種，注射劑6種，口服劑4種；第三代頭孢菌素22種，注射劑14種，口服劑8種；第四代頭孢菌素,半合成氨基糖苷類抗生素,鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素等氨基糖苷類抗生素一般對(duì)革氏陰性菌有較好的抗菌活性，但是它們的毒牲及副作用也較大，耐藥菌也日益增多。氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)改造，以卡那霉素的改造研究得最多，取得了較好的成果。,卡那霉素是1957年發(fā)現(xiàn)的一種廣譜氨基糖苷類抗生素，有A、B、C三種組分，其中A為主要組分，而B組分的活性最高。卡那霉素對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌、革蘭氏陰性菌及結(jié)核分枝桿菌有效，且毒性較低，因此，應(yīng)用范圍也較廣，一般用來治療革氏陰性菌感染。,卡那霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)式,R1R2卡那霉素A-NH2-OH卡那霉素B-NH2-NH2卡那霉素C-OH-NH2,值得注意的是和前面討論的-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)改造不同，對(duì)卡那霉素的結(jié)構(gòu)改造是在研究細(xì)菌對(duì)卡那霉素耐藥機(jī)制的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。對(duì)它們的結(jié)構(gòu)改造，往往都從細(xì)菌耐藥機(jī)制為依據(jù)，有的放矢地進(jìn)行。因此，雖然半合成的化合物為數(shù)不多，但有效的新衍生物卻不少。,1965年發(fā)現(xiàn)各種耐藥菌對(duì)卡那霉素及其他氨基糖苷類抗生素的失活反應(yīng)，主要是由三種不同類型的酶所引起：(1)氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶(2)氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶(3)氨基糖苷腺苷轉(zhuǎn)移酶。這些酶能純化幾種結(jié)構(gòu)相近的抗生素，它們統(tǒng)稱為氨基糖苷轉(zhuǎn)移酶。,氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶,氨基糖苷腺苷轉(zhuǎn)移酶,氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶,3,5,2,氨基糖苷轉(zhuǎn)移酶對(duì)卡那霉素的作用部位,這些酶隨細(xì)菌的種類而異，其中和耐藥性關(guān)系最大的是氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶。根據(jù)鈍化酶的作用原理，最先考慮的是保護(hù)或除去容易被酶攻擊的部位，可能會(huì)提高卡那霉素的活性，擴(kuò)大抗菌譜，因此為了防止卡那霉素3位上的羥基被磷酸化而失活，合成了3-去氧卡那霉素A，結(jié)果3-去氧卡那霉素A具有卡那霉素同樣的活性，并可抑制耐藥菌及綠膿桿菌。根據(jù)同樣設(shè)想又合成了34-雙去氧卡那霉素B，它的抗菌活性與卡那霉素B相比，對(duì)耐藥大腸桿菌提高了1632倍，對(duì)綠膿桿菌的活性提高了832倍。,卡那霉素結(jié)構(gòu)改造的另一途徑借助于丁酰苷菌素化學(xué)結(jié)構(gòu)的啟發(fā)。丁酰苷菌素是1971年發(fā)現(xiàn)的一種氨基糖苷類抗生素，有A、B兩種成分，其中丁酰苷菌素B的活性較高，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)和核糖霉素很相似，僅在2-脫氧鏈霉胺部分多一個(gè)4-氨基-2-羥基丁酸（簡稱AHB）的側(cè)鏈。丁酰苷菌素B的抗菌作用不僅具有廣譜性和對(duì)綠膿桿菌有效，而且對(duì)核糖霉素耐藥菌也有很高的活性，由此可見，丁酰苷菌素的側(cè)鏈AHB基團(tuán)的存在和抗綠膿桿菌及對(duì)一些耐藥菌的作用有密切的關(guān)系。,-CO-CHOH-CH2-CH2NH2,將AHB側(cè)鏈連接到卡那霉素，制得丁胺卡那霉素。,丁胺卡那霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)圖,丁胺卡那霉素抗菌活性比卡那霉素A強(qiáng)，不僅對(duì)綠膿桿菌有高效，并對(duì)大多數(shù)氨基糖苷轉(zhuǎn)移酶有很好的穩(wěn)定性。故對(duì)卡那霉素、慶大霉素等耐藥菌都有效，是一個(gè)較好的半合成卡那霉素。,四、抗生素的作用機(jī)制,上世紀(jì)五十年代以來，隨著分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，抗生素作用機(jī)制的研究已深入到分子水平，一些重要抗生素的作用機(jī)制基本得到闡明。,根據(jù)抗生素對(duì)細(xì)胞的不同結(jié)構(gòu)或不同成分的作用，可將抗生素的作用機(jī)制分為：1、影響細(xì)胞壁的合成2、影響細(xì)胞膜的功能3、抑制核酸的生物合成4、抑制蛋白質(zhì)的生物合成,（一）影響細(xì)胞壁生成的抗生素,1、肽聚糖前體的合成,葡萄糖,葡萄糖-6-磷酸,果糖-6-磷酸,葡萄糖胺-6-磷酸,N-乙酰葡萄糖胺-6-磷酸,ATP,ADP,谷氨酸,谷氨酰胺,ATP,ADP+Pi,NH3,乙酰CoA,CoA,N-乙酰葡萄糖胺-6-磷酸,N-乙酰葡萄糖胺-1-磷酸,UDP-N-乙酰葡萄糖胺（UDP-NAG）,UDP-N-乙酰葡萄糖胺+磷酸烯醇式丙酮酸,UDP-N-乙酰胞壁酸,UDP-N-乙酰葡萄糖胺-磷酸烯醇丙酮酸,UTP,PPi,丙酮酸-UDP-N-乙酰葡萄糖胺移位酶,還原酶,磷霉素,磷酸烯醇式丙酮酸,UDP-N-乙酰胞壁酸,依次連接L-丙氨酸D-谷氨酸L-賴氨酸2D-丙氨酸,UDP-N-乙酰胞壁酸-五肽（UDP-NAMA-五肽）,D-環(huán)絲氨酸,D-丙氨酸,2、線性肽聚糖鏈的形成,轉(zhuǎn)移至細(xì)胞生長點(diǎn)，肽聚糖延長一個(gè)二糖單位，釋放出P-P-C55-脂,UMP,UDP-NAG,UDP-NAMA-五肽+P-C55-脂（聚異戊烯醇磷酸脂）,NAMA-五肽-P-P-C55-脂,NAG-NAMA-五肽-P-P-C55-脂,UDP,桿菌肽可與P-P-C55-脂結(jié)合，使P-P-C55-脂不能脫磷酸再生為P-C55-脂。,+,2D-Ala,+,轉(zhuǎn)肽酶,3、肽聚糖的交鏈,青霉素的作用是抑制轉(zhuǎn)肽反應(yīng)轉(zhuǎn)肽酶與一條肽聚糖鏈上五肽的第四個(gè)氨基酸即D-丙氨酸結(jié)合，同時(shí)使第五個(gè)氨基酸（亦為D-丙氨酸）從肽鏈上脫離，然后與另一條肽聚糖鏈上的肽鏈末端甘氨酸連接，釋出轉(zhuǎn)肽酶。青霉素和頭孢菌素競(jìng)爭(zhēng)性地與轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合，使酶不能與肽聚糖鏈上的D-丙氨酸結(jié)合，因而使肽聚糖鏈之間的交聯(lián)停止。,青霉素,D-丙氨酰-D-丙氨酸,（二）影響細(xì)胞膜功能的抗生素,有些抗生素以影響細(xì)菌細(xì)胞膜的功能而產(chǎn)生抗菌作用，如屬于多肽類抗生素的多粘菌素B及E、短桿菌素S等，屬于多烯類抗生素的兩性霉素B、制霉菌素等影響真菌細(xì)胞膜的功能。,多粘菌素可與細(xì)菌細(xì)胞膜緊密而持久地結(jié)合，引起細(xì)胞膜損壞，功能改變。這種結(jié)合是與多粘菌素分子結(jié)構(gòu)有關(guān)，多粘菌素中的脂肪酸側(cè)鏈穿過細(xì)胞膜極性區(qū)進(jìn)入脂質(zhì)的非極性區(qū)，多粘菌素分子中的多肽環(huán)不進(jìn)入脂質(zhì)內(nèi)。,這種結(jié)合造成細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的改變，從而破壞了細(xì)菌細(xì)胞的正常代謝。,影響真菌細(xì)胞膜功能的抗生素主要為多烯族抗生素，如兩性霉素B、制霉菌素，前者為七烯類抗生素，后者為四烯類抗生素。這些抗生素均有抗真菌作用，多烯族抗生素可以與細(xì)胞膜的固醇類成分結(jié)合，改變細(xì)胞膜功能。真菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜中均含有固醇，而細(xì)菌細(xì)胞膜中則不含固醇，多烯族抗生素與真菌細(xì)胞膜的固醇結(jié)合，引起細(xì)胞膜透性改變，使細(xì)胞內(nèi)容物漏出，導(dǎo)致病菌死亡，而對(duì)細(xì)菌無抗菌作用。,*兩性霉素B（多烯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素）O膽固醇,（三）抑制核酸生物合成的抗生素,影響DNA模板功能的抗生素DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄均以DNA為模板，許多抗生索可以影響DNA的模板功能而產(chǎn)生抗菌或抗癌作用，這些抗生素有的是直接與DNA形成復(fù)合物，有的是破壞DNA的結(jié)構(gòu)。,絲裂霉素C絲裂霉素C是一種抗腫瘤抗生素，也有抗菌作用，臨床上用于治療白血病、肉瘤等。絲裂霉素C在不抑制RNA和蛋白質(zhì)生物合成的濃度即可抑制DNA的合成，故認(rèn)為此抗生素是DNA合成的一種選擇性抑制劑。絲裂霉素C本身并無活性，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)還原成為有活性的衍生物，這種有活性的衍生物具有與烷化劑相似的作用，可使DNA分子中的鳥嘌呤或胞嘧啶發(fā)生烷化。此外，絲裂霉素C還可引起DNA解聚，這可能是由于此種抗生素增強(qiáng)DNA降解酶活性所致。,博來霉素博來霉素中有16種組分，其中以博來霉素A2、B2為主要組分。博來霉素有抗菌和抗癌作用，對(duì)人類鱗狀細(xì)胞癌和何杰金氏病有效。博來霉素對(duì)DNA的作用主要是引起DNA單鏈斷裂，亦即可使DNA一條鏈上的脫氧核糖和磷酸連接部分?jǐn)嗔?，形成缺口，但?duì)rRNA和tRNA則無此種作用，故對(duì)DNA的作用是特異的。此外，博來霉素還抑制DNA連接酶和DNA聚合酶的活性，干擾DNA的復(fù)制。,柔紅霉素柔紅霉素是一種具有抗腫瘤作用和一定的抗菌作用的抗生素，臨床用于治療各種類型的急性白血病。柔紅霉素的作用機(jī)理是：與DNA結(jié)合而抑制DNA和RNA的合成，同時(shí)尚可抑制DNA指導(dǎo)的RNA聚合酶的活性。柔紅霉素以其分子嵌入DNA雙螺旋的堿基對(duì)之間，象一個(gè)堿基對(duì)一樣，在DNA分子中占據(jù)相同的空間，因而使嵌入部位的雙螺旋發(fā)生彎曲，DNA立體化學(xué)構(gòu)型改變，造成立體障礙，破壞DNA的模板功能，抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。,抑制RNA合成的抗生素有些抗生素可直接作用于RNA聚合酶，抑制RNA合成。利福霉素為一組抗生素，其中利福霉素B比較穩(wěn)定。利福平是利福霉素B的半合成衍生物。這些抗生素對(duì)革蘭氏陽性菌和陰性菌均有較強(qiáng)的抗菌作用，臨床主要用于治療結(jié)核病，也可治療其它細(xì)菌感染性疾病。利福霉素和利福平對(duì)原核細(xì)胞RNA合成有選擇性抑制作用，低濃度即可抑制細(xì)菌RNA聚合酶，但高濃度對(duì)DNA聚合酶幾乎無作用，而且抑制真核細(xì)胞RNA聚合酶的濃度比抑制原核細(xì)胞此種酶的濃度大10010000倍，故對(duì)動(dòng)物RNA合成影響較小。,利福霉素和利福平特異地抑制RNA合成的起始步驟，這些抗生素與RNA聚合酶的亞單位結(jié)合，形成穩(wěn)定復(fù)合物，使三磷酸嘌呤核苷不能結(jié)合于DNA上，從而抑制RNA合成過程中第一個(gè)磷酸二酯鍵的形成。但是，它們并不影響RNA聚合酶與DNA模板的結(jié)合和RNA鏈的延長，故對(duì)RNA合成起始的抑制作用有高度選擇性。,（四）抑制蛋白質(zhì)合成的抗生素,許多抗生素均可作用于核糖體，以抑制蛋白質(zhì)的合成，它們作用于蛋白質(zhì)合成的不同階段。