藥物毒理學-第一章 總論ppt課件

.,藥物毒理學,.,藥物毒理學,中國醫(yī)科大學藥學院藥物毒理學教研室,.,第一章總論,中國醫(yī)科大學藥學院藥物毒理學教研室郝麗英,第一節(jié)概論,藥物毒理學,.,一、毒理學,毒理學：toxicology、毒物研究,早期毒理學：研究不同毒物的使用，著重毒物對機體的急性危害或致死作用。,現(xiàn)代毒理學：研究在特定情況下，生命有機體接觸化學、生物或物理物質(zhì)產(chǎn)生有害作用（毒性）的科學。,.,是研究毒性物質(zhì)對機體的有害作用及其發(fā)生、機制、結(jié)果以及危害因素的科學。主要用于對外源性物質(zhì)的安全性評價和危險性評估。,毒理學,藥物毒理學,是毒理學的一個相對年輕的分支，已廣泛體現(xiàn)在新藥臨床前安全性評價、臨床試驗及臨床合理用藥。,.,藥物毒理學（drugtoxicology)：是研究藥物對生命有機體有害作用的科學。研究人類在應用藥物防病治病過程中，藥物不可避免地導致的機體局部或全身病理學改變，甚至引起不可逆的損傷或致死作用；同時也研究對機體有害作用的發(fā)生、機制、結(jié)果及危險因素的科學。包括新藥臨床前安全性評價，臨床試驗及臨床合理用藥等方面。,二、藥物毒理學及其有關定義,.,有毒（toxic)：毒性（toxicity)：靶部位（targetsite)：靶組織（targettissue）：靶器官（targetorgan)：直接的毒性作用：間接的毒性作用：,有關定義,.,三、藥物毒理學研究的領域和任務,1、描述性毒理學考慮藥物毒性的結(jié)果，為藥物安全性評價和其他常規(guī)需要提供信息。（急性或長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性和致癌性；毒物的代謝和清除、毒物的吸收分布蓄積；毒性作用的量效試驗）。2、機制毒理學通過實驗，闡明藥物產(chǎn)生毒性的細胞或組織生理生化改變，確定并闡明藥物產(chǎn)生毒性的機制。3、應用毒理學法醫(yī)毒理學,臨床毒理學,環(huán)境毒理學,職業(yè)毒理學,.,藥物毒理學的基本目的：認識并掌握藥物的毒性作用，為臨床安全用藥提供科學依據(jù)；以在用藥過程中避免或減輕這些有毒作用的發(fā)生。,藥物毒理學的任務：包括臨床毒理學、新藥臨床試驗、藥物流行病學研究的任務。,.,藥物是一把雙刃劍,致病,藥理學,藥物毒理學,安全合理用藥,Pharma-cology,治病,PharmaceuticalToxicology,.,四、毒物的分類,毒物（人工制造的）與毒素（天然產(chǎn)生的）分類方法：靶器官（肝,腎,造血系統(tǒng)）用途（藥物,化妝品,溶劑,食品添加劑）來源（動物,植物）毒性作用（致癌,致畸,致突變）作用機制（巰基抑制劑,高鐵血紅蛋白形成劑）,.,五、藥物中毒的特征,劑量：藥物在常用劑量下，一般很少出現(xiàn)毒性作用。只有在劑量過高、用藥時間過長、才會出現(xiàn)毒性效應。代謝：有時是代謝產(chǎn)物有毒性。用藥者本身：過敏體質(zhì)、遺傳異常者。,.,量反應,量效關系：藥物的毒性效應與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，稱為量效關系。量反應：毒性效應的強弱呈連續(xù)增減的量變，稱為量反應。例：心率快慢等。S型曲線：對數(shù)濃度(橫)和毒性效應(縱)作圖；中段斜率陡毒性效應劇烈；中段斜率平坦毒性效應緩和；,.,質(zhì)反應,質(zhì)反應：毒性效應以全或無、陰性或陽性等表示，稱為質(zhì)反應。例：死亡與生存、驚厥與不驚厥。毒性效應的強弱以陽性率表示；S型曲線：對數(shù)劑量或濃度(橫)和累加陽性率(縱)作圖；可以看出半數(shù)效應濃度或劑量。,.,半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50）：能引起50%的動物或?qū)嶒灅吮井a(chǎn)生反應的濃度或劑量。半數(shù)致死量（medianeffectivedose,LD50）：能引起50%的動物死亡的濃度或劑量。,.,治療指數(shù)：TI=LD50/ED50ED50（medianeffectivedose）:LD50（medianlethaldose）:藥物實驗動物的LD50和ED50的比值稱為治療指數(shù)（therapeuticindex,TI），用以表示藥物的安全性。,.,有效量曲線和致死量曲線的斜率不一樣時，以TI評價藥物的安全性并不可靠。安全范圍（marginofsafety）：ED99LD1（或ED95LD5）之間的距離。值越大越安全。,安全范圍,.,六、藥物毒性作用類別,藥物不良反應（adversereaction)：凡是不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應統(tǒng)稱為藥物不良反應。包括：副反應、后遺效應、停藥反應、毒性反應、變態(tài)反應、特異質(zhì)反應、致癌性、致畸性、致突變性；,.,毒性作用:是藥物不良反應的一部分，往往是藥物固有的作用，在劑量過大或蓄積過多是體現(xiàn)的危害性反應。在一般情況下是可以預知的，但不一定是可以避免的。變態(tài)反應和特異質(zhì)反應也歸屬于藥物毒性作用。,.,藥源性疾病:druginduceddisease少數(shù)較嚴重的不良反應較難恢復，成為藥源性疾病。如：慶達霉素引起的神經(jīng)性耳聾，肼屈嗪引起的紅斑狼瘡。,.,藥物毒性作用類別,藥物不良反應,副反應,后遺效應,停藥反應,毒性反應,變態(tài)反應,特異質(zhì)反應,毒性作用,致癌性,致畸性,致突變性,藥源性疾病,.,藥物不良反應（ADR）：（adversedrugreactions,簡稱ADR）；凡是不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應統(tǒng)稱為藥物不良反應。,不良反應/副作用/毒性反應/毒性作用,.,一種藥物常有多種作用，在正常劑量情況下出現(xiàn)與用藥目的無關的反應稱為副作用（sideeffect）。一般說來，副作用比較輕微，多為可逆性機能變化，停藥后通常很快消退。副作用隨用藥目的不同而改變，如阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，則術后腸脹氣，尿潴留為副作用，而當阿托品用于解除膽道痙攣時，心悸、口干成為副作用。,副作用,.,毒性反應：在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大、用藥時間過長或體內(nèi)藥物蓄積過多時才出現(xiàn)的反應。藥物引致的毒性反應所造成的持續(xù)性的功能障礙或器質(zhì)性病變，停藥后恢復較慢，甚至終身不愈。毒性作用：包括毒性反應和其他幾種反應。,.,在治療劑量下不出現(xiàn)，僅在劑量過大、用藥時間過長或體內(nèi)藥物蓄積過多時才出現(xiàn)的反應。例：利福平一般是可以預知的，是應該避免的。,（一）毒性反應(toxicreaction),從藥理毒理學的角度而言，藥物的毒性作用包括以下幾種：,毒性作用,.,急性毒性損害：循環(huán)、呼吸及神經(jīng)慢性毒性損害：肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌,新藥臨床前評價的作用：急性毒性試驗：治療指數(shù)、對機體的可能損害；慢性毒性試驗：慢性毒性的靶器官、損害可逆性。,.,治療指數(shù)小的幾類藥物：洋地黃類，氨基糖苷類、降糖藥（胰島素，磺酰脲類）、抗癌藥、抗凝藥（肝素）、抗心律失常藥、抗癲癇藥（苯妥英鈉）、抗高血壓藥（b受體阻斷劑）,.,（二）變態(tài)反應(allergicreaction),機體對藥物的不正常免疫反應，非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結(jié)合后，經(jīng)過敏化過程而發(fā)生的反應。也稱過敏反應(hypersensitivereaction)。特點：因藥因人而異，與藥物效應及劑量無關，用藥理拮抗藥解救無效。,.,反應：皮疹、皮炎、支氣管哮喘、過敏性血小板減少、肝腎功能損害、過敏性休克，嚴重的可致死。過敏物質(zhì)：藥物本身或代謝物或雜質(zhì)。例：青霉素。與水解產(chǎn)物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有關?，F(xiàn)用現(xiàn)配。,.,皮膚過敏試驗：有作用，但有局限。詢問過敏史。慎用易引起變態(tài)反應的藥物。新藥臨床研究可以發(fā)現(xiàn)一些有變態(tài)反應的藥物，但由于種屬差別，有局限性。常選豚鼠作實驗動物。,.,（三）特異質(zhì)反應（idiosyncrasy）,用藥者有先天性遺傳異常，對某些藥物反應特別敏感，出現(xiàn)的反應性質(zhì)可能與常人不同。藥理遺傳異常所致。特點：與藥物的固有藥理作用基本一致、嚴重程度與劑量成比例?？汞懰幉编鹌咸烟?6-磷酸脫氫酶缺乏者溶血性貧血，高鐵血紅蛋白血癥。,.,（四）致癌性（carcinogenesis）,屬于長期用藥產(chǎn)生的毒性：,遺傳毒性致癌物,非遺傳毒性致癌物,致癌,可以是遲發(fā)效應：,己烯雌酚,胚胎,20-30年,陰道癌,參見第21頁圖1-4,.,已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、右旋糖酐鐵、非那西丁、羥甲烯龍、,已有致癌報道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、異煙肼、苯丙胺、黃體酮、氯貝丁酯、煤焦油軟膏。,.,（五）生殖毒性和發(fā)育毒性(reproductiveanddevelopmentaltoxicity）,生殖毒性：針對育齡人群，用藥后對生殖系統(tǒng)及與生育相關的神經(jīng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性。發(fā)育毒性：關注藥物對胚胎的影響，特別是藥物的致畸毒性。多代生殖毒性評價：涉及藥物對子代生殖系統(tǒng)的影響。,.,（六）致突變與遺傳毒性(mutagenesisandgenetictoxicity),藥物損傷遺傳物質(zhì)而發(fā)生突變作用，產(chǎn)生對人類本身（致癌毒性）及后代的影響（致畸毒性）。染色體畸變（數(shù)目及形態(tài)）；遺傳物質(zhì)損傷（堿基取代和移碼突變）,.,突變的后果,損害細胞排除。,DNA損害,血液系統(tǒng)疾病、癌變（致癌毒性）,畸變（致畸毒性）,損害細胞成活。,.,速發(fā)性毒性作用：治療過程中，給藥后不久出現(xiàn)的。遲發(fā)性毒性作用：給藥后很久才出現(xiàn)的。如乙烯雌酚?？赡嫘远拘孕和Ｋ幓驕p量后可以逐漸減輕消失。不可逆性毒性效應：一旦出現(xiàn)，就不可逆轉(zhuǎn)。局部毒性作用：全身毒性作用：,.,藥物研制開發(fā)（臨床前研究）時如何觀察藥物的毒性作用新藥物臨床前藥理毒理研究的主要內(nèi)容:,一般藥理研究,急性毒性作用,長期毒性作用,特殊毒性作用,部位局部反應,毒理學研究毒性作用,安全性藥理研究副作用,.,藥物是一把雙刃劍,致病,藥理學,藥物毒理學,安全合理用藥,Pharma-cology,治病,PharmaceuticalToxicology,.,藥物毒性作用類別,藥物不良反應,副反應,后遺效應,停藥反應,毒性反應,變態(tài)反應,特異質(zhì)反應,毒性作用,致癌性,致畸性,致突變性,藥源性疾病,第一章總論一、論述題1舉例說明藥物毒性作用的類別。2.試述新藥臨床前毒理學研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應注意的問題。3.試述修復不全導致藥物毒性的機制。,二、解釋下述概念:1.藥物毒理學；2.治療指數(shù)（therapeuticindex）；3.安全范圍(marhinofsafety)；4.毒物(toxicant)和毒素(toxin)；5.靶部位（targetsite）；6.量反應（gradedresponse）；7.質(zhì)反應（all-or-onenresponse）；8.變態(tài)反應（allergicreaction）；9.特異質(zhì)反應（idiosyncrasy）；10.毒性反應（toxicreaction）；11.遲發(fā)性毒性作用（delayedtoxicity）；12.不可逆性毒性效應（irreversibletoxiceffects）；,.,藥物毒理學,第二講,中國醫(yī)科大學藥學院藥物毒理學教研室,郝麗英,.,七、藥物毒性評價程序,（一）新藥臨床前毒理學研究的意義,嚴重的藥害事件使人們認識到新藥臨床前毒理學研究的重要意義。,新藥臨床前毒理學（非臨床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗依據(jù)，并為臨床毒副反應監(jiān)測提供重要信息。,.,藥害事件1、沙立度胺與海豹畸形藥物：沙立度胺，反應停；治療妊娠嘔吐；時間:1957年上市；國家:德國及其他國家；危害：海豹畸形；意義：加強新藥臨床前藥物毒理學評價。,.,2、乙烯雌酚與少女陰道癌藥物：乙烯雌酚；治療：患者母親，保胎；美國，1966-69年；危害：少女陰道癌（8-25歲）；遲發(fā)性毒性作用。,.,3、磺胺酏劑與腎臟損害藥物：二甘醇的磺胺酏劑；治療：感染性疾?。幻绹?，馬森吉爾藥廠，未經(jīng)批準，采用二甘醇代替酒精；危害；腎功能衰竭；,.,4、拜斯停與橫紋肌溶解癥藥品名：西立伐他汀鈉片治療：高脂/膽固醇血癥；德國拜爾公司，1997年上市；我國2000年4月進口；危害：橫紋肌溶解癥，腎損害；FDA于2001年8月8日，我國于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。,.,5、鹽酸苯丙醇胺與腦卒中藥物：鹽酸苯丙醇胺，PPA;鼻塞；含于多種感冒藥中（當時的康泰克、康得、感冒靈膠囊）；危害：出血性腦卒中；FDA于2000年11月6日，我國于2000年11月14日撤銷一切含PPA的制劑。,.,6、氨基糖苷類抗生素與耳聾藥物：慶大霉素，卡那霉素；治療：感染性疾??；危害：我國聾啞兒童180萬，藥物致聾啞占60%，約100萬。,嚴重的藥害事件使人們認識到新藥臨床前等藥物毒理學研究的重要意義。,.,嚴重的藥害事件使人們認識到新藥臨床前毒理學研究的重要意義。,新藥臨床前毒理學（非臨床安全性研究）涉及全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗依據(jù)，并為臨床毒副反應監(jiān)測測提供重要信息。,.,新藥臨床前毒理學研究的目的：（1）發(fā)現(xiàn)中毒劑量；（2）發(fā)現(xiàn)毒性反應；（3）確定安全范圍；（4）尋找毒性靶器官；（5）判斷毒性的可逆性；,.,新藥臨床前毒理學研究的目的和意義（1）通過動物實驗以確立：出現(xiàn)毒性反應的癥狀、程度、劑量、時間、靶器官以及損傷的可逆性；安全劑量及安全范圍。（2）通過上述資料的獲得，達到預測人類臨床用藥的可能毒性，并制定防治措施；同時推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍的目的。,.,新藥臨床前評價的局限性,1、種屬差異：假陽性或假陰性2、實驗動物數(shù)量有限：3、健康狀態(tài)不同：4、研究方法的局限：,.,新藥上市后仍應注意的問題了解藥物毒理學研究的局限性，能更好地認識新藥在臨床試驗時，甚至上市后，動物實驗未觀察到的毒性仍有可能出現(xiàn)。應密切關注藥物作用的雙重性，盡可能降低藥物在發(fā)揮治療作用時，對人類造成的毒性反應。,.,藥源性疾病的發(fā)生呈上升趨勢:藥源性疾?。核幬锪餍胁W：發(fā)病率前四位的疾?。盒难芗膊?、癌癥、感染性疾病、藥源性疾病。必須加強新藥審批，加強不良反應的監(jiān)測。,.,（二）新藥臨床前藥理毒理研究的主要內(nèi)容,11項：主要藥效學試驗，一般藥理試驗，急性毒性試驗，長期毒性試驗，過敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，復方制劑中多成分的相互影響試驗、致突變試驗，生殖毒性試驗，致癌試驗，依賴性試驗，動物藥代動力學試驗。,.,1、藥物注冊分類（1）未在國內(nèi)外上市銷售的藥品；（2）改變給藥途徑尚未在國內(nèi)外上市銷售的藥品；（3）已在國外市場上銷售但未在國內(nèi)上市銷售的藥品；（4）改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基，但不改變藥理作用的的原料藥或制劑。（5）改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（6）已有國家藥品標準的原料藥或制劑。,.,一、綜述資料1、藥品名稱；2、證明性文件；3、立題目的與依據(jù)；4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價；5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻；6、包裝、標簽設計樣稿；二、藥學研究資料7、藥學研究資料綜述；8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料；9、確證化學結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻資料；10、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料；11、藥品標準草案及起草說明，并提供標準品或者對照品；12、樣品的檢驗報告書；13、輔料的來源及質(zhì)量標準；14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料；15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準；三、藥理毒理研究資料16、藥理毒理研究資料綜述；17、主要藥效學試驗資料及文獻資料；18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料；19、急性毒性試驗資料及文獻資料；20、長期毒性試驗資料及文獻資料；21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料；22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料；23、致突變試驗資料及文獻資料；24、生殖毒性試驗資料及文獻資料；25、致癌試驗資料及文獻資料；26、依賴性試驗資料及文獻資料；27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料；四、臨床研究資料28、國內(nèi)外相關的臨床研究資料綜述；29、臨床研究計劃及研究方案；30、臨床研究者手冊；31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件；32、臨床研究報告；,.,2、藥理毒理研究申報資料項目,共12項,藥理毒理研究資料綜述1項,藥理毒理研究資料11項,11項：主要藥效學試驗，一般藥理試驗，急性毒性試驗，長期毒性試驗，過敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，復方制劑中多成分的相互影響試驗、致突變試驗，生殖毒性試驗，致癌試驗，依賴性試驗，動物藥代動力學試驗。,.,（三)藥物毒性臨床前評價程序,第一水平，急性毒性試驗：（1）致死的量效曲線和可能的器官損傷；（2）眼睛和皮膚刺激性試驗；（3）致突變活性初篩。,.,第二水平，長期毒性試驗（第一階段）（1）兩種品系、35天染毒、毒性量效曲線，推薦臨床使用途徑；（2）器官毒性試驗、死亡情況、體重變化、血液學、臨床生化學、組織學檢查；（3）致突變活性第二階段篩選；（4）生殖毒性試驗；（5）受試動物的藥代動力學研究；（6）行為試驗；（7）協(xié)同、增效、拮抗作用。,.,第三水平，長期毒性試驗（第二階段）,（1）動物長期毒性試驗（半年以上）；（2）哺乳類動物致突變試驗；（3）嚙齒類動物2年至癌試驗；（4）人類藥代動力學試驗；（5）人類臨床試驗；（6）短期和長期用藥的流行病學資料。,.,（四）藥物毒理學研究在新藥臨床試驗階段的任務,第一期臨床研究,第二期臨床研究,第三期臨床研究,不良反應監(jiān)測,探索安全的人用劑量,安全性,大范圍的社會考察,提高療效，降低不良反應,療效（有效性）不良反應（安全性）,第一章總論一、論述題1舉例說明藥物毒性作用的類別。2.試述新藥臨床前毒理學研究的目的、意義及局限性和新藥上市后仍應注意的問題。3.試述修復不全導致藥物毒性的機制。,.,非臨床實驗研究工作質(zhì)量管理規(guī)范GoodLaboratoryPracticeforNonclinicalLaboratoryStudies要點有三：1、參加研究的人員必須訓練有素；2、從始至終必須有嚴格的管理和監(jiān)督；3、實驗的各環(huán)節(jié)都必須制定出標準操作的歸程。,.,藥物不良反應的發(fā)生率據(jù)國外有關文獻報道，藥物不良反應的發(fā)生率如下：（1）住院病人：10%20%；（2）住院病人因藥物不良反應死亡者：0.24%2.9%；（3）因藥物不良反應而住院的病人：0.3%5.0%。,藥物毒理學研究意義重大，任務艱巨,.,中草藥的藥物不良反應普遍認為中草藥及其制劑比較安全，無不良反應。但近年來，隨著中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展，中草藥及其制劑的應用更加廣泛，有關其不良反應的報道也逐年增多，中草藥及其制劑的安全性，特別是中草藥針劑的安全性，已引起醫(yī)藥界的關注。,.,中草藥及其制劑引致不良反應的機理比較復雜，臨床表現(xiàn)多樣，可發(fā)生在人體各個系統(tǒng)，反應程度輕重不一，其中以過敏反應和毒性反應為多見。WHO要求醫(yī)務工作者關注、記錄和報告草藥的不良反應，以利于保障公眾用藥安全。,.,ADR監(jiān)測的主要方法鑒于藥物不良反應的危害性，WHO在60年代即制訂了國際藥物監(jiān)測合作計劃，針對藥物不良反應進行監(jiān)測。目前，國際上已有多種監(jiān)測ADR的方法，這些方法各有其優(yōu)缺點，但其目的均在于及時、準確地發(fā)現(xiàn)不良反應。,.,ADR監(jiān)測的主要方法有以下幾種：自發(fā)報告系統(tǒng)(spontaneousreportingsystem)；處方事件監(jiān)測(prescriptioneventmonitoring)；醫(yī)院集中監(jiān)測(intensivehospitalmonitoring)；病例對照研究(case-controlstudies)；隊列研究(cohortstudies)；醫(yī)學記錄鏈(recordlinkage)等。,.,ADR監(jiān)測方法中哪種最常用?在多種ADR監(jiān)測方法中，以自發(fā)報告系統(tǒng)最為常用。自發(fā)報告系統(tǒng)又稱自愿報告系統(tǒng)(voluntaryreportingsystem)，在英國由于該報告系統(tǒng)所用的報告卡為黃色，故稱其為黃卡系統(tǒng)(yellowcardscheme)。自發(fā)報告系統(tǒng)是一種自愿而有組織的報告系統(tǒng)，醫(yī)務工作人員發(fā)現(xiàn)藥物不良反應后填表報告監(jiān)測機構(gòu)，后者將報表加工整理后反饋，以提高臨床安全、合理用藥水平。,.,優(yōu)點：1監(jiān)測范圍廣，能監(jiān)測所有的患者(包括住院和門診患者，以及所有上市藥品，不受時間限制，可作長期觀察)；2.最為經(jīng)濟，不需要昂貴設備，耗資少，便于推廣；3.可發(fā)現(xiàn)罕見的、新的不良反應，以及特殊人群和藥物合用發(fā)生的ADR；4.可以及早發(fā)現(xiàn)潛在的ADR問題的信號，從而形成假說，提出早期警告。自發(fā)報告系統(tǒng)的主要缺點是漏報和不報。迄今為止，自發(fā)報告系統(tǒng)仍然是上市藥品安全性監(jiān)測的最主要方法，是WHO國際藥物監(jiān)測合作計劃大多數(shù)成員國采用的基本方法。,.,藥物毒理學,第三講,中國醫(yī)科大學藥學院藥物毒理學教研室,郝麗英,.,第二節(jié)藥物毒性作用及其機制,中國醫(yī)科大學藥學院藥物毒理學教研室郝麗英,.,藥物毒性作用發(fā)展的潛在階段,到達,與靶分子相互作用,細胞功能紊亂，損傷,修復紊亂,毒物,1,2,3,4,毒性作用,步驟,途徑,.,一、從給藥部位到靶組織,終毒物：與內(nèi)源性靶分子起作用，并導致結(jié)構(gòu)或功能改變的毒性作用化學物質(zhì)；原型藥物，藥物代謝產(chǎn)物或藥物在生物轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生的活性氧。,.,二、終毒物與靶分子的反應,靶分子,靶分子屬性反應性易感性關鍵功能,反應類型非共價鍵結(jié)合去氫反映共價鍵結(jié)合電子轉(zhuǎn)移酶反應,靶分子,結(jié)果功能紊亂結(jié)構(gòu)破壞新抗原生成,終毒物,終毒物與靶分子的反應,.,（一）毒性反應類型,1、非共價鍵結(jié)合：氫鍵和離子鍵形成；終毒物和膜受體、細胞內(nèi)受體、離子通道和某些酶相互作用；士的寧與甘氨酸（抑制性）受體結(jié)合(阻斷），佛波酯與蛋白激酶C結(jié)合；因為鍵能相對低，通常是可逆的；,.,2、共價鍵結(jié)合：從根本上改變生物大分子；具有不可逆性；,3、氫的吸引：,4、電子轉(zhuǎn)移：,血紅蛋白Fe2+,血紅蛋白Fe3+,5、酶反應：,蛇毒：含有損毀生物分子的水解酶,.,（二）靶分子屬性,靶分子通常是也可以是一般不是,大分子：核酸和蛋白質(zhì)小分子：膜脂質(zhì)高能化合物：ATP和輔酶A,靶分子是：酶：甲硫咪唑與甲狀腺過氧化物酶。受體：嗎啡與阿片受體。離子通道：河豚毒素與鈉離子通道。DNA:黃曲霉素與DNA。,.,（三）靶分子的毒物效應,1、靶分子功能障礙嗎啡：阿片受體激活；佛波酯：蛋白激酶C激活;阿托品：膽堿能M受體阻斷；筒劍毒：膽堿能N受體阻斷；士的寧：甘氨酸受體阻斷；河豚毒素：鈉離子通道阻斷；長春堿：微管蛋白防礙聚合；松胞菌素：肌動蛋白解聚；,.,2、靶分子結(jié)構(gòu)破壞：與DNA分子形成加成物黃曲霉素與DNA:造成復制時核苷酸錯配。阿霉素與DNA：嵌入DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。通過交叉聯(lián)結(jié)等使靶分子結(jié)構(gòu)破壞：氮芥,.,3、新抗原形成氟烷：肝炎樣綜合征；藥物蛋白加成物：藥源性狼瘡、藥源性粒細胞缺乏；,.,三、細胞功能失調(diào)導致的毒性,.,細胞調(diào)節(jié),細胞維持,基因表達失調(diào),細胞活動失調(diào),內(nèi)部維持失調(diào),外部維持失調(diào),靶分子的作用,不適當?shù)模杭毎至涯[瘤形成，致癌凋亡組織退化，致畸,如，不適當?shù)纳窠?jīng)肌肉活動：震顫、驚厥、痙攣、心律失常,損傷：ATP合成、鈣調(diào)節(jié)、蛋白合成、微觀功能、膜功能,集成系統(tǒng)功能損傷如：止血出血,毒性發(fā)展第三步：細胞的調(diào)節(jié)或維持功能改變,.,（一）毒物源性細胞調(diào)節(jié)紊亂,1、基因表達失調(diào)：（1）轉(zhuǎn)錄失調(diào)：,轉(zhuǎn)錄:DNAmRNA,轉(zhuǎn)錄因子,外源藥物/毒物,配基活化,在極量或發(fā)育的關鍵時期引起配基活化轉(zhuǎn)錄因子介導的毒性。P15表1-1,.,（2）信號轉(zhuǎn)導失調(diào)：干擾細胞內(nèi)信號傳導系統(tǒng)例：藥物毒性作用引起的凋亡：烷化劑引起胸腺細胞凋亡肝毒物引起肝細胞凋亡,.,（3）信號產(chǎn)生失調(diào)：,垂體：促甲狀腺激素TSH,下丘腦：促甲狀腺激素釋放激素TRH,甲狀腺：甲狀腺激素,負反饋,負反饋,氨基連三唑、乙烯硫脲、苯巴比妥,降低,刺激,刺激,甲狀腺腫、甲狀腺腫瘤,刺激,負反饋,負反饋,.,2、細胞活動失調(diào)：,藥物在中毒劑量時，能通過干擾信號傳導的任何步驟影響細胞活動。,（1）電興奮細胞活動失調(diào)：神經(jīng)細胞、骨骼肌、心肌、平滑肌,.,酰肼：降低GABA合成引起驚厥；利血平：去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺遞質(zhì)耗竭；有機磷：乙酰膽堿酶抑制乙酰膽堿堆積激活膽堿受體；,神經(jīng)遞質(zhì)水平改變,.,可卡因和三環(huán)類抗抑郁藥的外周毒性,嚴重的粘膜潰瘍和心肌梗死,抑制去甲腎上腺素攝取,血管a受體過度興奮,.,苯丙胺的毒性反應：,心肌梗死,抑制去甲腎上腺素攝取、增強去甲腎上腺素釋放,血管a受體過度興奮,.,三環(huán)類抗抑郁藥的藥物合用,高壓危象,合用：單胺氧化酶抑制劑、增強去甲腎上腺素釋放藥物,血管a受體過度興奮,.,藥物-神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用,GABA受體,激動,巴比妥類,鎮(zhèn)靜、麻醉、中樞抑制,.,藥物-信號傳導相互作用,電壓門控Na通道,利多卡因/普魯卡因,局部麻醉,抑制,心動過緩,.,藥物-信號終端相