高乳酸血癥與肝病

高乳酸血癥與肝病,肝病科交流,糖和乳酸的代謝,相關的幾個概念,糖酵解糖異生,糖酵解概念：葡萄糖進行分解形成2分子的丙酮酸并提供能量,這一過程稱為糖酵解作用,是一切有機體中普遍存在的葡萄糖降解途徑，也是葡萄糖分解代謝所經(jīng)歷的共同途徑。糖酵解是在胞漿中進行。不論有氧還是無氧條件均能發(fā)生。,第一階段,第二階段,糖酵解分為兩個階段,由葡萄糖分解成丙酮酸(pyruvate)，稱之為酵解途徑(glycolyticpathway)。,或在無氧條件下，丙酮酸被還原成乳酸。,有氧條件下丙酮酸進入線粒體參與第二階段反應，生成乙酰輔酶A，后者參與三羧酸循環(huán)生成ATP、二氧化碳和水。,糖酵解的代謝途徑,E2,E1,E3,CO2+H2O,ATP,乳酸酵解最主要的生理意義在于迅速提供能量，這對肌肉收縮更為重要。當機體缺氧或劇烈運動肌肉局部血流不足時，能量主要通過乳酸酵解獲得。紅細胞沒有線粒體，完全依賴乳酸酵解供應能量。神經(jīng)、白細胞和骨髓等代謝極為活躍，即使不缺氧也常由乳酸酵解提供部分能量。,糖酵解的意義,糖異生(gluconeogenesis)是指從非糖化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟腔蛱窃倪^程。,*部位,*原料,*概念,主要在肝、腎細胞的胞漿及線粒體,主要有乳酸、甘油、生糖氨基酸,糖異生,1、維持血糖濃度恒定是糖異生最重要的生理作用；空腹或饑餓時依賴氨基酸、甘油等異生成葡萄糖，以維持血糖水平恒定。2、糖異生是補充或恢復肝糖原儲備重要途徑；3、腎糖異生增強有利于維持酸堿平衡。,糖異生意義,乳酸的結構,乳酸（lactate）,乳酸的來源,乳酸是糖酵解的產(chǎn)物,第一階段葡萄糖在細胞質(zhì)無氧條件下轉(zhuǎn)化成丙酮酸,丙酮酸在乳酸脫氫酶的作用下生成乳酸或進入線立體參與第二階段反應,在有氧條件下丙酮酸在丙酮酸脫氫酶的作用下生成乙酰輔酶A，后著參與三羧酸循環(huán)生成ATP、二氧化碳和水。,正常情況下大部分丙酮酸進入線立體參與第二階段反應。在無氧條件下，丙酮酸不能進入線粒體參與第二階段反應,大量乳酸隨之產(chǎn)生。有氧環(huán)境下，某些因素造成的丙酮酸脫氫酶的抑制或者是糖酵解的加速,導致丙酮酸濃度的增加,也能使乳酸濃度增加。,乳酸的來源,機體所有組織均有糖酵解產(chǎn)生乳酸的能力,內(nèi)臟,大腦和骨骼肌等高代謝器官是乳酸生成的主要來源,乳酸的生成只能來自丙酮酸的轉(zhuǎn)化,因此乳酸的水平依賴丙酮酸的代謝。,乳酸的來源,體內(nèi)清除血乳酸的臟器主要是肝臟,其次是腎臟。肝臟通過合成糖元和乳酸經(jīng)丙酮酸途徑進入線粒體氧化供能,在乳酸清除中占有重要的地位，不僅清除量大(占50%),且速度快；腎臟在乳酸增高時清除乳酸能力不斷增加,其機制是既通過丙酮酸途徑進入線粒體氧化供能、合成糖原,又通過分泌排出。,乳酸的去路,乳酸代謝在肝臟50%,腎臟25%,骨骼肌和心肌25%。生理狀態(tài)下,乳酸的生成和消除維持動態(tài)平衡,乳酸的生成增加或消除減少，都會產(chǎn)生高乳酸血癥。,乳酸的去路,乳酸生成和轉(zhuǎn)化的動態(tài)平衡,基礎狀態(tài)下,機體對乳酸生成和轉(zhuǎn)化的能力處于一種平衡狀態(tài),乳酸的最大生成率可達到3500mmol/d,而乳酸的最大轉(zhuǎn)化能力,僅肝臟就達4400mmol/d,加上腎臟的最大轉(zhuǎn)化能力,說明機體對乳酸的轉(zhuǎn)化清除具有非常大的儲備能力。只有在機體嚴重缺氧時,全身各組織大量產(chǎn)生乳酸,從而使體內(nèi)乳酸的產(chǎn)生率超過其清除率。,乳酸通過三種機制透過細胞膜,第一是游離酸的自由擴散,第二是離子交換,促進乳酸轉(zhuǎn)運出細胞膜。第三是乳酸穿過細胞膜的最重要途徑,在無氧代謝狀態(tài)下乳酸以氫離子為載體穿過細胞膜,在這種情況下血中乳酸和氫離子濃度同時增加,但動脈血pH值經(jīng)常反應遲鈍或被通氣和其他因素所糾正、干擾。因此高乳酸血癥和酸中毒常常是分離存在的,而高乳酸血癥和代謝性酸中毒同時存在提示乳酸的主要來源可能是缺氧。,動脈血乳酸測定意義,在缺氧環(huán)境下，由于丙酮酸不能進入三羧循環(huán)氧化而被大量還原為乳酸，故可根據(jù)乳酸濃度的高低來判定缺氧的程度。臨床和實際研究表明，動脈血乳酸水平與機體的氧債，低灌注的程度，休克的嚴重性關系密切，它已成為衡量機體缺氧程度的重要標志。,高乳酸血癥和乳酸酸中毒,正常人血乳酸濃度為(1005)mmol/L,危重病人為20mmol/L。高乳酸血癥通常被定義為乳酸血濃度大于2.25mmol/L。乳酸濃度50mmol/L時常伴代謝性酸中毒，即乳酸酸中毒。,高乳酸血癥和乳酸酸中毒病因,乳酸生成過多：見于缺氧和休克，心肺復蘇后等各種形式的缺氧，在ICU及外科手術中多見，可以是相對缺氧，亦可以是絕對缺氧；乳酸清除不足：肝功能受損或腎功能異常時，尤其是肝硬化、各種腎病。,乳酸生成過多,1、組織氧供不足危重病人全身或局部組織灌注不良,導致氧的供需不平衡,如各類休克時均存在全身組織灌注不足,腸系膜缺血時存在局部組織的低灌注,此外心肺功能不全者全身組織氧供降低，均會導致高乳酸血癥的發(fā)生。高乳酸血癥常于休克早期即已出現(xiàn),且先于休克征群,休克前1-3h即可出現(xiàn)輕度乳酸增高。,2、隱匿性組織灌注不足:某些疾病狀態(tài)時雖無明顯的組織低灌注現(xiàn)象,如高血壓伴發(fā)的心臟損傷(包括心肌肥大、心功能障礙)、體外循環(huán)心臟手術時，存在著隱匿的組織灌注不足,心肌細胞對乳酸的利用降低,釋放增加。劇烈運動或癲癇發(fā)作時,由于肌肉組織的強烈收縮,使其氧供不能滿足氧耗的增加所需,出現(xiàn)相對缺氧,也會導致乳酸產(chǎn)生過多。,乳酸生成過多,3、應激致高兒茶酚胺血癥:危重病、應激狀態(tài)下血兒茶酚胺濃度升高,使細胞膜cAMP激活,一方面激活糖原磷酸化酶而使糖原分解為6-磷酸葡萄糖,另一方面激活細胞膜上Na+-K+-ATP酶,使ATP水解為ADP,細胞內(nèi)NADH/NAD+比值增高,促進糖酵解過程,導致高乳酸血癥。1999年James等觀察到敗血癥和外傷病人雖無組織缺氧現(xiàn)象,但其血乳酸值和兒茶酚胺濃度呈正相；Bundgaard等也通過體內(nèi)試驗驗證了腎上腺素致乳酸增高的現(xiàn)象。,乳酸生成過多,4、組織中毒性缺氧:某些藥物、毒物抑制了氧化還原酶,使組織不能充分利用氧,導致用氧障礙性缺氧。如硝普鈉過量時引起的組織中毒性缺氧,硝普鈉進入人體就立即分解,每分子硝普鈉放出5分子氰化物,后者與氧化型細胞色素氧化酶中的Fe+結合,使其失去傳遞電子的功能,以致生物氧化過程中斷,丙酮酸的正常利用被抑制而轉(zhuǎn)化成乳酸,因而發(fā)生高乳酸血癥。,乳酸生成過多,體內(nèi)產(chǎn)生的乳酸主要依靠肝臟清除,嚴重肝病時肝臟代謝能力不足,導致對乳酸的處理能力降低,出現(xiàn)高乳酸血癥。Kruse等報道，重癥肝炎時血乳酸70mmol/L時病死率為100%。,乳酸清除不足,動物實驗表明，高乳酸血癥可以損害蛙心房肌的收縮力,致正常大鼠運動耐力下降,降低氧化磷酸化和抑制心肌組織糖的利用,可能是促使心肌損傷和心律失常的機制之一。但是,對休克所致的乳酸性酸中毒,糾正酸中毒,并不能實質(zhì)性地改變臨床結果。對乳酸升高的危害性的本質(zhì)認識尚未完全明了。,血乳酸升高的危險,血乳酸升高的危險,血乳酸升高的主要危險不是乳酸根離子,而是酸中毒的威脅。乳酸是一種比碳酸更強的代謝酸,基礎狀態(tài)下,肝臟每天約攝取轉(zhuǎn)化乳酸1290mmol/L,當肝攝取轉(zhuǎn)化乳酸的能力完全損害時,H+就會以至少50mmol/h的速率在體內(nèi)蓄積。按照這個速度,體內(nèi)碳酸氫根就會迅速被中和。幾小時內(nèi)就會發(fā)生代謝性酸中毒。如果伴有乳酸生成過多,這個酸中毒過程就會更快發(fā)展,從而導致體內(nèi)代謝的嚴重紊亂。,一、對心血管的影響：1.心肌收縮性減弱，心輸出量減少2.微血管擴張，回心血量減少3.心律失常，心力衰竭4.血壓下降，休克,代酸對機體的影響,機制：1.H+與Ca2+競爭性結合肌鈣蛋白使心肌興奮收縮偶聯(lián)障礙，收縮力下降。2.因為酸中毒伴有高鉀血癥，出現(xiàn)心律失常。3.酸中毒使有氧氧化酶活性減弱，ATP減少。4.酸中毒使氧自由基增多，心肌膜因脂質(zhì)過氧化而損傷可發(fā)生心肌肥大。5.酸中毒使微血管對兒茶酚胺的反應性減弱血管擴張，血壓下降，休克。,（二）對中樞神經(jīng)的影響表現(xiàn)為抑制，如疲乏、嗜睡等。,代酸對機體的影響,但由于病人不同的機體基礎狀態(tài)(如肝臟、腎臟基礎,及既往藥物使用史),受到的應激強度也不完全相同,因此單純監(jiān)測某一時刻的血乳酸濃度只能說明此時(可能存在短時間的延遲現(xiàn)象)的組織氧供與氧耗的平衡關系,而不能準確反映機體的狀態(tài)、疾病的發(fā)展情況,尤其是不能準確反映治療措施對氧供、氧耗的動態(tài)影響。,血乳酸清除率與危重病預后的關系,乳酸清除率低是預后不良的獨立預測因素；Kobayashi等的研究結果也證實了乳酸清除率而不是初始血乳酸濃度對評估預后具有較高的臨床價值；臨床為了評估組織細胞的灌注和氧代謝情況及病人對治療的反應,動態(tài)監(jiān)測血乳酸濃度的變化，乳酸清除率可作為一個重要的評估預后的指標。,血乳酸清除率與危重病預后的關系,乳酸清除率雖能敏感地反映組織氧供/氧耗的動態(tài)平衡狀況,提示治療的有效性,但由于組織內(nèi)的乳酸進入血液需要數(shù)分鐘的時間和一定的組織灌注(洗出現(xiàn)象),可能出現(xiàn)血乳酸水平改變的延遲性和組織灌注嚴重不良時的局部乳酸潴留現(xiàn)象,而且血乳酸濃度受到肝腎功能的影響,也不能準確反映原發(fā)疾病的可逆狀況；因此乳酸清除率作為單獨的一個因素來判斷預后還是有其局限性的,應結合多種因素綜合判斷預后。目前,究竟哪一時段、多少臨界閾值的乳酸清除率對預后評估具有最大的敏感性和特異性尚無定論,均需進一步探討。,血乳酸清除率與危重病預后的關系,糖尿病乳酸酸中毒,診斷要點糖尿病患者有酸中毒但血、尿酮體不顯著血pH7.35，血乳酸升高血乳酸1.8mmol/L增高血乳酸2-5mmol/L代償性酸中毒血乳酸5mmol/L可明確診斷陰離子間隙18mmol/L（無條件測血乳酸時，排除酮癥酸中毒、腎衰），計算公式為(血鉀+血鈉)-(血氯+血HCO3)mmol/L,糖尿病乳酸酸中毒,誘因：糖尿病合并肝功能不全、腎功能不全、慢性心肺功能不全等缺氧性疾病糖尿病不恰當?shù)姆帽揭译p胍者，尤其是合并上述疾病時糖尿病各種急性并發(fā)癥合并脫水、缺氧,定義：糖尿病患者由于各種原因?qū)е碌娜樗崴嶂卸痉Q為糖尿病乳酸酸中毒,乳酸酸中毒治療,治療監(jiān)測血氣、血乳酸、電解質(zhì)、血糖等補液（避免用含乳酸的制劑）擴容糾正脫水、休克、排酸等?？捎蒙睇}水、膠體液、5%葡萄糖液，必要時可用血漿或全血等,乳酸酸中毒治療,補堿補堿盡早、充分是成功的關鍵。常用NaHCO3，根據(jù)pH監(jiān)測決定，每2小時測pH，當pH到達7.2時暫停補堿治療（避免過量引起代謝性堿中毒）其他胰島素糾正電解質(zhì)紊亂，抗感染等綜合治療,乳酸酸中毒治療,透析治療血液或腹膜透析清除乳酸或引起乳酸酸中毒藥物，如苯乙雙胍預防嚴格掌握雙胍類藥物的適應癥，尤其是苯乙雙胍，長期使用雙胍者要定期檢查肝、腎功能、心肺功能，如有不適宜者應及時停藥,但內(nèi)科保守治療效果欠佳，尤其是對危重癥患者；對于心腎功能不全者，應用大劑量液體可引起體內(nèi)容量負荷增加導致肺水腫；血液凈化治療為較好的治療方法，依據(jù)患者的病情選擇連續(xù)性靜靜脈血液濾過、血液透析濾過療法和血液透析，尤以血液濾過為優(yōu)選。,乳酸酸中毒治療,肝病與糖代謝,肝細胞的正常代謝功能,肝臟是人體內(nèi)體積最大的實質(zhì)性腺體,代謝功能復雜(線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核蛋白體及大量酶類）線粒體三羧酸循環(huán)、呼吸鏈、氧化磷酸化等溶酶體與肝細胞溶解與壞死、膽紅素分泌等高爾基體分泌排泄代謝產(chǎn)物及合成糖蛋白等,通過糖異生、肝糖原的合成與分解、糖酵解途徑，維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞的量供應。,肝在糖代謝中的作用,相關酶活性改變特點：有部分，部分磷酸戊糖途徑和糖酵解途徑相對增強，血中丙酮酸含量可顯著上升。嚴重肝病時糖有氧氧化及三羧酸循環(huán)運轉(zhuǎn)失常。血糖濃度難以維持正常水平。糖耐糖曲線異常，可呈：低平型、高峰型、高坡型等異常曲線。,肝損傷時的糖代謝變化,肝病合并糖尿病:因果關系還是巧合?,糖尿病相關肝病糖原累及性肝腫大、NAFLD、降糖藥物相關肝毒性肝病相關糖尿病肝硬化、丙型肝炎、NAFLD、肝移植術后兩者享有共同病因/病機血色病、自身免疫性肝炎/胰腺炎、酒精性肝炎/胰腺炎兩者湊巧合并存在,肝硬化性糖尿病,1906年發(fā)現(xiàn)肝硬化與糖尿病關系密切“肝源性糖尿病”。80%的肝硬化患者存在胰島素抵抗狀態(tài)。20-63%的