可治性罕見病—黏多糖貯積癥(mucopolysaccharidosesMPS)

1、可治性罕見病黏多糖貯積癥一、疾病慨述 黏多糖貯積癥( mucopolysaccharidoses，MPS)，是一組罕見的溶酶體病。由于溶酶體內(nèi)酶的缺陷或缺乏，機(jī)體分解黏多糖（長鏈糖分子）障礙，導(dǎo)致這些糖分子在細(xì)胞內(nèi)、血液和結(jié)締組織中沉積，從而產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀。目前這類疾病可分為黏多糖貯積癥I型，型，型，型，型，型，型，共7種類型和數(shù)種亞型1。其中，黏多糖貯積癥V型，又稱為黏多糖貯積癥IS型（Scheie綜合征）。黏多糖貯積癥型是由透明質(zhì)酸酶( hyaluronidase)導(dǎo)致的一種黏多糖貯積癥，目前僅有4例報(bào)道，在此不作詳述。因致病基因的不同，各型臨床癥狀和嚴(yán)重程度差異較大，將對各型分別予以

2、詳述。 總體來說，大部分黏多糖貯積癥患者出生時(shí)表現(xiàn)正常，在一定時(shí)期內(nèi)生長發(fā)育正常。此后逐漸出現(xiàn)體格和（或）智力發(fā)育障礙。隨著病情的發(fā)展，患者的容貌、體格和組織器官功能出現(xiàn)明顯異常。大多數(shù)患者的認(rèn)知功能也可能逐漸出現(xiàn)異常1。除黏多糖貯積癥型的遺傳方式為X-連鎖隱性遺傳外，目前已知的其他類型黏多糖貯積癥均為常染色體隱性遺傳，即男女患病概率相同。父母雙方力缺陷基因攜帶者，其子女有25%的概率患病。目前尚缺乏中國人群黏多糖貯積癥發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。各型黏多糖貯積癥的確診基本以基因檢測和實(shí)驗(yàn)室檢查為主。目前，針對部分類型的黏多糖貯積癥，如黏多糖貯積癥I型、型、A型和型，已有酶替代療法。已有報(bào)道證實(shí)，造血干

3、細(xì)胞移植在部分類型的黏多糖貯積癥患者中有效2,3。二、臨床特征 1黏多糖貯積癥 型臨床嚴(yán)重程度在患病個(gè)體間顯著不同。MPS I型的致病基因?yàn)镮DUA基因。IDUA基因的缺陷導(dǎo)致a- L-艾杜糖酶的缺乏。傳統(tǒng)上，根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度將此型黏多糖貯積癥分為3種亞型：Hurler綜合征(MPS I- H)，Hurler-Scheie綜合征(MPS I- H/S)和Scheie綜合征(MPS I-S)。臨床癥狀在亞型間存在互相重疊現(xiàn)象，而生化檢查結(jié)果卻在各亞型間并無顯著區(qū)別4。根據(jù)癥狀程度分為嚴(yán)重和輕度兩種亞型。嚴(yán)重性黏多糖貯積癥I型患者的臨床癥狀通常出現(xiàn)較早，智力隨年齡增長逐漸降低。一般在12歲后出現(xiàn)

4、非特異性癥狀，如反復(fù)性上呼吸道感染、臍帶或腹股溝疝等。隨年齡增長逐漸出現(xiàn)粗糙面容，鼻翼、嘴唇、耳垂和舌頭增厚，頭顱增大，面部和身體多毛等。肝脾呈進(jìn)行住增大，但一般功能受損并不明顯?；颊呖沙霈F(xiàn)多發(fā)性進(jìn)行性骨骼畸形。放射線檢查可在肋骨、髖部骨骼等處發(fā)現(xiàn)骨骼發(fā)育異常。3歲后一般會出現(xiàn)身高增長緩慢，并可出現(xiàn)脊柱畸形。一般而言，幾乎所有嚴(yán)重黏 多糖貯積癥型患者均可出現(xiàn)角膜云翳，可逐漸發(fā)展至嚴(yán)重的視力障礙。此型患者通常有慢性復(fù)發(fā)性 鼻炎和鼻部流分泌物癥狀。如扁桃體和腺樣體肥大致口咽部發(fā)生阻塞，影響呼吸道通暢。交通性腦積水在嚴(yán)重性黏多糖貯積癥型患者中較常見，隨病情發(fā)展可逐漸出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。多在1歲半以后

5、出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩和智力逐漸下降。810歲后，可發(fā)展為嚴(yán)重智力障礙。在病程后期多出現(xiàn)癲癇癥 狀?；颊叩念A(yù)期壽命也較短，多在10歲之前死于心肺衰竭5。 輕度黏多糖貯積癥I型患者，通常在2歲前無異常臨床表現(xiàn)。大多在310歲發(fā)病，臨床癥狀的發(fā)展速度在個(gè)體間差異較大。部分患者在2030歲死亡，部分患者的壽命可等同于正常人。此型患者的面部粗糙程度一般輕于嚴(yán)重性黏多糖貯積癥I型患者，可僅表現(xiàn)為短頸、口唇寬厚、寬下巴和小頜。其他癥狀，如發(fā)育遲緩、肝脾大、聽力受損、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、認(rèn)知功能障礙等也均較輕。骨骼和關(guān)節(jié)受損是輕度黏多糖貯積癥I型患者致畸致殘的主要原因。腕營綜合征的臨床癥狀大多出現(xiàn)在13歲左右?；颊叨嘤?/p>

6、膝外翻、弓形足，踮腳尖走路步態(tài)等。1112歲時(shí)可漸出現(xiàn)心血管系統(tǒng)受累，多表現(xiàn)為心臟瓣膜反流或狹窄。輕度黏多糖貯積癥I型患者的智力基本正常6。 2黏多糖貯積癥型 又稱為Hunter綜合征。其發(fā)病機(jī)制為IDS基因缺陷，導(dǎo)致艾杜糖醛酸硫酸酯酶的缺乏，產(chǎn)生葡萄糖胺聚糖(GAG)分解障礙，積聚在機(jī)體的多個(gè)組織和器官，引起相應(yīng)的臨床癥狀。Hunter綜合征為一種X一連鎖隱性遺傳，即患者通常為男性，母親為致病基因攜帶者。極少數(shù)情況下，女性雜合攜帶者也可出現(xiàn)臨床癥狀。在受累男性中，患者的發(fā)病年齡、癥狀嚴(yán)重程度和病程進(jìn)展速度可有較大差異。早期發(fā)病者的神經(jīng)系統(tǒng)受累往往表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能下降。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、呼吸系

7、統(tǒng)通氣障礙和心血管系統(tǒng)病變可導(dǎo)致患者在1020歲內(nèi)死亡7。慢性發(fā)病者的神經(jīng)系統(tǒng)受累較輕，往往可以存活到成人期，且具有正常的認(rèn)知功能8。 早發(fā)性黏多糖貯積癥型患者可以在出生時(shí)表現(xiàn)正常，隨年齡增長，漸漸出現(xiàn)粗糙面容，巨舌癥、上眼框脊突出、寬鼻、寬鼻梁、厚嘴唇等臨床表現(xiàn)9?；純阂话阍?歲前身高增長快于正常兒童。而5歲后表現(xiàn)為身材矮小，頭大(有或無交通性腦積水）、嗓音粗糙、傳導(dǎo)性或感應(yīng)性聽力障礙。早發(fā)性黏多糖貯積癥型往往累及骨骼系統(tǒng)，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)攣縮尤其指骨關(guān)節(jié)攣縮、脊柱畸形、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、腕管綜合癥等。X線檢查可見長骨增厚、骨骺端骨化。反復(fù)上呼吸道感染為黏多糖貯積癥型的早期癥狀之一。黏多糖可在舌、喉

8、部軟組織和氣管積聚，導(dǎo)致呼吸道阻塞。大多數(shù)患兒可有心臟畸形7。約80%的患者可出現(xiàn)心臟病的臨床癥狀，約60%的患者聽診有心臟瓣膜雜音。大多數(shù)患者有肝大或者脾大，臍疝或腹股溝疝8。 3黏多糖貯積癥型 又稱為Sanfilippo綜合征。為一種主要影響大腦和脊髓，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)的黏多糖貯積癥。根據(jù)致病基因的不同，黏多糖貯積癥型可分為A、B、c、D4種亞型。其致病基因分別為GNS、HGSNAT、NAGLU和SGSH。這些致病基因可導(dǎo)致相應(yīng)的酶缺陷，使GAG的分解障礙，堆積在細(xì)胞內(nèi)，尤其是在溶酶體內(nèi)，從而產(chǎn)生類似的臨床癥狀10。 黏多糖貯積癥型患者通常在出生時(shí)無異常表現(xiàn)。其后逐漸出現(xiàn)以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主的

9、臨床癥狀。相較于其他類型的黏多糖貯積癥，黏多糖貯積癥型較少累及骨骼和其他組織器官。A亞型患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀幽現(xiàn)較早且表現(xiàn)最為嚴(yán)重，一般在兒童早期26歲即可出現(xiàn)臨床癥狀10。首發(fā)癥狀通常表現(xiàn)為言語和行為發(fā)育遲緩，有急躁、躁動、好動、破壞性行為、睡眠不安等。其后逐漸出現(xiàn)智力障礙、退行性功能喪失等。疾病后期可出現(xiàn)癲癇和運(yùn)動功能障礙等9。一般而言，黏多糖貯積癥型的其他臨床癥狀輕于其他類型的黏多糖貯積癥。如面部粗糙通常不明顯，肝臟輕度增大。頭部增大、臍部或腹股溝疝氣亦不明顯。有些患者可有身材矮小、關(guān)節(jié)僵直、輕度多發(fā)性骨骼畸形。通常會有慢性腹瀉、耳部感染和復(fù)發(fā)性上呼吸道感染等非典型癥狀。有的患者也可有聽力

10、和視力受損情況。此型患者可存活至青少年或成人期8,11。 4黏多糖貯積癥型 又稱為Morquio綜合征。據(jù)估計(jì)，此型的患病率為1/20萬1/30萬。根據(jù)致病基因的不同，黏多糖貯積癥型可分為黏多糖貯積癥A型和黏多糖貯積癥B型，致病基因分別為GALNS和GLBl基因。在臨床上，黏多糖貯積癥型的兩種亞型很難區(qū)分。盡管GAG可以堆積在患者的多個(gè)組織器官內(nèi)，但在Morquio綜合征患者的骨骼系統(tǒng)中堆積尤為明顯，因而骨骼發(fā)育異常的臨床表現(xiàn)較為明顯12。 黏多糖貯積癥型患者的臨床癥狀的輕重程度在個(gè)體間也有明顯差異。此型患者一般在兒童早期出現(xiàn)臨床癥狀，主要表現(xiàn)為骨骼發(fā)育異常。如身材矮小、膝外翻、肋骨畸形、胸骨

11、畸形、脊柱畸形、髖骨和腕部骨骼畸形等?；颊叽蠖鄷嘘P(guān)節(jié)松弛、過度屈伸或關(guān)節(jié)活動受限等表現(xiàn)。典型骨骼的X線特征為頸部骨骼齒狀突呈楔子狀發(fā)育不良。齒狀突發(fā)育不良有時(shí)可導(dǎo)致頸部脊椎偏移，壓迫或損害脊髓時(shí)可引起患者癱瘓或死亡。黏多糖貯積瘟型患者的眼角膜可逐漸出現(xiàn)云翳，并最終導(dǎo)致視力喪失。某些患者可出現(xiàn)反復(fù)耳部感染和聽力損傷。氣道阻塞狹窄可引起反復(fù)上呼吸道感染、睡眠呼吸暫停等癥狀。此型患者也可有中等程度的面部粗糙特征、牙齒異常、心臟瓣膜畸形、中度肝大脾大，輕度臍部或者腹股溝疝。與其他類型黏多糖貯積癥不同的是，黏多糖貯積癥型患者通常智力正常。患者的生存壽命與癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性。嚴(yán)重患者可能僅活到兒童

12、晚期或青春期。較輕的患者可能會存活至成人期。死因多為黏多糖貯積癥型所導(dǎo)致的脊髓擠壓或氣道堵塞12.13。 5黏多糖貯積癥型 又稱為Maroteaux-Lamy綜合征。目前尚缺乏患病率的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。據(jù)估計(jì)，新生兒的發(fā)病率為1/25萬1/60萬。發(fā)病機(jī)制為ARSB基因?qū)е翹-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶的缺乏，使皮膚素硫酸鹽在組織器官的溶酶體內(nèi)堆積，從而引起相應(yīng)的臨床癥狀?；颊叩呐R床癥狀在個(gè)體間輕重程度不同。主要表現(xiàn)為多個(gè)結(jié)締組織器官的異常，包括心臟瓣膜、肝脾、肺、脊膜、角膜等7。黏多糖貯積癥型患兒在出生時(shí)一般生長發(fā)育正常，兒童早期開始出現(xiàn)臨床癥狀。典型臨床特征包括頭顱大、腦積水、粗糙面容、舌大5。隨

13、病情迸展，逐漸出現(xiàn)心臟瓣膜異常和肝大脾大。呼吸道變窄導(dǎo)致反復(fù)上呼吸道感染和睡眠呼吸暫停。眼部角膜出現(xiàn)云翳，可發(fā)展為視力喪失。如累及骨骼系統(tǒng)時(shí)，也可表現(xiàn)為身材矮小、關(guān)節(jié)畸形和攣縮、多發(fā)性骨發(fā)育障礙等。黏多糖貯積癥型患者的智力發(fā)育一般正常?；純憾嘤型蠊芫C合征，表現(xiàn)為手部和手指麻木、刺痛、無力等。頸部脊髓腔狹窄時(shí)可導(dǎo)致脊髓受壓和損傷，產(chǎn)生相應(yīng)嚴(yán)重癥狀。黏多糖貯積癥型患者的壽命因臨床癥狀嚴(yán)重程度的不同而有較大差異。未經(jīng)治療的嚴(yán)重患者可能僅存活到兒童晚期或青少年期。癥狀較輕的患者壽命可能低于正常人，但一般可以活至成人期14。心臟疾病和呼吸道阻塞為黏多糖貯積癥型患者死亡的主要原因3。 6黏多糖貯積癥型 又

14、稱為SIy綜合征。目前尚未有明確的患病率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。據(jù)估計(jì)，新生兒的發(fā)病率約為1/25萬。黏多糖貯積癥型為黏多糖貯積癥中較為罕見的一種類型。GUSB基因缺陷導(dǎo)致p-葡萄糖醛酸酶的缺乏或功能異常，使細(xì)胞溶酶體內(nèi)的GAG分解障礙，堆積在組織器官內(nèi)，引起相應(yīng)的臨床癥狀。黏多糖貯積癥型患者的臨床癥狀在個(gè)體間的輕重程度也有較大差異。嚴(yán)重者可在出生前有胎兒期水腫，造成死胎或出生后很快死亡15。秸膜受累和肝大脾大為此型患者的顯著特征。嬰兒期可表現(xiàn)為嚴(yán)重黃疸合并肝大脾大。典型的黏多糖貯積癥型患者在兒童早期（4歲）即開始出現(xiàn)臨床癥狀和體征，包括頭大、腦積水、粗糙面容、舌大、臍部或腹股溝疝氣等。某些患者可逐漸出現(xiàn)呼

15、吸道狹窄癥狀，反復(fù)上呼吸道感染、呼吸睡眠暫停等。眼部角膜出現(xiàn)云翳，逐漸發(fā)展為視力喪失。也可發(fā)生耳部感染、聽力喪失、生長發(fā)育遲緩、智力障礙等。某些患者的智力也可正常。隨著年齡增長，患兒的骨骼畸形逐漸明顯，表現(xiàn)為身材矮小和關(guān)節(jié)畸形。X線檢查可見多發(fā)性骨骼發(fā)育不良或畸形。大多數(shù)患兒可發(fā)生腕管綜合征，表現(xiàn)為手部和手指麻木感、刺痛感、無力等。如頸部脊髓腔狹窄，可出現(xiàn)脊髓受壓和損傷癥狀。黏多糖貯積癥型患者的壽命因臨床癥狀嚴(yán)重程度的不同而不同，有的患兒可能僅活到嬰兒期，有的患者可能活到青少年時(shí)期或成人期。心臟病變和呼吸道阻塞為黏多糖貯積癥型的主要死亡原因。三、診斷 根據(jù)患兒的典型臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)、基

16、因檢測結(jié)果可對各型黏多糖貯積癥進(jìn)行明確診斷16,3。一般情況下，在患兒家族內(nèi)無明顯家族史。少數(shù)患者家族內(nèi)可有類似患者。 1黏多糖貯積癥I型 有以下癥狀者可考慮為疑似黏多糖貯積癥I型患者：粗糙面容；早期反復(fù)上呼吸道感染，包括中耳炎；臍部或腹股溝疝氣；肝大脾大；骨骼和關(guān)節(jié)特征性改變（駝背、關(guān)節(jié)活動受限）；角膜云翳。 (1)實(shí)驗(yàn)室檢查：尿液黏多糖檢查皮膚素硫酸鹽和類肝素硫酸鹽增多。需要注意的是，無論定量或定性分析黏多糖，都不能作為診斷黏多糖貯積癥的依據(jù)。黏多糖檢測結(jié)果異常僅可提示患病的可能。黏多糖電泳分析可用以排除或疑似診斷，但仍需要通過酶活性或基因檢測進(jìn)行明確診斷。 (2) a-L-艾杜糖酶話性分

17、析：通常在外周血白細(xì)胞、血漿或者培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞內(nèi)檢測a-L一艾杜糖酶的活性。典型患者的活性一般為o。因此，幾乎在所有的黏多糖貯積癥型患者中都無法檢測到艾杜糖酶活性。研究表明，在培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中，若酶活性低至013%即可產(chǎn)生輕度癥狀。檢測中需要注意a-L-艾杜糖酶假性缺乏的情況17。 (3)分子遺傳學(xué)檢測：可通過對IDUA基因進(jìn)行Sanger測序或應(yīng)用包括IDUA基因的基因檢測包進(jìn)行下一代高通量測序。如果在IDUA的兩個(gè)等位基因上發(fā)現(xiàn)致病突變或存在缺失，可確診為黏多糖貯積癥I型。 2黏多糖貯積癥II型 有疑似黏多糖貯積癥男性患者，可考慮為黏多糖貯積癥型。尿液黏多糖檢查可發(fā)現(xiàn)皮膚素硫酸鹽和類肝

18、素硫酸鹽增多，但此項(xiàng)檢測為非特異性檢測。確診需要在男性先證中檢測到艾杜糖醛酸硫酸酯酶活性的缺乏或降低，或者檢測到IDS基因的半合致病變異16,18。 (1)艾杜糖醛酸一2一硫酸酯酶(12S)分析：在男性先證者的白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或血漿中檢測到I2S活性降低或缺乏，可診斷為黏多糖貯積癥型診斷16.19。 (2)分子遺傳學(xué)檢測：在男性先證者中檢測到IDS基因的半合致病變異，可以確診為黏多糟貯積癥型。當(dāng)患者的臨床癥狀不典型，或臨床表現(xiàn)與尿液黏多糖分析結(jié)果不符時(shí)，基因檢測為確診黏多糖貯積癥型的唯一手段。應(yīng)用基因序列檢測方法可檢測到約82%的IDS基因致病變異。基因缺失分析可診斷大約9%的患者。但需要注

19、意的是，接近9%的病例是與假基因IDSP1重組造成的，需要應(yīng)用其他多種遺傳學(xué)檢測方法，如單核苷酸多態(tài)性(SNP)分析，染色體芯片(CMA)等。 3黏多糖貯積癥型 患者的尿液黏多糖檢查可發(fā)現(xiàn)有皮膚素硫酸鹽和類肝素硫酸鹽增多。對此型患者的亞型進(jìn)行分型和確診，需通過對特定的酶進(jìn)行活性檢測或?qū)ο鄳?yīng)的致病基因進(jìn)行檢測。 鑒別診斷黏多糖貯積癥型的不同亞型，可對4種相應(yīng)的酶分別進(jìn)行活性檢測：硫酸乙酰肝素硫酸酯酶、N-乙酰一a-D一氨基葡萄糖苷酶(NAG)、乙酰輔酶A：a-D-氨基葡萄糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶和N-乙酰一a一氨基葡萄糖苷一6一硫酸酯酶。也可對先證者進(jìn)行相應(yīng)的基因檢測，分別對GNS，HGSNAT， NAG

20、LU，或SGSH基因進(jìn)行Sanger基因測序，或應(yīng)用包含這些基因的基因檢測包進(jìn)行下一代高通量測序。 4. 黏多糖貯積癥 IV型 有相應(yīng)臨床癥狀或體征，考慮為疑似黏多糖貯積癥型患者，需進(jìn)行以下檢測進(jìn)行診斷： (1)實(shí)驗(yàn)室檢查：尿液黏多糖檢查發(fā)現(xiàn)角質(zhì)素素硫酸鹽和軟骨素6-硫酸鹽增多。需要注意的是，GAG定量分析測定的是GAG總量。在某些黏多糖貯積癥型患者中GAG定量或定性分析可正常。角質(zhì)素素硫酸鹽的增高可提示N-乙酰半乳糖胺硫酸酯酶缺乏（黏多糖貯積癥A型）或p一半乳糖苷酶（黏多糖貯積癥B型）缺乏，而軟骨素6-硫酸鹽的增高可提示N-乙酰半乳糖胺硫酸酯酶缺乏（黏多糖貯積癥A型）。確診黏多糖貯積癥型需要

21、依賴于酶活性檢測或分子遺傳學(xué)檢測結(jié)果。 (2) N-乙酰半乳糖胺硫酸酯酶或p-半乳糖苷酶的活性分析：可在外周血白細(xì)胞或者培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行檢測。因兩種亞型的臨床表現(xiàn)難以區(qū)分，可在測定酶活性檢測時(shí)同時(shí)測定兩種酶的活性。在臨床疑似黏多糖貯積癥型而尿液GAG分析正常和（或）分子遺傳學(xué)檢測不能檢測到等位基因上都有致病位點(diǎn)時(shí)，酶活性檢測可以幫助診斷或解釋不明意義的致病突變。需要注意的是，單純酶活性降低也可能為其他疾病所導(dǎo)致，如多種硫酸酯酶缺乏可導(dǎo)致N-乙酰半乳糖胺硫酸酯酶活性降低。因此，單純酶活牲的檢測結(jié)果不能作為此型的診斷依據(jù)，需結(jié)合分子遺傳學(xué)等進(jìn)行綜合判斷16。 (3)分子遺傳學(xué)檢測：為黏多糖貯

22、積癥型的確診依據(jù)。可分別對GALNS和GLB1進(jìn)行Sanger測序或?qū)Πù藘煞N基因的基因檢測包進(jìn)行下一代高通量測序。如果分別在相應(yīng)基因的兩個(gè)等位基因上發(fā)現(xiàn)致病突變或存在缺失，可確診為黏多糖貯積癥型。一般應(yīng)用基因序列檢測方法可檢測90%以上的黏多糖貯積癥型。需要注意的是，如未檢測到致病基因突變，應(yīng)進(jìn)行因基因缺失重復(fù)分析，確定有無基因缺失或單親二體型的情況存在。 5黏多糖貯積癥VI型 對臨床疑似黏多糖貯積癥黏多糖貯積癥型患者進(jìn)行確診需要依賴于酶活性檢測或分子遺傳學(xué)檢測結(jié)果20。 芳基硫酸酯酶B(N-乙酰半乳糖胺4-硫酸酯酶)的活性可在外周血白細(xì)胞或者培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行檢測。如果酶活性檢測不能

23、確定診斷，需要對腳基因進(jìn)行突變分析。可對ARSB基因進(jìn)行Sanger測序或應(yīng)用包括此基因的基因檢測包進(jìn)行下一代高通量測序。 6黏多糖貯積癥型 對臨床疑似黏多糖貯積癥型患者，經(jīng)過尿液黏多糖定量或定性分析發(fā)現(xiàn)角質(zhì)素素硫酸鹽、類肝素硫酸鹽和軟骨素6-硫酸鹽可疑似診斷為糖貯積癥型患者。確珍需要依賴于酶活性檢測或分子遺傳學(xué)檢測結(jié)果。 一葡萄糖醛酸酶(p -葡萄糖苷酸酶)的活性可在外周血白細(xì)胞或者培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行檢測。假性缺乏和中度臨床表現(xiàn)的患者僅應(yīng)用酶活性檢測難以確定診斷，需要進(jìn)一步對GUSB基因進(jìn)行基因分析?？蓪USB基因進(jìn)行Sanger測序或應(yīng)用包括此基因的基因檢測包進(jìn)行下一代高通量測序。對

24、胎兒期出現(xiàn)癥狀的患兒可通過抽取羊水行酶活性檢測或應(yīng)用絨毛膜或者羊水細(xì)胞進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測。四、鑒別診斷 1黏多糖貯積癥各型之間 因黏多糖貯積癥的臨床表現(xiàn)和特征互相之間重疊或非常類似，各型需要與其他類型的黏多糖貯積癥分別進(jìn)行鑒別診斷。明確診斷需要通過相應(yīng)的酶活性檢測或基因檢測。 MPS IH型患者常有角膜云翳、肝大脾大、骨骼多發(fā)性畸形、粗糙面容、舌大、前額突出、關(guān)節(jié)僵硬和身材矮小、上呼吸道阻塞、反復(fù)耳部感染、呼吸雜音、持續(xù)性鼻腔分泌物、多毛、聽力喪失、腦積水和智力障礙。MPS-H/S患者的臨床癥狀呈中度表現(xiàn)，包括小頜畸形，角膜云翳、關(guān)節(jié)僵硬和心臟病變，智力正常。MPS IS型患者多有動脈瓣膜病變

25、，角膜云翳，關(guān)節(jié)云翳，智力和身材正常。嚴(yán)重MPS型患者，常有明顯粗糙面容、骨骼畸形和關(guān)節(jié)僵硬，視網(wǎng)膜退行性病變和腦積水，智力障礙和攻擊性行為。中 度MPS型患者，臨床癥狀與嚴(yán)重MPS患者相同，但癥狀較輕，進(jìn)展較慢。有聽力損傷和手部功能喪失，智力正常，無腦積水。MPS型常表現(xiàn)為嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，較少累及軀體?？捎蓄^發(fā)粗糙、多毛、頭大和中度肝大脾大。偶爾有多發(fā)性骨骼畸形和關(guān)節(jié)僵硬。一般在810歲時(shí)行為發(fā)育障礙的表現(xiàn)明顯。嚴(yán)重MPS Iy型患者常需要矯形手術(shù)，如發(fā)生膝外翻、脊椎骨骺發(fā)育不良，脊柱彎曲、頸椎齒突發(fā)育不良、韌帶松弛、寰樞（椎）不穩(wěn)等，而智力一般正常。中度MPS型患者發(fā)生骨骼畸形的進(jìn)

26、程 較緩慢。MPS型患者的臨床癥狀類似于MPS IH，而MPS型患者的臨床癥狀類似于MPS IH型患者21。 2黏脂貯積癥 MPS I型需與黏脂貯積癥、(I- cell disease)和型，MPS需與黏脂貯積癥和型相鑒別。鑒別診斷需要遁過酶活性檢測或基因檢測。 黏脂貯積癥I型，又稱“唾液酸貯積癥”，是一種累及包括神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多器官組織的疾病。臨床上可分為兩種亞型。唾液酸貯積癥I型，為癥狀較輕的類型。常在青少年期或青年期發(fā)病，表現(xiàn)為步態(tài) 異常或視力模糊、肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)，腿顫或癲癇。肌陣攣逐漸加重可發(fā)展為坐、立和行走困難。眼部有特征性癥狀如櫻桃紅斑。唾液酸貯積癥型為嚴(yán)重型，常死于胎中或出生后

27、不久。也可在出生后發(fā)病，表現(xiàn)為腹水、水腫，肝大脾大、多發(fā)性骨骼畸形。在嬰兒期發(fā)病者，癥狀稍輕，常表現(xiàn)為肝大脾大、多發(fā)性骨骼畸形、粗糙面容、身材矮小，或智力障礙。隨著年齡增長，也可出現(xiàn)櫻桃紅斑或肌陣攣、視力喪失?；純嚎纱婊钪羶和诨蚯嗌倌昶?。青少年期發(fā)病的唾液酸貯積癥型患者癥狀最輕，表現(xiàn)為粗糙面容，輕度骨骼畸形，眼底櫻桃紅斑，肌陣攣、智力障礙。 黏脂貯積癥型是一種遺傳代謝性疾病，患兒一般在出生時(shí)即有臨床表現(xiàn)，常死于2歲內(nèi)。表現(xiàn)為肌力弱，哭聲弱。生長發(fā)育遲緩，以語言和運(yùn)動發(fā)育遲緩為主。常累及骨骼系統(tǒng)，表現(xiàn)為出生時(shí)多種骨骼畸形，如內(nèi)翻足、脊柱后凸、髖關(guān)節(jié)脫位、長骨畸形手腳短小等，關(guān)節(jié)攣縮導(dǎo)致活動受限

28、?；純撼２荒塥?dú)立行走。大多數(shù)患兒有心腔瓣膜異常。 黏脂貯積癥型，是一種進(jìn)行性進(jìn)展的遺傳代謝性疾病。臨床癥狀和體征一般在3歲左右出現(xiàn)，表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩、身材矮小、關(guān)節(jié)僵硬和多發(fā)性骨骼畸形。多出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，表現(xiàn)為易骨折和骨骼疼痛，且呈進(jìn)行性發(fā)展。患者常有心臟瓣膜病變和角膜病變。逐漸出現(xiàn)面容粗糙、輕度智力障礙和學(xué)習(xí)困難等癥狀。常有反復(fù)呼吸道和耳部感染癥狀。 3多種硫酸酯酶缺乏癥( multiple sulfatase dcficiency) MPS I和型需與多種硫酸酯酶缺乏癥相鑒別。多種硫酸酯酶缺乏癥是一種主要影響腦、皮膚和骨骼的遺傳代謝性疾病。因癥狀差異較大，可分為新生兒期型、嬰兒后期型和青少

29、年期型。新生兒型為最嚴(yán)重的類型，癥狀在出生后即出現(xiàn)。表現(xiàn)為進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如運(yùn)動障礙、癲癇、生長發(fā)育遲緩。腦MRI檢查可見腦白質(zhì)病變。皮膚干燥、多毛或呈魚鱗狀。嬰兒后期型為最常見的類型。在兒童早期開始出現(xiàn)認(rèn)知發(fā)育障礙，逐漸表現(xiàn)為智力障礙、精神運(yùn)動退行性癥狀，但其他臨床癥狀輕于新生兒期型。青少年期型患者的癥狀出現(xiàn)于青少年中后期，早期認(rèn)知發(fā)育可正常，逐漸出現(xiàn)精神運(yùn)動發(fā)育倒退。多種硫酸酯酶缺乏癥的患者多在出現(xiàn)癥狀后幾年內(nèi)死亡22，鑒別診斷主要通過相應(yīng)的酶活性檢測或基因檢測。五、治療 一旦建立對黏多糖貯積癥I型的診斷，應(yīng)聯(lián)合多學(xué)科專家進(jìn)行會診，對患者進(jìn)行隨訪觀察，首先針對相應(yīng)癥狀進(jìn)行相應(yīng)處理

30、，并對可能出現(xiàn)的癥狀進(jìn)行隨訪觀察，及時(shí)進(jìn)行提前干預(yù)和預(yù)防3,16。1黏多糖貯積癥l型 (1)拉羅尼酶(laronidase)（商品名阿杜拉酶Aldurazyme）酶替代療法：已在美國、歐洲和加拿大獲批準(zhǔn)應(yīng)用于治療黏多糖貯積癥I型的非中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。劑量用法為100 U/（kg每周），靜脈注射。應(yīng)用之前需應(yīng)用抗感染和抗組胺藥物一段時(shí)間。對于是否需要早期應(yīng)用laronidase治療輕度黏多糖貯積癥I型患者，目前尚無明確結(jié)論。由于此藥不能穿過血腦屏障，理論上laronidase對嚴(yán)重患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并無療效23,24,25。 (2)造血多能干細(xì)胞移植(HSCT)：目前認(rèn)為，造血多能干細(xì)胞移植是治

31、療嚴(yán)重黏多糖貯積癥型的有效方法26。研究表明，HSCT的治療效果與黏多糖貯積癥I型患者的確診時(shí)間（病人的年齡）顯著有關(guān)。在進(jìn)行造血多能干細(xì)胞移植之前，應(yīng)對患者進(jìn)行詳細(xì)的系統(tǒng)的臨床評估。一般認(rèn)為，有心血管和肺部并發(fā)癥是移植的指征之一。HSCT移植效果因臨床癥狀的嚴(yán)重性、患兒的年齡不同而顯著不同26。研究表明，一般在2歲以前移植具有較好效果。HSCT可顯著降低產(chǎn)重患者的疾病進(jìn)程、改善粗糙面容和肝大脾大情況，改進(jìn)聽力并維持心血管功能27。但造血多能干細(xì)胞移植并不是黏多糖貯積癥I型的治愈措施，尚不能用于改善心血管瓣膜或骨骼系統(tǒng)癥狀26,27。 2黏多糖貯積癥型 (1)艾杜糖醛酸硫酸酯酶替代療法：已在美

32、國和歐洲獲批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床患者中。與對照組相比，患者應(yīng)用艾度硫酸酯酶(idursulfase)（商品名Elaprase）后，遠(yuǎn)距離行走和肺部功能可得到顯著改善。idursulfase的最佳劑量用法為0.5 mg/（kg每周）。由于此項(xiàng)臨床試驗(yàn)僅在慢性進(jìn)行性患者中進(jìn)行，因而對于年齡5歲的患者或早發(fā)性患者，療效尚不明確。在一項(xiàng)對27名患者中進(jìn)行的為期3年半的隨訪研究中，發(fā)現(xiàn)此酶替代療法是安全的。而在1. 612歲即開始應(yīng)用替代療法的患者中，臨床療效和1227歲開始應(yīng)用的患者并無顯著差別。在早發(fā)性患者中，GAG水平、肝脾腫大、耳部癥狀、扁桃體腺樣體肥大等有顯著改善，效果顯著好于慢性患者組28，18。

33、(2)造血多能干細(xì)胞移植：應(yīng)用臍帶血移植或骨髓干細(xì)胞移植可為酶缺陷患者提供替代的酶活性，以減緩或者停止疾病進(jìn)程。但由于致死率和病殘率的問題，速種方法的應(yīng)用仍具有爭議性。而移植治療是否可以減輕神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，效果并不確定29。 3黏多糖貯積癥lJl型 目前尚無針對黏多糖貯積癥型的酶替代療法。但仍可對患者可能出現(xiàn)的癥狀進(jìn)行密切隨訪觀察，針對相應(yīng)癥狀進(jìn)行對癥處理，以改善患者的生活質(zhì)量。對癥處理方法可參考針對其他類型的黏多糖貯積癥的處理措施。酶替代療法和造血干細(xì)胞移植尚未在此型患者身上獲得滿意療效。 4黏多糖貯積癥IV型 Elosulfase alfa( Vimizininu)酶替代療法已在美國批準(zhǔn)上市

34、，用于治療黏多糖貯積癥A型患者。盡管酶替代療法尚不能治愈患者，但卻可以幫助維持患者生命并幫助提高生活質(zhì)量。推薦劑量用法為2 mg/（kg周），靜脈注射。用藥前3060 min需應(yīng)用非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥進(jìn)行預(yù)防注射。在臨床期試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)用藥組在用藥后，6 min爬樓梯實(shí)驗(yàn)有顯著改善，3 min爬樓梯實(shí)驗(yàn)和呼吸功能卻未見明顯改善。此藥物對于黏多糖貯積癥A型患者的骨骼系統(tǒng)癥狀的改善效果尚不清楚。在中度臨床表現(xiàn)患者中的應(yīng)用也尚處于臨床試驗(yàn)期觀察中30.31。 5黏多糖貯積癥Vl型 戈硫酯酶(galsulfase)(商品名Naglazyme)酶瞢代療法已在美國獲批準(zhǔn)，應(yīng)用于治療有明顯N-乙酰半乳糖胺4-硫酸酯酶活性降低的黏多糖貯積癥型患者。研究表明，galsulfase可顯著提高患者的走路和爬樓梯能力，并有助于減低患者尿液GAG水平32。劑量用法為1 mg/（kg周）靜脈注射。應(yīng)用之前3060 min應(yīng)給予抗感染抗組胺藥物。此替代療法在年齡5歲患兒中的安全性和療效尚