臨床試驗設(shè)計與方案撰寫

1、.,臨床試驗設(shè)計與方案撰寫,段俊國 國家中藥臨床試驗研究中心（成都） 成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院/附屬醫(yī)院 2012.9.20,.,循證醫(yī)學(xué) evidence-based medicine, EBM,EBM RCT GCP,隨機對照試驗 randomized controlled trial, RCT,臨床試驗管理規(guī)范 Good Clinical Practice, GCP,.,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可靠性分級,.,證據(jù)分級,新九級,證據(jù)的類型、研究的設(shè)計、方案實施的嚴謹性和生物統(tǒng)計學(xué)的應(yīng)用,.,傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)的差異,.,醫(yī)學(xué)研究設(shè)計 臨床試驗,.,內(nèi)容提要,臨床試驗的特點 臨床試驗的有關(guān)法律法規(guī) 臨

2、床試驗的基本流程 臨床試驗的分期 臨床試驗的設(shè)計 臨床試驗的實施 臨床試驗的數(shù)據(jù)管理 臨床試驗的統(tǒng)計分析 臨床試驗總結(jié)報告,.,1. 臨床試驗的特點,倫理性 社會性 主觀性 具體表現(xiàn)為： 研究對象的同質(zhì)性差 依從性差 可控性差,.,1.1 臨床試驗與臨床治療的區(qū)別,臨床治療是根據(jù)每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好； 臨床試驗是為了探索某藥物是否安全、有效，所以必須有一個共同遵循的試驗方案，對所有參與試驗的受試者均按同一方案進行治療或處理，不得因人而異。,.,2 臨床試驗的有關(guān)法律、法規(guī)(1),.,2.1 法律、法規(guī),中華人民共和國藥品管理法 中華人民共和國藥品管理法

3、實施條例 藥品注冊管理辦法 中藥、天然藥物分類及申報資料要求 化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求 生物制品注冊分類及申報資料項目要求 藥品補充申請注冊事項及申報資料要求,.,GLP (Good Laboratorial Practice): 藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 GCP (Good Clinical Practice): 藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 GMP (Good Manifactorial Practice): 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GAP (Good Agriculture Practice): 中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 GSP (Good Supply Practice): 藥品經(jīng)營質(zhì)

4、量管理規(guī)范,2.2 新藥研究的有關(guān)管理規(guī)范,.,2.3 各類指導(dǎo)原則,生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則,.,2.4 主要技術(shù)參考,國家食品藥品監(jiān)督管理局 (SFDA：State Food and Drug Administration) 美國食品與藥品監(jiān)督管理局 (FDA: Food and Drug Administration) 人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議 (ICH: International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals

5、 for Human Use),.,3. 臨床試驗的基本流程,.,4. 新藥的臨床試驗分期,I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。 II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。,.,III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分

6、的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。 IV期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進給藥劑量等。,.,5. 臨床試驗的設(shè)計,5.1 試驗設(shè)計方案(Protocol) 5.2 常用的試驗設(shè)計方法 5.3 樣本含量的要求 5.4 對照組的設(shè)置,.,5.1 試驗設(shè)計方案的基本格式,首頁 方案摘要 研究背景 立題依據(jù) 試驗?zāi)康暮湍繕?試驗的場所 試驗總體設(shè)計 適應(yīng)癥 入選標準和排除標準 樣本含量估計 治療方案 觀察指標 藥品管理制度,臨床試驗步驟 質(zhì)量控制 不良事件 有效

7、性評估 安全性評估 統(tǒng)計分析計劃 倫理學(xué)要求 數(shù)據(jù)管理 資料保存 主要研究者簽名和日期 各參加單位主要研究者簽名 附錄(參考文獻等),.,入組標準和排除標準例,目的：控制試驗對象的同質(zhì)性。 實例： 在研究國家一類新藥神經(jīng)生長因子(NFG)對中毒性周圍神經(jīng)病患者的安全性及有效性時，其III期臨床試驗的適應(yīng)癥確定為：正已烷中毒性周圍神經(jīng)病，病程6個月以內(nèi)。其試驗方案中規(guī)定入組標準和排除標準為：,.,入組標準, 年齡1865歲，性別不限； 有密切接觸化學(xué)品正已烷史，接觸前無任何周圍神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)； 有以下周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)其中兩項者： (a) 雙側(cè)肢體遠端主觀感覺異常(包括：發(fā)麻、冷/熱感 和/或

8、感覺過敏、自發(fā)疼痛等) (b) 雙側(cè)肢體遠端客觀感覺減退(包括痛、觸覺和/或振動覺) (c) 肢體遠端肌力減退，伴或不伴肌肉萎縮 (d) 肌腱反射減退或消失。 電生理改變：肌電圖顯示神經(jīng)源性損害或神經(jīng)電圖顯示有兩支神經(jīng)以上的神經(jīng)波幅降低或傳導(dǎo)速度減慢； 患者在知情同意書上簽字。,.,排除標準, 其他原因所致周圍神經(jīng)病(如糖尿病,GBS等); 亞臨床神經(jīng)病; 心、肝、腎等重要臟器有明顯損害或功能不全及中樞神經(jīng)病變者; 其他原因所致的肌無力、肌萎縮; 過敏體質(zhì)或有過敏病史者; 正參加其他臨床研究的病例; 妊娠期婦女。,.,5.2 常用的試驗設(shè)計方法,平行組設(shè)計(parallel group des

9、ign) 交叉設(shè)計(cross-over design) 析因設(shè)計(factorial design) 成組序貫設(shè)計(group sequential design),.,5.3 樣本含量的要求,藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條 藥物臨床研究的受試例數(shù)應(yīng)當根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。 罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗的，必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查批準。,.,藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求,期：試驗組2030例 期：試驗組100例 期：試驗組300例 期：試驗組2000例。 生物利用度試驗：1925例

10、； 等效性試驗：100對。,.,藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求,避孕藥 期2030例 期100對6個月經(jīng)周期的隨機對照試驗； 期1000例12個月經(jīng)周期的開放試驗； 期臨床試驗應(yīng)當充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。,.,藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求,已獲境外上市許可的藥品，應(yīng)當進行人體藥代動力學(xué)研究和至少100對隨機臨床試驗。多個適應(yīng)癥的，每個主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對。,.,5.4 臨床試驗中對照組的設(shè)置,安慰劑對照(placebo control) 陽性藥物對照(active / positive control) 多劑量對照(dose-respons

11、e control) 空白對照(no-treatment control) 外部對照(external / historical control),.,5.4.1 安慰劑對照(placebo control),優(yōu)點(advantage)： 1. 能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望 效應(yīng)和偏倚； 2. 能夠直接量度試驗藥物和安慰劑之間的療效和安 全性,從而以較小的樣本給予試驗藥物合適的結(jié)論。 缺點(disadvantage)： 1. 倫理方面 2. 延誤病情,.,5.4.2 陽性藥物對照(Active control),優(yōu)點(advantage)： 1. 符合倫理性，易取得受試者知情同意

12、; 2. 如果結(jié)果表明試驗藥物優(yōu)于陽性對照藥物， 更能肯定試驗藥物的療效和安全性。 缺點(disadvantage)： 需要做等效性檢驗，故需較大的樣本。,.,5.4.3 劑量-反應(yīng)對照(Dose-response Control),優(yōu)點(advantage)： 符合倫理，易被接受； 盲法比安慰劑對照試驗容易實施； 可以提供最優(yōu)劑量或適應(yīng)范圍。 缺點(disadvantage)： 在大劑量組可能出現(xiàn)較大的毒性(不良反應(yīng))； 從反映試驗藥物的療效來看，劑量-反應(yīng)對照的效率(Power)不及安慰劑對照(特別是各組劑量均較小時)。,.,5.4.5 外部對照(external control),優(yōu)點(

13、advantage)： 所有的受試者都接受同一個試驗藥物， 所以試驗設(shè)計更趨簡單，易行。 缺點(disadvantage)： 可比性差，不是隨機入組，也不是盲法觀察， 僅適用于極個別(特殊)情況。,.,5.4.6 加載試驗,試驗組和對照組均采用常規(guī)治療，試驗組再用試驗藥，對照組再用對照藥。,.,6 臨床試驗的實施,隨機化 盲法 多中心臨床試驗,.,6.1 隨機化：避免偏性的常用方法,隨機：機會均等。 三方面的含義： 抽樣的隨機：每一個符合條件的研究對象被收入研究范疇的機會相同，即總體中每個個體有相同的機會被抽到樣本中來。(代表性) 分組的隨機：每個研究對象被分配到不同處理組的機會相同。(均衡性

14、) 實驗順序的隨機：每個研究對象先后接受處理的機會相同。(平衡實驗順序的影響) 分層隨機化(stratified randomization),.,6.2 盲法：避免主觀性的有效措施,觀察者方：研究者 參與試驗效應(yīng)評價的研究人員 數(shù)據(jù)管理人員 統(tǒng)計分析人員 被觀察者方：受試對象 親屬或監(jiān)護人,.,6.2.1 設(shè)盲水平,雙盲(double blind) 觀察方與被觀察方均處于盲態(tài) 單盲(single blind) 被觀察方均處于盲態(tài) 開放試驗(Open label)、非盲 不設(shè)盲,.,6.2.2 必須使用雙盲設(shè)計,當一個臨床試驗，反映療效和安全性的主要變量是一個受主觀因素影響較大的變量時，為科學(xué)

15、，客觀地評價療效和安全性也應(yīng)該使用雙盲設(shè)計。,.,6.2.3 雙盲臨床試驗的盲態(tài)保持,病人入組 研究者對病人的觀察治療 登錄病例報告表 研究人員對病人療效和安全性的評價 監(jiān)查員的檢查 數(shù)據(jù)的錄入計算機和管理 統(tǒng)計分析,.,6.2.4 破盲,任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breaking of blindness) 療效破盲 不良反應(yīng)破盲 破盲率超過20時，雙盲試驗失敗。,.,6.2.5 緊急揭盲技術(shù)應(yīng)急信件,為每一位患者準備一個應(yīng)急信件。,.,6.2.6 安慰劑技術(shù),安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、溶解度等方面與試驗藥物完全相同的模擬藥品；但不含有藥物的有效成分。,.,6.2.7

16、 膠囊技術(shù),如果試驗藥物和對照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。 注意，對照藥物所用膠囊不能改變原來的溶解度。,.,6.2.8 雙盲雙模擬技術(shù),試驗藥品 陽性對照藥品,.,6.2.8(續(xù)) 雙盲雙模擬例,.,6.2.8(續(xù)) 雙盲雙模擬例,試驗組： 試驗藥對照藥的安慰劑 對照組： 陽性對照藥品試驗藥安慰劑,.,6.3 多中心臨床試驗,多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結(jié)束試驗。 多中心試驗由一位主要研究者總負責，并作為臨床試驗各中心間的協(xié)調(diào)研究者。 新藥的II，III，IV期臨床試驗都是多中心試驗。,.,6.3.1 多中心臨床試驗的特點,

17、多中心臨床試驗由多位研究者合作完成，能集思廣益，提高了試驗設(shè)計、試驗的執(zhí)行和結(jié)果的解釋水平。 試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性。 可以在較短的時間內(nèi)招募到足夠的病例。,.,6.3.2 多中心試驗中易發(fā)生的問題,1 統(tǒng)一步調(diào)，絕不能各做各 2 保證質(zhì)量，統(tǒng)一標準 3 數(shù)據(jù)的搜集、保管、與處理 4 中心間差異：中心數(shù)不宜過多 5 小樣本偏倚：各中心不能少與20對,.,6.3.3 多中心試驗的規(guī)范要求,試驗方案及其附件由各中心的主要研究者共同討論后制定，經(jīng)申辦者同意，倫理委員會批準后執(zhí)行。 在臨床試驗開始時及進行的中期應(yīng)組織研究者會議。 各中心同期進行臨床試驗。 各中心臨床試驗樣本量大小應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要

18、求。 保證在不同中心以相同程序管理試驗用藥品，包括分發(fā)和儲藏。,.,6.3.3(續(xù)) 多中心試驗的規(guī)范要求,根據(jù)同一試驗方案培訓(xùn)參加該試驗的研究者。 建立標準化的評價方法，試驗中所采用的實驗室和臨床評價方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，或由中心實驗室進行。 數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，建立數(shù)據(jù)傳遞與查詢程序。 保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括在違背方案時終止其參加試驗。 加強監(jiān)查員的職能。 臨床試驗結(jié)束后，起草總結(jié)報告。,.,7 臨床試驗的數(shù)據(jù)管理,基本要求 完全、準確、有效地建立統(tǒng)計分析所要求的數(shù)據(jù)庫。 由統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員與數(shù)據(jù)管理員負責 忠實于原始數(shù)據(jù) 方便統(tǒng)計分析,.,7.1 責任,負責臨床試

19、驗的統(tǒng)計學(xué)家 及有資格的數(shù)據(jù)管理員 確保資料的完整性和準確性 統(tǒng)計學(xué)家應(yīng)該知道： 建立數(shù)據(jù)庫的方法 原始CRF資料與數(shù)據(jù)庫文件的一致性,.,7.2 數(shù)據(jù)管理計劃,指定一有資格的數(shù)據(jù)管理員 CRF在數(shù)據(jù)管理前的檢查 詳細的編碼表 方便記憶的變量名與文件名 按需產(chǎn)生的派生變量(合計、平均、中位數(shù)等) 錄入數(shù)據(jù)的自動控制與邏輯檢查 CRF中文字信息的處理 缺失數(shù)據(jù)的處理(主要療效指標和安全性指標) 數(shù)據(jù)質(zhì)疑方法及日志 每個階段數(shù)據(jù)管理的報告 質(zhì)量控制的細節(jié)， 數(shù)據(jù)管理計劃的修改或補充 時間表 時間管理軟件與硬件 數(shù)據(jù)格式的轉(zhuǎn)換 數(shù)據(jù)管理的中期報告,.,7.3 資料傳輸?shù)能壽E,原始數(shù)據(jù)及CRF的傳交軌

20、跡 質(zhì)疑數(shù)據(jù)的處理過程 錯誤數(shù)據(jù)的更正、說明 數(shù)據(jù)庫交給統(tǒng)計學(xué)家后，發(fā)現(xiàn)錯誤如何處理 不在數(shù)據(jù)庫中的信息說明,.,7.4 軟件與程序,軟件 數(shù)據(jù)錄入軟件 數(shù)據(jù)文件的結(jié)構(gòu)及格式 核查數(shù)據(jù)的軟件及方法 程序的檢查 錄入數(shù)據(jù)程序的檢查(包括屏幕設(shè)計) 核查數(shù)據(jù)程序的檢查 數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換程序的檢查,.,7.5 技術(shù)問題,雙份錄入 人工核查(執(zhí)行人、變量、容許錯誤率、處置辦法) 數(shù)據(jù)編碼的檢查 錯誤數(shù)據(jù)的更正方法與說明,.,7.6 數(shù)據(jù)的安全性問題,數(shù)據(jù)鎖定，確保安全，備份 數(shù)據(jù)稽查時間、軌跡的文件說明 使用數(shù)據(jù)庫的權(quán)限 存檔,.,7.7 其他相關(guān)問題,確認病例是否違背方案的臨床大夫、數(shù)據(jù)管理員、統(tǒng)計學(xué)專

21、業(yè)人員 數(shù)據(jù)列表 揭盲時間,.,7.8 關(guān)于數(shù)據(jù)庫的報告,需提供如下信息： 關(guān)于數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)、域名的詳細報告 實驗室數(shù)據(jù)的參考值范圍 用于建立、核查數(shù)據(jù)庫的軟件清單及簡單說明 各階段數(shù)據(jù)核查的錯誤率的詳細報告 未解決的質(zhì)疑數(shù)據(jù)清單 未在數(shù)據(jù)庫更正的質(zhì)疑數(shù)據(jù)或錯誤的說明 電子版本數(shù)據(jù)庫的存放位置說明,.,7.9 統(tǒng)計學(xué)家與數(shù)據(jù)管理員,數(shù)據(jù)管理計劃必須得到統(tǒng)計學(xué)家的認可； 數(shù)據(jù)管理計劃及后繼的任何修改均需交統(tǒng)計學(xué)家； 統(tǒng)計學(xué)家須在數(shù)據(jù)鎖定前對數(shù)據(jù)進行檢查； 統(tǒng)計學(xué)家在數(shù)據(jù)分析階段發(fā)現(xiàn)任何數(shù)據(jù)庫的問題 應(yīng)及時告知數(shù)據(jù)管理員； 統(tǒng)計學(xué)家有責任在統(tǒng)計分析報告中說明數(shù)據(jù)庫管 理中遇到的問題。,.,8 臨床試

22、驗的統(tǒng)計分析,統(tǒng)計學(xué)人員必須自始至終參與整個臨床試驗； 參與臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)人員必須是有資格的； 必須使用成熟的、國際公認的統(tǒng)計分析方法； 必須使用合法的、國際通用的統(tǒng)計分析軟件；,.,8.1 統(tǒng)計分析計劃,必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計分析計劃，然后按照計劃對數(shù)據(jù)進行分析。統(tǒng)計分析計劃在揭盲后一般不得更改。 例 注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的 多中心、隨機、雙盲、2:1、安慰劑平行對照II期臨床試驗 統(tǒng)計分析計劃,.,統(tǒng)計分析計劃例,注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的 多中心、隨機、雙盲、2:1、安慰劑平行對照 II期臨床試驗統(tǒng)計分析計劃 病例數(shù)及脫落情況 人口統(tǒng)計學(xué) 基線情況 有效性分析

23、 安全性分析(安全性數(shù)據(jù)集) 根據(jù)II期臨床試驗結(jié)果估計 III期臨床試驗的樣本含量,2.1 性別分布的比較(確切概率) 2.2 年齡的比較(t檢驗) 2.3 體重的比較(分性別)(t檢驗) 2.3 身高的比較(分性別) (t檢驗),3.1 既往史積分的比較(t檢驗) 3.2 開始用藥距發(fā)病時間的比較(t檢驗) 3.3 梗塞面積的比較(t檢驗) 3.4 療前ESS評分的比較(t檢驗) 3.5 療前ADL評分的比較(t檢驗),.,臨床試驗設(shè)計方案的撰寫,.,臨床試驗方案設(shè)計的重要性,確保受試者的權(quán)益和確保臨床試驗的科學(xué)性 試驗?zāi)芊耥樌M行 結(jié)果是否正確、結(jié)論是否可靠 獲得知情同意,.,臨床試驗方

24、案（Protocol）,詳細說明研究目的及如何進行試驗 科學(xué)設(shè)計部分:背景、目的、假設(shè)、所選設(shè)計等 操作部分：實驗步驟的詳細說明 遵守赫爾辛基宣言原則，符合GCP要求和我國藥品監(jiān)督管理當局有關(guān)法規(guī) 符合專業(yè)與統(tǒng)計學(xué)理論 符合倫理道德,.,三要素,實驗設(shè)計的三要素 受試對象 處理因素 實驗效應(yīng),受試對象,實驗效應(yīng),處理因素,.,臨床試驗方案（Protocol）,由申辦者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同討論制定 編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計學(xué)方面的專家尤為必要。 必須由參加臨床試驗的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期 GCP 規(guī)定了臨床試驗方案

25、應(yīng)包括的內(nèi)容,.,臨床試驗研究方案的內(nèi)容 （I）,臨床試驗的題目(首頁） 方案內(nèi)容摘要 研究背景 試驗的目的 試驗的總體設(shè)計 受試者的入選標準、排除標準、退出試驗的標準,.,臨床試驗研究方案的內(nèi)容 （II）,治療方案 臨床試驗的實施步驟 臨床試驗療效評價 臨床試驗安全性評價 統(tǒng)計分析 質(zhì)量控制和保證,.,臨床試驗研究方案的內(nèi)容 （III）,倫理學(xué)要求 數(shù)據(jù)管理、資料的保存 臨床試驗預(yù)期的進度和完成日期 各方承擔的職責和論文發(fā)表等規(guī)定 主要研究者簽名和日期 附錄 參考文獻,.,1. 首頁,題目:簡明扼要準確地概括 試驗藥物、疾病 方法：隨機、對照、盲法，多中心 目標：療效評價、安全性評價 如：以

26、安慰劑為對照評價不同劑量注射用參麥皂苷治療厥脫（休克）氣陰兩虧證安全性和有效性的隨機、雙盲、平行、多中心臨床試驗 方案號、版本號、日期 PI（研究單位）、申辦者、CRO,.,2.方案摘要,題目 試驗分期 研究目的 研究對象、樣本數(shù)、中心數(shù) 研究設(shè)計 試驗藥物名稱、劑型、劑量：治療組和對照組 療程,.,3.背景,試驗的意義 疾病負擔、發(fā)生率、發(fā)病因素、對病人的影響 目前主要治療方法，優(yōu)缺點 該藥物的作用機理、已有的臨床研究結(jié)果 可能的副作用和療效,.,4.試驗?zāi)康?試驗?zāi)康臎Q定了： 試驗設(shè)計 數(shù)據(jù)收集 分析方法 結(jié)論、解釋 所以必需十分明確,.,4.試驗?zāi)康?目的：評價、估計、比較. 試驗用藥的

27、名稱、劑量、方法、給藥途徑 疾病名稱 病人類型：病情、分型 總體目標：安全性、有效性,.,5.試驗設(shè)計,隨機、對照、盲法 研究期間：沖洗期、安慰劑導(dǎo)入期、治療期 樣本量、中心數(shù),.,6. 研究對象的選擇（受試對象的確定）,診斷正確：診斷方法、診斷標準 病情、病理類型等要有明確的規(guī)定 納入標準 排除標準 退出試驗的標準,.,6.1 納入標準,年齡、性別 診斷 分型、嚴重程度 知情同意,.,病例入選標準（例）, 年齡1865歲； 確診為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎； 入選前1周未用影響本試驗觀察的藥物，如非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍龋?無嚴重心、肝、腎及血液系統(tǒng)等重要臟器疾病； 病人已簽署知

28、情同意書；,.,6.2 排除標準,疾病類型、嚴重程度、診斷 嚴重心、肝、腎疾病患者 妊娠或哺乳病人 嚴重的合并癥、并發(fā)癥 試驗藥物禁忌癥、過敏 最近3個月參加過其他臨床試驗 不具有法律能力或法律能力受到限制 研究者認為不適合參加該試驗的任何其他情況,.,排除標準（例）, 患有器質(zhì)性消化道疾病，如消化性潰瘍、消化道腫瘤、炎癥性腸病等； 患有嚴重心、肝、腎功能不全、糖尿病等其他疾病者； 患有精神疾病，包括嚴重的癔癥；不具備自主能力者 對本品過敏或不耐受者 妊娠或哺乳期婦女，或準備妊娠婦女； 最近3個月參加過其他臨床試驗 任何病史，據(jù)研究者判斷可能干擾試驗結(jié)果或增加患者風(fēng)險； 研究者判斷依從性不好，

29、不能嚴格執(zhí)行方案,.,84,6.3 退出試驗的標準,病情惡化 病人堅持退出試驗 嚴重不良事件 發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病 服用了該研究禁止的藥物 主要研究者認為有理由退出,.,85,退出試驗的標準（例）,服藥過程中出現(xiàn)其他疾病影響藥效觀察； 患者未能按規(guī)定劑量、次數(shù)、療程服藥超過3天； 試驗期間合并使用非甾體抗炎藥、甾體類抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍瓤赡苡绊懕驹囼炗^察的藥物； 嚴重不良事件或意外妊娠 依從性差 失隨訪 研究對象要求退出 研究者認為研究對象有必要終止本項研究,.,86,7 試驗用藥品以及治療方法 （處理因素）,藥物治療 試驗用藥 隨機編盲、分配方法 治療方法 藥品的管理

30、 合并用藥的規(guī)定 非藥物治療的處理：手術(shù)、護理、飲食治療等,.,87,7.1 試驗用藥品,名稱: 試驗藥、對照藥 對照藥選擇的理由 劑量規(guī)格 包裝：雙盲的包裝 標簽,.,88,7.2 試驗藥品的分配,隨機表的制作 編盲和揭盲的規(guī)定 盲底底保存 藥品分配的方法 未進行盲法試驗的理由,.,89,7.3 治療方法,安慰劑導(dǎo)入期（篩選期、清洗期） 治療期 基礎(chǔ)治療、輔助治療的規(guī)定 禁忌藥應(yīng)明確規(guī)定 劑量調(diào)整的規(guī)定,.,90,7.3.1 劑量、給藥方法與療程,以藥代動力學(xué)研究作為理論基礎(chǔ) 由I、II期試驗確定 申辦者應(yīng)提供科學(xué)實驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)經(jīng)過充分討論,.,91,7.3.2 劑量調(diào)整,對長期用藥的試驗，要考慮不良反應(yīng)、修改劑量甚至終止用藥： 療效不明顯的病人應(yīng)考慮調(diào)整劑量 高