第四章手性藥物的制備技術(shù)

1、第三節(jié)利用前手性原料制備手性藥物-、不對(duì)稱合成的定義和發(fā)展（一）不對(duì)稱合成Morrison和Mosher的將不對(duì)稱合成定義為“一個(gè)反應(yīng), 底物分子中的非手性單元在反應(yīng)劑作用下以不等量地 生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。也就是說 不對(duì)稱合成是這樣一個(gè)過程，它將潛手性單元轉(zhuǎn)化為 手性單元，并產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物。”不對(duì)稱合成分為對(duì)映體選擇合成和非對(duì)映異構(gòu)體選擇 合成兩類。對(duì)映體選擇合成指潛手性底物在反應(yīng)中有選擇的生成 一種對(duì)映體；非對(duì)映異構(gòu)體選擇性合成指手性底物在 生成一個(gè)新的不對(duì)稱中心時(shí)，選擇性生成一種非對(duì)映 異構(gòu)體。例如潛手性烯桂和手性烯炷的環(huán)氧化反應(yīng): 由此可見：在不對(duì)稱合成反應(yīng)中

2、，底物和反應(yīng)劑結(jié)合 形成非對(duì)映過渡態(tài)，兩個(gè)反應(yīng)物中至少有一個(gè)手性中 心以便在反應(yīng)位點(diǎn)上誘導(dǎo)不對(duì)稱性。通常不對(duì)稱性是 在官能團(tuán)點(diǎn)位上由三面體碳轉(zhuǎn)化為四面體碳時(shí)產(chǎn)生的, 這些官能團(tuán)包括撥基、烯胺、烯醇、亞胺或碳碳不飽 和雙鍵。r-ch-ch2手蛙傕化劑+ R1 COOHRCOjll+ RTOOH不對(duì)稱合成的目標(biāo)不僅是得到光學(xué)活性化合物，而且 要達(dá)到高度的非對(duì)映選擇性。因此，一個(gè)成功的不對(duì) 稱合成反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)是：(1) 具有高的對(duì)映體過量；;；(2) 手性試劑易于制備并能循環(huán)使用；：!(3) 可以制備R和S兩種構(gòu)型的目標(biāo)產(chǎn)物；(4) 最好是催化型的合成反應(yīng)。（二）不對(duì)稱合成的發(fā)展20世紀(jì)60年代以前，

3、手性非均相催化反應(yīng)是不對(duì) 稱合成研究的主流。60年代后期發(fā)現(xiàn)了均相催化劑三苯麟氯化錯(cuò)（Rh（PPh3）3Cl） ,1971 年，Kagan和Dang發(fā) 明了含有手性二麟DIOP的不對(duì)稱催化氫化催化劑,DIOP-Rh配合物催化a-（酰胺）丙烯酸及其酯的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)，生成相應(yīng)的氨基酸衍生物，對(duì)映 體過量高達(dá)80%,由此帶來了不對(duì)稱催化領(lǐng)域的突破 性進(jìn)展。30年來，許多研究結(jié)果表明含有手性取代基 的二麟類化合物在有機(jī)過渡金屬催化的反應(yīng)中是最有 效的多功能配體，已在氫化、環(huán)氧化、環(huán)丙烷化、烯 桂異構(gòu)化、氫氧化和雙烯加成等幾十種反應(yīng)中取得成 功，其中DIOP、BINAP等手性二麟配體催化某些反應(yīng),

4、 立體選擇性達(dá)到或接近100%oPPh2PP%(-DKJPh3c ctiy/_ph2p PPh? Ph* pPh2(R) - PROPHOS 5CHIRAPHOSH3eRRASKEWPHOS(凡&-CH1RAPH0S(RR)-NORPHOS(R&卜 PYRPHOS(55)-8PPM水溶性手性麟配體的過渡金屬配合物解決了均相催化 劑不易貞原與回q攵的問題。向手性麟配體結(jié)構(gòu)中引入 磺酸鹽、竣酸鹽或四烷基鍍鹽等強(qiáng)極性官能團(tuán)，形成 水溶性麟配體。SOjNa(三) 過渡金屬催化的基本原理1.過渡金屬配合物催化的基本步驟(1)配體解離(dissociation)或整合(coordination)+ L：

5、L = CO RaPetcM-L= 均相催化：Mn+ _R八 +R-(2 )氧化加成(oxidative addition)和還原消除 (reductive elimination)ARCH? - HM嘆A-B=M(n+2)+A-B = H2f HCN, R3SiH, RX,B(3)遷移插入(insertion)和移1 (extrusion)HR + CO斧 IWCRdrhydronalkin1上述反應(yīng)過程中遵循16/18電子規(guī)則，16/18電子規(guī)則 的內(nèi)容是：過渡金屬催化的過程，也就是不同16和18 電子配合物形成的過程。某一金屬的共價(jià)電子數(shù)由它 在周期表中的位置決定，與其氧化態(tài)無關(guān)。IA1

6、1 K 氫1.00823 Li 鋰&.94111N 鈉22.99圖例恢復(fù)缺省設(shè)置IIA.012iFmJ鎂Z4.3119KP0 Ca 鉀39. 1037 Rb5訓(xùn)35.47鈣40.08餾87.6255 Ce 鎧132 956 Ba 頓137.337 Fr 5#22338 Ra 鐳# 22667口堿金JB堿土金屬鹵族元素瀾系金屬 主族金雇 稀有氣體 洞系金屬非金JI過渡金屬注：線示放射性元素.水表示人造元素.IIIBzTs航44 963FT枇88.91IVB22i鈦47.874017詰91.22TOf卡合1T8.5wR的：261VB23-7訊50.94JTNb92.91fm袒180.9lODb#*

7、 262VIB24 Cr掐52 0035.94鉗183 8Toe-Sg#*263HIB盤54.94帥98銖186.2107Bh#：*26426氏鐵55.854Tr5I釘101. 1rFo?僦190.2w-Hs#*265VIIIIB27 Co鉆58 93建102.9192 2wmt#*26828 Ki 謀58.69屯106.4TTt粕195. 1TTo- IhlTL#* 26929 Cu詞53.55銀107.9余197.0TITUuu#*272IIB30 ZnIIIA5B硼10.81iTm鋁26. 98鐐&5. 39 59. 7248 Cd鎘112.48g汞200 6T12-Uub料 27749

8、 In期114.88TT1鏈204.4IVA5C碳12.011TTT硅28.093FGi錯(cuò)72.61埸118.73TFb鉛Z07.2TTT lluq#* 285氮14 0115 F磷30.9733 AzW74 9251 Sb鮮121.883 BizofoVIAvm8 0氧16.003 F19.0016 S硫32,07IT Cl氮35.4535 Br79.9052 Te硏127.653 I碘127.9O F # O卜1 4iv 28 - 1 A # O LDK-213 116ITuh#*2892 M&氮4.003氛20 18M39.95seT氟33 8054JS131.3氟#222I18-Uuo

9、#*293系57 La 誦138.958 Ce 肺 140.159 Fr 錯(cuò)140.9iO Nd 51 Fm32 Sm 竊150.4i3 Eu 韜 152.064 Gd 亂 157.335 Tb 鈦158.966 Dv 6T Ko38 Er167.369 Tm 錢168.9TO Yb 鎮(zhèn) 173.0U Lu e 175.0144.2145備162.5挾164.9胡 系39 Ac90 Th31 Pa92 U93 ITp34 Pu95 Am36 Cm37 Bk38 C99 EslOOFmlOIMd102Fo103Lt-ffil#tt#樸#諱#榊 HCN等；(4) 以形成6和兀鍵的形式穩(wěn)定許多活性中

10、間體，如H、R、ArC=Co2手性配體在不對(duì)稱催化合成中的作用在不對(duì)稱催化合成中，手性配體有兩方面的作用,一是加速反應(yīng)，二是手性識(shí)別和對(duì)映體控制。在不對(duì)稱催化合成反應(yīng)中，手性配體與過渡金屬 的絡(luò)合加快了反應(yīng)速度，并提高了反應(yīng)的立體選擇性, 這種現(xiàn)象被稱為配體促進(jìn)的催化。換句話說，當(dāng)過渡 金屬配合物催化活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于過渡金屬本身時(shí)，才能 看到反應(yīng)的高度立體選擇性。在催化不對(duì)稱合成反應(yīng)中，手性配體能區(qū)別潛手 性底物的立體特征，也就是說，對(duì)于潛手性底物的對(duì) 映位面或非對(duì)映位面，手性催化劑具有區(qū)別能力，并 以不同的速率反應(yīng)形成不同的非對(duì)映異構(gòu)體過渡態(tài)， 產(chǎn)物的對(duì)映體選擇性由兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)過渡態(tài)自由能 的

11、差別程度所決定。對(duì)映體過量超過80%的不對(duì)稱合 成反應(yīng)具有應(yīng)用價(jià)值，對(duì)映體過量超過80%,兩個(gè)過 渡態(tài)的自由能需相差至少8.37kJ/mol對(duì)映體過量達(dá)到 99%,自由能需相差12.56kJ/molo對(duì)映體選擇性由形成非對(duì)映異構(gòu)過渡態(tài)的第一步 所決定。由于難于直接觀察過渡態(tài)，因此過渡態(tài)的結(jié) 構(gòu)和穩(wěn)定性只能通過反應(yīng)物、中間體和產(chǎn)物推測(cè)。例如Hammond推測(cè)法，認(rèn)為過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)與反應(yīng)中能 量和反應(yīng)活性與它最接近的物質(zhì)相似，在一個(gè)放熱反 應(yīng)中，最穩(wěn)定的過渡態(tài)與催化劑反應(yīng)物配合物的非對(duì) 映異構(gòu)體相似，這個(gè)反應(yīng)被稱為反應(yīng)物控制型反應(yīng);在吸熱反應(yīng)中，最穩(wěn)定的過渡態(tài)與催化劑產(chǎn)物配合物 的非對(duì)映異構(gòu)體相似，

12、這個(gè)反應(yīng)被稱為產(chǎn)物控制型反 應(yīng)。例如由手性錯(cuò)配合物催化的不對(duì)稱氫化反應(yīng)是一 個(gè)放熱反應(yīng)，意味著立體選擇性形成的產(chǎn)物來自于催 化劑-反應(yīng)物配合物的非對(duì)映異構(gòu)體。3 手性配體的來源及其與過渡金屬的絡(luò)合不對(duì)稱合成中使用的大量手性配體主要來自手性庫中的天然原料，典型的例子是酒石酸及其酯類和 金雞納生物堿，酒石酸在非均相銀催化的不對(duì)稱氫 化和均相鈦催化的不對(duì)稱環(huán)氧化等反應(yīng)中充當(dāng)手性配體，金雞納生物堿作為手性配體用于非均相耙催化的不對(duì)稱氫化和均相娥催化的烯桂的不對(duì)稱二輕基化。金雞納生物堿本身作為不對(duì)稱催化劑，用于一系列堿催化反應(yīng)中。大部分手性二磷配體是以相 對(duì)便宜的天然化合物原料合成的。手性二齒磷與Ru、

13、Rh、Pd等過渡金屬絡(luò)合,形成大小不等的環(huán)狀結(jié)構(gòu),這些配合物的共同特征是四個(gè)苯環(huán)分別處于兩個(gè)垂直的平面。圖4- 18手性二麟催化劑Rh-CHIRAPHOS (4-42)的立體結(jié)構(gòu)手性二磷BINAP是一個(gè)非常有效的配體，它的獨(dú) 特之處在于絡(luò)合環(huán)構(gòu)象的變化不會(huì)引起磷原子上的四個(gè)基團(tuán)手性的改變，而其它的1,4-二磷，如DIOP,七 元絡(luò)合環(huán)的柔性結(jié)構(gòu)變化幅度較大，可導(dǎo)致手性的消 失。二、常見的不對(duì)稱合成反應(yīng)及其在手性藥物合成中的應(yīng)用1 .撥基化合物的c(烷基化合催化烷基化加成反應(yīng)o0e 98%(4-46)3.不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)及其它成環(huán)反應(yīng)(1) 在二烯上連接手性輔基(2) 在親二烯體

14、上連接手性輔基(3) 使用手性催化劑，女口Lewis酸TiCiVCHiChI一 10%molTiCl2（0Pr）/l 門COORb內(nèi)向/外向二 $4 ! a.b = 98：2rNYO oe e,91% endo / 9刀8COOH(4-47)4.不對(duì)稱催化氫化等還原反應(yīng)(4-54) 98%e e包括烯坯、烯胺、按基的不對(duì)稱催化氫化，酮的 手性金屬氫化物還原和催化氫轉(zhuǎn)移等反應(yīng)。H2/(4-50)5.不對(duì)稱氧化反應(yīng)(1) Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)20世紀(jì)80年代初發(fā)現(xiàn)的烯丙基伯醇的Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)，已經(jīng)成為催化不對(duì)稱合成 中的經(jīng)典反應(yīng)。Sharpless環(huán)氧化利用可溶性的四異丙 氧

15、基鈦和酒石酸二乙酯或酒石酸二異丙脂為催化劑，叔丁基過氧化物為氧化劑，得到立體選擇性 大于95%和化學(xué)收率70%-90%的環(huán)氧化物。此反 應(yīng)不限于合成環(huán)氧化物，而在于環(huán)氧化物進(jìn)一步 發(fā)生位置和立體選擇性親核取代反應(yīng)，再經(jīng)過官 能團(tuán)轉(zhuǎn)化，可獲得多種多樣的手性化合物。($S)H-ADETO（尺尺）（+”DET圖4-19烯丙基伯醇不對(duì)稱催化壞氧化反應(yīng)(+)-DlPTArSOiCI(445IFTA4CHA4 a:b = 97.0:3.00 Ar3-NOA a: t-W 8:0,02 ANO血出 a:b = 99 :0.02H(2)前手性硫酉迷的對(duì)映選擇性的氧化成硯 以四異丙氧基鈦和酒石酸二乙酯為催化劑,

16、TBHP或異丙基苯過氧化物(CHP)為氧化劑，在水 存在下，將前手性硫醍氧化成亞硯，具有很好的立體 選擇性。例如依索拉卩坐合成的最后一步，對(duì)映體過量94%以上。TBHP: 91%CHP: * 96%(4-58)(3) 烯怪的不對(duì)稱二疑基化Sharpless等人在烯桂不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)領(lǐng)域取得 成功后，又發(fā)現(xiàn)了烯炷不對(duì)稱二輕基化的有效方法。 運(yùn)用催化量的四氧化娥和金雞納生物堿衍生物，如二 氫奎寧及其酯、二氫奎尼定及其酯作為手性配體，以N-甲基嗎卩林氧化物作為氧化劑，烯桂發(fā)生不對(duì)稱二輕am基化反應(yīng)得到的手性二醇，收率80%-90%,對(duì)映體過 量20%-95%。芳基取代的烯炷能以高對(duì)映選擇性生成 相應(yīng)

17、的二醇，但烷基取代的烯炷立體選擇性低。(4-62)MH0 OHWHHO OH*(4-60)用4-20烯桂的不對(duì)稱二輕基化反應(yīng)一般說來，屬于動(dòng)力學(xué)控制的催化過程，只要選 用合適的手性配體或適宜的反應(yīng)條件，就可以實(shí)現(xiàn)不 對(duì)稱反應(yīng)過程。以上例子說明，經(jīng)過努力，反應(yīng)的立 體選擇性可以從小于10%優(yōu)化到90%以上。但是在大 多數(shù)情況下，手性配體的選擇主要依靠直覺和經(jīng)驗(yàn)， 尚不能做到合理設(shè)計(jì)與選擇。不對(duì)稱催化反應(yīng)的發(fā)展 趨勢(shì)是不使用外來的催化劑，而以反應(yīng)中形成的立體 異構(gòu)體產(chǎn)物為催化劑，這樣的反應(yīng)過程稱為不對(duì)稱自身催化。例如產(chǎn)物手性醇是它自身形成的催化劑。HO H(W)第四節(jié) 利用手性源制備手性藥物用于制

18、備手性藥物的手性原料或手性中間體主 要有三個(gè)來源，一是自然界中大量存在的手性化合 物，如糖類、帖類、生物堿等；二是以大量價(jià)廉易 得的糖類為原料經(jīng)微生物合成獲得的手性化合物， 如乳酸、酒石酸、L-氨基酸等簡單手性化合物和抗 生素、激素和維生素等復(fù)雜大分子；三是從手性的 或前手性的原料化學(xué)合成得到的光學(xué)純化合物。通 過以上生物控制或化學(xué)控制等途徑得到的手性化合 物，統(tǒng)稱為手性源(chirality pool)。一、手性合成子與手性輔劑如果手性起始原料的大部分結(jié)構(gòu)在產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中 岀現(xiàn)，那么這個(gè)手性起始原料是手性合成子；而手 性輔劑在新的手性中心形成中發(fā)揮不對(duì)稱誘導(dǎo)作用, 最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中沒有手性輔劑的結(jié)

19、構(gòu)。關(guān)于手性輔劑的作用，在不對(duì)稱合成一節(jié)中已有 介紹。從經(jīng)濟(jì)的角度來看，手性輔劑的回收和循環(huán) 使用是手性源合成的關(guān)鍵問題，與經(jīng)典拆分過程中 拆分劑的回收利用相似，此外手性輔劑的分子量越 小越經(jīng)濟(jì)。（凡尺$:（氏尺/?94:6（尺尺閭：（尺凡町=94：6COOH1 OHCOOH1 h2o/h2H*PcH： 99%e.e.1、手性源的組成和應(yīng)用1糖類自然界中, 們通常是D構(gòu)型。手性化合物最多的就是糖類，它CTIO IOHHO-C-HI = HC-OH 1HC-OHICH3OH=OHO-C-H=-H-C-OH iH-C-OllICHQLCHiOH.H-C-QH亠*7Heaney NiH_COH *I

20、-H-COHICHjOH(4-7C0I乙酸板化CHOIH-C-OH1HYOH IH-C-OHCHiQH 梓Runcy NiGhNHRM-C-OHI HO-C-MIll-C-OHIll-C-OHICHjOH(4-M) R*ilH-C-OH葉H(4-W R-Mc卩 c=o1CHjOHCOOH I c=oWO-C-HI H-C-OltI HO-CHI ai)OH2手性輕基酸類L-乳酸和L-酒石酸是典型的手性輕基酸類化合 物。L-乳酸是一個(gè)食品添加劑，比D-乳酸應(yīng)用廣泛。 (R,R) -L-酒石酸是從葡萄酒生產(chǎn)中的副產(chǎn)物酒石膏中提取得到的，具有應(yīng)用廣泛和價(jià)格低廉等 特點(diǎn)，即是工業(yè)生產(chǎn)過程中廣泛應(yīng)用的拆分劑，又 是一個(gè)讓人們感興趣的手性合成子。0HHOOC.COOH0H(4-73)3 氨基酸類氨基酸包括天然的L氨基酸類和非天然的D 氨基酸類兩類。各種天然氨基酸均可通過發(fā)酵等方法大量制備，是手性源中最重要的一類化合物