合理使用磺脲類降糖藥物

1、合理使用磺脲類藥物,2005IDF 和2006ADA/EASD指南關(guān)于磺脲類藥物的推薦,糖尿病危險因素的全面控制,危險因素 控制目標(biāo) HbA1c 1.0 mmol/l (39 mg/dl,2005IDF,口服降糖藥-標(biāo)準(zhǔn)保健,OA4加用格列酮類：二甲雙胍或 磺脲類藥物基礎(chǔ)上加用，或在二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物的基礎(chǔ)上加用(格列酮類在心衰及可能發(fā)生明顯水腫禁忌) OA5加用葡萄糖苷酶抑制劑 有助進(jìn)一步降糖 OA6逐步增加藥物劑量及聯(lián)合其它口服藥，直到血糖達(dá)到控制目標(biāo),當(dāng)飲食運動等方式干預(yù)失敗,OA1,HbA1c 6.5,正常體重的 2型糖尿病患者,肥胖的2型糖尿病患者 無腎功能損傷,有腎損害eGFR

2、60ml/min/1.73m2 或二甲雙胍不能耐受時,仍控制不佳 HbA1c 6.5,首先開始二甲雙胍治療遞增劑量 需要時加磺脲,加用磺脲類藥物治療,開始磺脲類藥物及/或二甲雙胍治療,一天一次磺脲類藥物以改善依從性 或采用格列奈類以適應(yīng)生活方式的靈活性,OA3,OA2,開始或調(diào)整OAD時每2-6月監(jiān)測反應(yīng),IDF 2005,ADA/EASD： 2型糖尿病的治療,ADA Goals for Glycemic Control in Type 2 Diabetes,ADA： 2型糖尿病血糖控制的目標(biāo),磺脲類降糖藥的臨床特性,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412,UKPDS

3、35 平均HbA1c每降低1%的收益,不同干預(yù)措施和HbA1c下降幅度 磺脲類藥物仍是降糖能力最強(qiáng)的口服藥物,磺脲類藥物降糖作用的特點,空腹血糖越高，降糖幅度越大,在一定劑量范圍內(nèi)，磺脲藥物降糖作用呈劑量依賴性,格列吡嗪控釋片在藥理劑量時，每日口服一次維持24小時較低的血藥濃度，由于它們刺激胰島素分泌還與進(jìn)餐有關(guān)，因而可獲得較普通劑型相似或更穩(wěn)定的血糖控制，低血糖事件發(fā)生也少,葡萄糖依賴作用磺脲藥物對胰島細(xì)胞的刺激效應(yīng) 在一定程度上還受血糖濃度的影響,格列吡嗪具備開發(fā)控釋制劑特點,格列吡嗪具有一定治療血藥濃度范圍 500-1000ng/ml 最佳濃度范圍：50-300ng/ml 格列吡嗪促泌作

4、用形式為“按需分泌”，即有高血糖信號時，增加胰島素釋放，無高血糖信號時并不過度增加血清胰島素水平。 尚具有胰外作用 抑制肝糖產(chǎn)生 增加胰島素敏感性,緩釋及控釋制劑釋藥量時間曲線理論圖,釋藥量（Log） (為半對數(shù),時間,控釋,緩釋,控釋制劑為0級釋放（等量釋放） 緩釋制劑為1級釋放（等比釋放,全天胰島素分泌水平接近生理節(jié)律,瑞易寧劑量 20 mg qd,Ref: Data on file, Pfizer Inc, New York, NY; N=20 male patients with type 2 diabetes,格列吡嗪水平,格列吡嗪,胰島素,瑞易寧顯著降低HbA1c,治療前后HbA1

5、c比較,HbA1c治療前后差值的比較 （治療前治療后,p0.001,p0.001,p0.05,寧光、許曼音、陳家倫等 中華內(nèi)分泌代謝雜志1998,14(3):193-195,瑞易寧可顯著降低空腹血糖,:P0.05 與安慰劑比較,空腹血糖 (mmol/L,Ref: J Clin Endocrine Metab, November 2003, 88(11):5248-54,瑞易寧有效降低餐后血糖(AUC5h,:P0.05 compared to placebo +:P0.05 compared to nateglinide,Ref: J Clin Endocrine Metab, November

6、 2003, 88(11):5248-54,格列吡嗪、格列齊特以及非磺脲類促分泌劑可以改善負(fù)荷后早相胰島素分泌,第一時相（早相）胰島素分泌與刺激后的血糖水平之間存在很強(qiáng)的負(fù)相關(guān)關(guān)系,幾乎所有的IGT和糖尿病患者的第一相（早相）胰島素分泌均消失,磺脲類藥物與早時相胰島素分泌,Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,2型

7、糖尿病和非糖尿病平均血糖水平,格列吡嗪改善餐后血糖作用 與瑞格列奈相當(dāng),Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three Insulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,2型糖尿病和非糖尿病平均胰島素水平,格列吡嗪改善胰島素早時相的分泌 與瑞格列奈相當(dāng),Lawrence S. Cozma et al Comparison of the Effects of Three In

8、sulinotropic Drugs on Plasma Insulin Levels After a Standard Meal ，Diabetes Care 25:1271-1276, 2002,瑞格列奈與格列本脲相比 P 0.05 (), P 0.01 (*).格列吡嗪與格列本脲相比P 0.05 (), P 0.01 (,格列吡嗪改善胰島素早時相的作用 與瑞格列奈相當(dāng),對繼發(fā)失效問題的不同觀點,根據(jù)UKPDS,不論用任何藥物（磺脲類，雙胍類或外源性胰島素）治療，細(xì)胞功能的下降均相似。 繼發(fā)失效時撤走磺脲類血糖水平立即上升。 ( Horm Metab Res, 1996, 28: 440-

9、444. Metabolism, 2003, 52: 239-245. Diabetes Care, 2002, 25: 330-336.,磺脲類并不加速細(xì)胞功能衰竭,Ref: UKPDS Group (UKPDS 16). Diabetes. 1995;44:1249-1258,飲食, 磺脲類, 二甲雙胍, 或胰島素控制血糖,與二甲雙胍治療和飲食治療相比，具有統(tǒng)計學(xué)意義 (P.001,UKPDS 49中達(dá)到HbA1c 7% 的超重患者百分比,Turner RC et al. JAMA. 1999;281:2005-2012,UKPDS = 英國糖尿病前瞻性研究,1,慢性高血糖（葡萄糖毒性）：

10、最重要因素，可逆性， 可誤為細(xì)胞衰竭或繼發(fā)失效,影響T2DM病情波動的因素,飲食總量及組成的變化（高熱量、高脂肪,體力活動強(qiáng)度的變化（體力活動,急、慢性應(yīng)激狀態(tài),神經(jīng)刺激、組織創(chuàng)傷、感染（隱匿病灶）等,藥物：加重高血糖： 糖皮質(zhì)激素、雌激素、噻嗪利尿劑、腎上腺素阻滯劑、 苯妥因鈉、利福平,提高磺脲類藥物降糖療效,注意飲食、運動情況， 適時聯(lián)合用藥,掌握指征：單一藥物不能滿意控制血糖 聯(lián)合應(yīng)用作用方式不同的治療糖尿病藥物 發(fā)揚不同類型藥物的優(yōu)點 減輕不同類型藥物的不足之處 提高藥物療效，加強(qiáng)藥物安全性 一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時可用3種藥物 考慮費用 效果因素,與磺脲類聯(lián)合用藥的原則,胰島素促

11、泌劑 （磺脲、格列奈類,格列酮類,二甲雙胍,糖苷酶抑制劑,胰島素,五類不同機(jī)制的抗高血糖藥物 可單獨或聯(lián)合應(yīng)用,與磺脲類聯(lián)合用藥,磺脲類加雙胍：最常用，可使HbA1c再下降1.5%，現(xiàn)已有復(fù)方。 磺脲類加格列酮類：可使HbA1c再下降1-1.4%，注意：體重增加 磺脲類格列酮雙胍三聯(lián)法：較易達(dá)標(biāo) 磺脲類糖苷酶抑制劑；對老年便秘者可能有益 磺脲類胰島素：睡前一次NPH或一天一次甘精胰島素，注意：體重問題 磺脲類雙胍胰島素注意：低血糖 磺脲類格列酮胰島素：注意：心功能與體重,可使空腹及餐后血糖、HbA1c皆顯著下降 對脂代謝可起有益的作用 體重的增加較單用SU明顯減少 血漿胰島素水平較低 對并發(fā)癥

12、的發(fā)生率及病死率尚有待進(jìn)一步研究（UGDP及UKPDS的結(jié)果仍應(yīng)關(guān)注,聯(lián)合用藥方法： 磺脲雙胍評價最常用、最經(jīng)濟(jì)的方法,二甲雙胍+瑞易寧單獨及聯(lián)合治療,Cefalu W et al; Diabetes Care 2002; 25:2123-2128,單獨用藥,聯(lián)合用藥,平均 HbA1c (,HbA1c 下降 2.5,10.11.32,7.6 1.28,Cefalu W et al; Diabetes Care 2002; 25:2123-2128,二甲雙胍+瑞易寧:聯(lián)合治療,NEFA (mEq/L,瑞易寧,二甲雙胍,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0.71,0.48,0.39,

13、0.29,0.50,0.60,0.0,150,200,250,單獨治療,聯(lián)合治療,基線,202.1,165.8,152.1,162.7,173.7,200.7,PAI-1 (ng/ml,PAI-1,NEFAs,瑞易寧和二甲雙胍聯(lián)合治療,基線,單獨治療,聯(lián)合治療,PAI-1: *P0.05, * P0.005, and *p0.001, NEFA: *p0.005, and *p0.001, 全部與基線相比; 數(shù)據(jù)以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差來表示,游離脂肪酸,纖溶酶原激活物抑制劑,Cefalu W et al; Diabetes Care 2002; 25:2123-2128,91例年齡在35-70歲 單一藥

14、物6周治療（格列吡嗪GITS 5mg/d - q.i.d. 或二甲雙胍 850 mg/d - t.i.d.） 單藥控制不理想的給予聯(lián)合治療12周,p0.0001,p0.0001,凈變化,84,32,n=46,n=44,n=35,34,p0.005,單獨治療,聯(lián)合治療,葡萄糖 (mg/dl,阿卡波糖+瑞易寧單獨和聯(lián)用: 空腹血糖,Kourudes I, rt al. Diabetes 2003. 52 (Suppl 1): A450,凈變化,1.5,p0.0001,所有患者接受聯(lián)合治療,n=33,n=33,HbA1c,阿卡波糖+瑞易寧單獨和聯(lián)用: HbA1c,Kourudes I, rt al.

15、 Diabetes 2003. 52 (Suppl 1): A450,體重增加,惡心，嘔吐，肝功能異常，白細(xì)胞減少，貧血， 血小板減少，皮疹等,最常見,格列吡嗪控釋片和格列美脲增加體重作用不明顯 或較其它第二代磺脲類藥物低,其它少見的不良反應(yīng),低血糖反應(yīng),磺脲類藥物安全性,UKPDS 低血糖事件發(fā)生率,低 血 糖 反 應(yīng),誘因：高齡，飲酒，肝/腎疾病，多種藥物相互作用,564例患者平均治療時間 22.7月（從9天至39個月） 主要因為瑞易寧對胰島刺激小 Data on file, Pfizer Inc. New York NY,平均體重 (lb,基值 (n=564,終點 (n=564,p=NS

16、,191.9 34.7,191.4 35.0,長期擴(kuò)展研究進(jìn)一步證實：瑞易寧不增加體重,其他不良反應(yīng)與禁忌,妊娠時通常不用，但據(jù)報道用后并無損害。 ( N Engl J Med 2000; 343:1134-1138 ) ( J Perinatol 2002; 22:403-406,瑞易寧用法推薦,新診斷2型糖尿病患者,瑞易寧5mg Qd + 原劑量二甲雙胍 或阿卡波糖,二甲雙胍或阿卡波糖,促泌劑+ 二甲雙胍 或阿卡波糖,促泌劑 使用者,瑞易寧 5mg Qd,瑞易寧 10mg Qd,瑞易寧 15mg Qd,瑞易寧10mg Qd + 二甲雙胍或阿卡波糖,瑞易寧 5mg Qd,瑞易寧5mg Qd + 原劑量二甲雙胍 或阿卡波糖,瑞易寧10mg Qd + 原劑量二甲雙胍 或阿卡波糖,瑞易寧15mg Qd + 原劑量二甲雙胍 或阿卡波糖,瑞易寧劑量調(diào)整方案,停用其他 促泌劑,停用其他