《病毒與艾滋病》PPT課件.ppt

1、1,第5章病毒與艾滋病,2,本章內(nèi)容,5.1 概述 5.2 病毒與免疫 5.3 艾滋病的發(fā)病機制 5.4 艾滋病的臨床癥狀 5.5 艾滋病的治療與預防,3,5.1.1 艾滋病的發(fā)現(xiàn) 1981年，美國發(fā)現(xiàn)兩例男性同性戀患者患相同的疾病， 1年后，1例海地移民的血友病患者發(fā)生了類似的疾病。 CDC將該類患者定義為“獲得性免疫缺陷綜合癥” 首次發(fā)現(xiàn)艾滋?。ˋIDS）病例兩年后，科學家才從 AIDS患者標本中分離出引起AIDS的病毒一種逆轉(zhuǎn) 錄病毒。 1986年國際病毒分類與命名委員會正式將其命名為人類免疫缺陷病毒HIV,5.1 概述,4,定義： 艾滋病病毒（HIV） 又稱為人類免疫缺陷病毒（huma

2、n immunodeficiency virus，HIV）。屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科，慢病毒屬，靈長類免疫缺陷病毒亞屬。 艾滋病（AIDS） 又稱為獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）。 是由艾滋病病毒（HIV）感染引起的一種傳染病,概述,5,5.1.2 AIDS的起源 （1）HIV感染人類的時間 在1998年，美國著名華裔科學家何大一等對1959年采集的血漿標本進行了研究分析。 結果表明一位生活在非洲班突部落的男性體內(nèi)發(fā)現(xiàn)HIV，是目前在全世界傳播的HIV亞型的祖先。 從進化程度推測，HIV感染人類的時間大約在20世紀40年代或50年

3、代初期,概述,6,2） AIDS的來源 AIDS的真正來源有三種推論： 自然說：認為HIV是自然演變而產(chǎn)生的 醫(yī)源說：認為人們是在接種疫苗時被感染的 人為說：認為HIV是基因工程帶來的災難 HIV是生物武器 某些人企圖進行種族滅絕,概述,7,5.1.3 AIDS的流行現(xiàn)狀 潛伏 因為艾滋病毒的休眠期可能長達12年 推測艾滋病很早已在少數(shù)人的身體里潛伏 直至今日暴發(fā)成為現(xiàn)行的流行病 傳播 20世紀70年代初去非洲工作的歐美人員 被認為是將艾滋病毒帶回歐美的第一批人 由此艾滋病在歐美傳播 隨著國際間的交往頻繁，艾滋病由旅游者傳播到世界 各國的可能性也越來越大,概述,8,非洲：艾滋病的重災區(qū)，全球2

4、/3的HIV感染者。 亞洲：傳入較晚，傳播和擴散卻相當迅速。 拉丁美洲：各國均有發(fā)現(xiàn)，分布分散。 美國：每年約產(chǎn)生4萬新HIV感染者； 歐洲：呈快速增長的趨勢，到1990年初這一趨勢仍然存在，到19941995年發(fā)病率趨于穩(wěn)定且逐漸下降。 中國：艾滋病疫情處于總體低流行、特定人群和局部地區(qū)高流行的態(tài)勢。到2007年底，現(xiàn)存艾滋病病毒感染者和病人約70萬,分布,概述,9,第20個“世界艾滋病日”（12月1日,2007年全球艾滋病流行報告（數(shù)據(jù),概述,10,概述,11,概述,12,摘自聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署艾滋病流行最新報告,概述,13,中國艾滋病防治聯(lián)合評估報告（2007） 艾滋病疫情上升速度有所減

5、緩,14,15,注射毒品傳播占38.5%； 既往采供血傳播占9.3%； 異性性傳播占17.9%； 同性性傳播占1.0%； 輸血及使用血制品傳播占4.3%； 母嬰傳播占1.2%； 傳播途徑不詳占17.9,16,5.2.1病毒 1、病毒的概念 病毒（Virus）是一類由核酸和蛋白質(zhì)等少數(shù)幾種成分組成的超顯微“非細胞生物”，其本質(zhì)是一種只含DNA或RNA的遺傳因子，它們能以感染態(tài)和非感染態(tài)兩種狀態(tài)存在,5.2 病毒與免疫,病毒與免疫,17,基本特征 個體極小 不具細胞結構 只有一種核酸類型 嚴格活細胞內(nèi)寄生 復制的方式繁殖 離體條件下仍保持侵染活力 對抗生素不敏感,病毒與免疫,18,2、病毒的形態(tài)及

6、化學成分病毒的大小,多數(shù)病毒粒子的直徑在100nm左右 最大的病毒直徑已超過250nm（牛痘病毒）， 最小的病毒直徑小于10nm,病毒與免疫,19,基本形態(tài) 球形廿面體對稱 桿形螺旋對稱 蝌蚪形復合對稱,病毒與免疫,20,化學成分,病毒粒 成熟的、結構完整的、有感染性的單 個病毒。 病毒粒的化學成分是核酸和蛋白質(zhì),核心,核衣殼,衣殼,病毒與免疫,21,病毒結構示意圖,病毒與免疫,22,人類和脊柱動物病毒的結構,病毒與免疫,23,3. 病毒的分類,24,吸附 侵入 生物合成 裝配 釋放,4、病毒的繁殖方式,25,5.2.2 免疫1、 免疫性,免疫性（Immunity）通常是指機體對感染疾病具有的

7、高度的抗性。 所有參與免疫的細胞和分子構成了免疫系統(tǒng)。 免疫系統(tǒng)對外源物質(zhì)所產(chǎn)生的反應稱之為免疫應答,病毒與免疫,26,免疫性 天然免疫（nature immunity） 獲得性免疫（acquired immunity,天然免疫 機體在種系發(fā)育和進化過程中形成 的免疫防御功能 獲得性免疫 出生后通過與外源性物質(zhì)接觸后 所產(chǎn)生的一系列防御功能（也 稱特異性免疫,病毒與免疫,27,獲得性免疫特點,特異性 對外源性物質(zhì)應答的特異性 多樣性 免疫細胞及抗體等的多樣性 記憶性 再次遇到同一抗原時出現(xiàn)增強性應答,病毒與免疫,28,2、免疫細胞（1）淋巴細胞,T細胞 是T淋巴細胞的簡稱，因成熟于胸 腺而得名

8、，是最重要的免疫細胞 。 來源 骨髓干細胞。 主要功能 是特異性免疫應答的激活、免疫記憶，細胞毒殺傷效應等。 T細胞抗原受體（簡稱T細胞受體，TCR）是T細胞識別外來抗原并與之結合的特異性受體，是T細胞的專有標志,病毒與免疫,29,T細胞亞群按照TCR的不同可分為兩種功能明顯不同的亞群,T細胞在胸腺中的分化、成熟,30,B細胞 分泌抗體，產(chǎn)生體液免疫效應的 一類淋巴細胞,存在于B細膜上的膜表面免疫球蛋白（SmIg）即為特異的抗體受體，是B細胞的專一標志,病毒與免疫,31,2)抗原提呈細胞及裸細胞,抗原提呈細胞 是指在免疫應答過程中，能將抗原物質(zhì)提呈給T細胞的一類輔佐細胞。 裸細胞（nrll c

9、el）是指除T細胞、B細胞外的淋巴細胞的統(tǒng)稱，也稱為第三群淋巴細胞或大顆粒淋巴細胞。 例：自然殺傷細胞 可經(jīng)或不經(jīng)抗體介導直接殺傷多種靶細胞,病毒與免疫,32,3、 抗原與抗體,1）抗原 抗原（antigen，Ag）是指能刺激機體免疫系統(tǒng)引發(fā)免疫應答，使免疫活性細胞產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細胞，并能與之發(fā)生特異性結合的物質(zhì),病毒與免疫,33,2）抗體抗體（antibody, Ab）是由抗原刺激B細胞經(jīng)分 化增殖形成的漿細胞合成和分泌的，是能與相 應抗原發(fā)生特異性結合并具有多方面免疫功能 的球蛋白,免疫球蛋白（immunoglobin，Ig）是指具有抗體活性或其化學結構與抗體相似的球蛋白。 即 Ab與

10、Ig可作同義詞使用,病毒與免疫,34,HIV病毒特異性的侵犯人體免疫系統(tǒng)的中樞T淋巴細胞,造成T淋巴細胞數(shù)量進行性減少，細胞免疫功能損害，最終導致AIDS,5.3 艾滋病的發(fā)病機制,35,1、HIV的分類 HIV屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒科，慢病毒屬，靈長類免疫缺陷病毒亞屬。 HIV可分為HIV-1型和HIV-2型 HIV-1型已發(fā)現(xiàn)12種亞型，即A、B、C、D、E、 F、G、H、I、J、O及N亞型 HIV-2型可分為6種亞型，即A、B、C、D、E和F亞型,艾滋病的發(fā)病機制,5.3.1 艾滋病毒（HIV,36,2、 HIV的生物學特性 （1）HIV的形態(tài)和結構 形態(tài) HIV呈球形或卵形，二十面體立體對稱，

11、直徑90-130nm，有高密度的錐形核心和糖蛋白刺突鑲嵌的包膜，包膜為脂質(zhì)雙層結構，它由12個五邊形和20個六邊形組成，在六邊形各角上伸出72個刺突，其直徑15nm，長約9nm,艾滋病的發(fā)病機制,37,結構 包膜 為脂質(zhì)雙層結構，成分為包膜蛋白（env） 核心 核殼蛋白（gag） 聚合酶類（pol） 2個拷貝的單股正鏈RNA （見圖,艾滋病的發(fā)病機制,38,艾滋病的發(fā)病機制,電鏡下可見的HIV顆粒,39,HIV病毒立體結構,40,HIV病毒立體結構（剖面圖,艾滋病的發(fā)病機制,41,evn被膜蛋白， gag核殼蛋白，pol聚合酶類,經(jīng)典的HIV三維立體模型,42,2) HIV的理化特性 pH p

12、H為2時能完全滅活病毒 溫度 60，3h或80，30min則檢測不出感染性HIV 濕度 干燥情況下，數(shù)小時內(nèi)病毒較價下降90-99 射線 對紫外線和射線不敏感 化學因素 對消毒劑和去污劑等化學因素很敏感 植物外源凝聚素 可完全滅活HIV,艾滋病的發(fā)病機制,43,吸附 HIV吸附于 T淋巴細胞表面； 融合和穿人 病毒粒子穿透細胞膜后迅速脫殼； 逆轉(zhuǎn)錄 病毒RNA逆轉(zhuǎn)錄形成雙鏈環(huán)狀DNA,3、 HIV的增殖過程（HIV如何感染細胞,艾滋病的發(fā)病機制,44,整合 環(huán)狀DNA整合在宿主細胞的染色體上； 復制 病毒DNA隨宿主細胞DNA的復制而復制； 轉(zhuǎn)錄 前病毒DNA轉(zhuǎn)錄形成病毒mRNA,翻譯 mRN

13、A翻譯合成病毒調(diào)節(jié)蛋白、結構蛋白； 裝配 結構蛋白、mRNA和酶類裝配成病毒結構； 釋放 成熟的病毒釋放到細胞外,艾滋病的發(fā)病機制,45,HIV增殖過程,46,5.3.2 AIDS的感染 1、 HIV特異性的侵犯 T淋巴細胞 HIV的靶細胞,T淋巴細胞（最主要的） 巨噬細胞 樹突狀細胞 星狀細胞,艾滋病的發(fā)病機制,47,HIV的易感細胞 HIV是一種多嗜性病毒可感染人體不同組織中 的多種細胞 HIV感染細胞后能通過不同的途徑引起細胞死亡 細胞死亡表現(xiàn)為： 多核細胞的形成 壞死 細胞凋亡,艾滋病的發(fā)病機制,48,對HIV易感的人類細胞,49,2、 HIV感染對組織器官的影響 HIV對人的組織及器

14、官系統(tǒng)的影響,被HIV侵犯的組織及器官,1）造血系統(tǒng),免疫功能 抑制骨髓細胞生長，引起免疫系統(tǒng)紊亂 淋巴組織 是HIV最早感染組織，使其結構和功能被破壞，最終導致活性下降,艾滋病的發(fā)病機制,50,2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）： HIV誘導CNS功能紊亂，急性腦病，AIDS癡呆綜合癥 （3）腸胃道系統(tǒng)： HIV感染會出現(xiàn)腸胃癥狀（慢性消化不良，營養(yǎng)不良和腹瀉等）；也會出現(xiàn)代謝異常（高脂血癥等）。 （4）其它器官系統(tǒng)： 在心臟，腎臟，肺臟及關節(jié)液中等多種組織系統(tǒng)中均已檢測到HIV,艾滋病的發(fā)病機制,51,3、HIV感染的免疫反應,1）體液免疫反應,抗HIV抗體 人體感染HIV病毒后，而后產(chǎn)生抗HIV

15、的抗體（IgG）； 中和抗體 AIDS患者產(chǎn)生抗體用以結合并滅活（中和）病毒； 增強抗體 感染者可產(chǎn)生能與病毒結合并且增強病毒復制的抗體,艾滋病的發(fā)病機制,52,自然殺傷細胞（NK）它是一種機體全面的抗病毒的免疫細胞，能夠識別和殺傷HIV感染的細胞； 細胞毒T淋巴細胞（CTL） 和 T淋巴細胞都具有細胞毒（CTL）活性，它們能對被HIV感染的細胞產(chǎn)生毒性作用，即產(chǎn)生免疫應答,2）細胞免疫反應,艾滋病的發(fā)病機制,53,窗口期,人體感染HIV后，一般需要2-12周，平均45天左右血液中才可檢測到HIV抗體。因為從感染HIV到機體產(chǎn)生抗體的這一段時間檢測不到HIV抗體，故稱之為窗口期。 在窗口期雖測

16、不到HIV抗體，但體內(nèi)已有HIV，因此窗口期同樣具有傳染性,5.4 艾滋病的臨床癥狀,艾滋病的臨床癥狀,54,從HIV感染到AIDS,HIV侵入機體后，機體反應可分為: 急性HIV感染期 潛伏期 艾滋病期 在未進入艾滋病期者被稱為HIV感染者， 之后稱為艾滋病病人,艾滋病的臨床癥狀,55,5.4.1 急性HIV感染期 （1）急性感染期的具體表現(xiàn) 輕微臨床癥狀，12周后可自行緩解 HIV大量復制，高病毒效價（1千萬每毫升血） 細胞數(shù)下降，但可恢復 細胞數(shù)增加，也可恢復 巨噬細胞被感染,艾滋病的臨床癥狀,56,2）急性感染期的臨床癥狀,艾滋病的臨床癥狀,57,很少有其它臨床癥狀或體征 機體內(nèi)HIV

17、病毒載量維持較低水平 細胞被激活,5.4.2 HIV潛伏期 從HIV感染到艾滋病病人的潛伏期約為1012年 潛伏期的具體表現(xiàn),艾滋病的臨床癥狀,58,靜止的 記憶細胞長期存在于機體內(nèi) 靜止的帶有前病毒的 細胞長期存在于機體內(nèi) HIV攜帶者若 細胞數(shù)一直維持較高的水平，將不會發(fā)展為AIDS,艾滋病的臨床癥狀,59,5.4.3艾滋病期 (1)艾滋病期的具體表現(xiàn) 機會性感染幾率升高，出現(xiàn)各種癥狀或體征 細胞的下降與臨床癥狀的出現(xiàn)有明顯的正比關系 細胞耗竭，免疫應答出現(xiàn)崩潰 細胞數(shù)量顯著下降，免疫系統(tǒng)嚴重紊亂 不加干預，兩年內(nèi)死亡,艾滋病的臨床癥狀,60,病毒穿膜 合體細胞的形成 使得病毒在細胞之間完

18、成傳遞， 從而使病毒逃過體液免疫， 并導致更多的 細胞被破壞,2）細胞減少的機制,61,細胞毒性 T細胞介導的細胞毒作用， 使得受感染的細胞被自身免疫系統(tǒng)清除。 游離的gp120結合CD4抗原 使沒有受到感染的 細胞看起來像感染細胞， 經(jīng)由補體介導的溶解作用而被清除， 導致未感染HIV的 細胞的減少,62,63,64,65,66,5.4.4 HIV的實驗室檢測1、實驗室檢測方法,檢測病毒本身：HIV抗原檢測；HIV核酸檢測；HIV 病毒分離培養(yǎng) 檢測病毒抗體：HIV抗體的檢測 檢測患者的免疫功能：T細胞亞群的檢測 其它輔助檢查：血細胞計數(shù)；肝腎功能等血清指標 HIV機會性感染的檢查,艾滋病的臨

19、床癥狀,67,2、 HIV抗體的檢測雙抗原夾心法 (金標法,加樣孔 小圓孔（S區(qū)） 判定結果區(qū) 窄長形凹陷區(qū), T為檢測線的位置，C為對照線的位置,采血器具：采血針、酒精、棉球。采血部位：指尖或耳垂。采血方法：先用酒精棉球消毒采 血部位和采血針，然 后采取。注意：第一滴血要棄去，用第二、三滴血做檢測。血滴直接滴入加樣孔，或先吸入潔凈的吸管，然后滴入加樣孔,艾滋病的臨床癥狀,68,觀測結果,加樣后分鐘內(nèi)觀察結果 試紙上只出現(xiàn)一條紅線 （對照線）為陰性結果；試紙上出現(xiàn)兩條紅線， （對照線和檢測線）為 陽性結果；試紙上未出現(xiàn)紅線，表示 測試實驗失敗，請另取卡 重新檢測,69,5.5.1 AIDS的治

20、療 1、 抗病毒化學藥物治療 從1987年第一個抗HIV病毒藥問世以來，人們 一直致力于治療AIDS藥物的研發(fā)，但至今仍無 法根治AIDS，卻可以成功的延長HIV感染者及 AIDS患者的生命,5.5 艾滋病的治療與預防,艾滋病的治療與預防,70,1)HIV藥物的研發(fā)策略 HIV的繁殖過程大致可以分為以下幾個步驟： 吸附、穿入、脫殼、早期蛋白合成、病毒基因核酸的復制、晚期蛋白質(zhì)合成、核殼體裝配、病毒體成熟、釋放。 其中蛋白質(zhì)的合成和病毒基因組核酸復制是關鍵步驟，需要某些特異性酶參與。目前篩選抗HIV藥物的焦點集中于尋找這些特異性酶的抑制劑,艾滋病的治療與預防,71,HIV生命周期各階段防治措施

21、： 病毒結合抑制劑 病毒細胞聚變抑制劑 病毒脫殼抑制劑 逆轉(zhuǎn)錄酶（Reverse Transcriptase，RT）抑制劑 整合酶抑制劑 基因表達抑制劑 蛋白酶抑制劑 葡糖苷酶抑制劑,艾滋病的治療與預防,72,2）抗HIV的化學藥物 目前，美國FDA批準使用的共有23個抗HIV藥物，包括以下四類： 核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 （nucleoside analogs，NRTIs） 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 （non-nucleoside analogs，NNRTIs） 蛋白酶抑制劑 （potease inhibitor，PIs） 融合抑制劑,艾滋病的治療與預防,73,核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,艾滋病的治療與

22、預防,74,非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,艾滋病的治療與預防,75,蛋白酶抑制劑,艾滋病的治療與預防,76,上述四大類藥物的研發(fā)經(jīng)歷了多個階段： 20世紀80年代單一用藥，毒副作用大，易出現(xiàn)抗藥突變株而出現(xiàn)耐藥性； 20世紀90年代中期蛋白酶抑制劑（PIs）進入了臨床，開創(chuàng)了“雞尾酒療法”； 最近幾年的臨床實踐表明，最行之有效的治療是聯(lián)合使用多種抗HIV藥物，即高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（high active anti-retroviral therapy，HAART,艾滋病的治療與預防,77,2、 免疫治療 （1）增強抗HIV-1非特異免疫反應 被動免疫 過繼細胞免疫 抗TNF-抗體,艾滋病的治療與預防,78,2）治療性疫苗 目前研究較廣的為remune疫苗 remune能抑制抗病毒治療后的病毒數(shù)量反跳,艾滋病的治療與預防,79,3) 細胞因子 白細胞介素2（IL-2） 白細胞介素10（IL-10） 白細胞介素12，15，16，7 干擾素（IFN,艾滋病的治療與預防,80,4) 集落刺激因子 生長因子（GFs） 多核細胞集落刺激因子（G-CSF） 多核-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF,艾滋病的治療與預防,81,5)計劃性中斷抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（STI法） STI法：在HAART治療過程，采用短期中斷給藥，再恢復給藥，這種斷斷續(xù)續(xù)的進行HAART治療，可恢復或增強患者自身的部分