新冠COVID-19：從臨床到基礎(chǔ)再到臨床的認(rèn)知ppt課件

1、新冠COVID-19：從臨床到基礎(chǔ)再到臨床的認(rèn)知,2020年4月,COVID臨床 發(fā)病因素,病毒因素 組織嗜性 感染途徑 穩(wěn)定性 氣溶膠中的復(fù)制和釋放 宿主因素 年齡 免疫狀態(tài) 潛在疾病 適應(yīng)性 大多呼吸道病毒感染都可能出現(xiàn)重癥病例，問題主要在于宿主；免疫力降低的因素主要有情緒心理睡眠、過度勞累和自然老化等方面； 環(huán)境因素 吸入量 暴露 職業(yè) 生活方式（日托 公交）吸入量 新發(fā)病毒各年齡普遍易感，可以假設(shè)與各年齡段的發(fā)病率與暴露機(jī)會有關(guān)。年輕人無癥狀(中位年齡32y)多，重癥也不少見；老年發(fā)病多，重癥更多；影響吸入量的因素眾多。有一定防護(hù)的人群吸入少、密切接觸方式吸入病毒量大（HLJ），可能影

2、響發(fā)病的輕重,COVID臨床潛伏期,COVID 37 天，中位5天， 114 天，最長24天潛伏期 SARS 27天，部分可長達(dá)10天，極少數(shù)長達(dá)14天； MERS 26天，可長達(dá)14天。 潛伏期和病程早期階段，人體以非特異性免疫為主。潛伏期病毒與人體免疫力處于相對平衡狀態(tài)時(shí)，病毒可長期潛伏在人體組織內(nèi)，不引起癥狀。 潛伏期長短和 1初始進(jìn)入感染者體內(nèi)的病毒數(shù)量、病毒的毒力有關(guān)。一般初始病毒量越大，潛伏期越短，病情越重。反之亦可能。2和免疫力，免疫調(diào)控方式有關(guān)。病毒強(qiáng)弱，是個(gè)體認(rèn)為的強(qiáng)弱，即個(gè)體反應(yīng)性,COVID臨床與病毒載量,疾病早期，病程1至3天，患者臨床癥狀輕或者沒有癥狀，胸部CT細(xì)微病

3、變。 疾病進(jìn)展期，病程4至14天，病情進(jìn)行性加重，臨床出現(xiàn)明顯咳嗽、發(fā)熱、胸悶、喘憋，胸部CT表現(xiàn)為初期滲出性病變增多、病變范圍擴(kuò)大，指氧飽和度進(jìn)行性下降，大部分患者在病程14天左右逐漸恢復(fù)。 疾病恢復(fù)期，在病程14至21天，體溫漸正常，呼吸道癥狀逐漸減輕消失。 新冠肺炎的病毒負(fù)荷變化趨勢與流感類似。病毒載量會在癥狀出現(xiàn)后5-7天達(dá)到最高峰，此后逐漸下降，但重癥患者的氣管內(nèi)吸引物檢測，沒有這種變化趨勢。老年患者的年齡越大病毒負(fù)荷越高。-枊葉刀 WH： COVID-19重癥患者的平均病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間為20天，最長持續(xù)時(shí)間甚至為37天；“上海 輕癥病人平均2-4天咽拭子核酸轉(zhuǎn)陰”； 提示：病毒載量/病

4、情/細(xì)胞因子水平一致性。病毒負(fù)荷達(dá)峰時(shí)間與重癥起病時(shí)間一致；輕病人的病毒清除快,COVID臨床表現(xiàn),SARS一般癥狀表現(xiàn)為肺炎，不是肺炎的很少，而且一發(fā)病就很重。COVID 80%以上是輕癥患者，相當(dāng)一部分沒有肺炎。 感染者無癥狀約50%；發(fā)病者重癥占14%，危重癥5%（一個(gè)稍強(qiáng)的病毒，較高RO的疫情，一點(diǎn)點(diǎn)末日病毒特征） 。 “COVID有些患者會在7到10天左右時(shí)，突然病情加重。（是） “重癥病人不一定體溫高，體溫不是很高的患者，不少最后發(fā)展為重癥和危重癥。 發(fā)熱可能不是確定疾病嚴(yán)重程度的有用標(biāo)準(zhǔn)。（人多了什么都會有） “不要相信臨床癥狀的改善，因?yàn)檫@些患者容易反復(fù)，特別是在疾病的第一周。

5、看上去還好，一下子就不行了?！保ㄟ@些病人看似輕癥，但血象變化和心率增快提供線索，也可能有血栓、心肌炎、心律失常等。） 重癥并發(fā)低血壓休克患者占71，而沒有明顯的繼發(fā)感染證據(jù)（滲漏機(jī)制） 最常見的死因是呼吸衰竭，50-80%的氣管插管后死亡（于細(xì)菌感染）?！?印象：個(gè)體免疫水平和免疫機(jī)制與病情的關(guān)系,COVID危重癥臨床,疫情早期金銀潭醫(yī)院收治的710例COVID-19，危重癥52例。 平均年齡為59.7歲（年輕的重癥病人不少見）與存活者相比，死亡患者的年齡更大（64.6歲vs. 51.9歲），更易發(fā)生ARDS（26例81% vs 9例45% 。 發(fā)熱51例（98%），6例（11%）直到出現(xiàn)癥狀

6、后的2-8天后才發(fā)熱。 慢性基礎(chǔ)疾?。ㄐ哪X血管疾病、糖尿病等）者21例（40%） 多器官功能損傷：肺ARDS 35例（67%），急性腎損傷15例（29%），心肌損傷12例（23%），肝功能不全15例（29%），氣胸1例（2%）；機(jī)械通氣37例（71%）；院感7例（13.5%）（肺內(nèi)皮靶腎心中毒,COVID臨床病理學(xué),一 肺臟 肺臟呈不同程度的實(shí)變。肺泡腔內(nèi)見漿液、纖維蛋白性滲出物及透明膜形成；滲出細(xì)胞主要為單核和巨噬細(xì)胞-。II 型肺泡上皮細(xì)胞顯著增生-。Il 型肺泡上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞內(nèi)可見包涵體。肺泡隔血管充血、水腫，可見單核和淋巴細(xì)胞浸潤及血管內(nèi)透明血栓形成。2例輕癥病例：病毒性間質(zhì)性肺炎

7、，間質(zhì)性肺水腫相對比較突出，氣腔內(nèi)大量中性粒細(xì)胞和吞噬細(xì)胞，未見透明膜形成。 支氣管黏膜部分上皮脫落，腔內(nèi)可見黏液及黏液栓形成。-支氣管黏膜上皮和 Il 型肺泡上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見冠狀病毒顆粒。 二 脾臟、肺門淋巴結(jié)和骨髓 脾臟明顯縮小。淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯減少-淋巴結(jié)淋巴細(xì)胞數(shù)量較少，可見壞死。免疫組化染色顯示脾臟和淋巴結(jié)內(nèi) CD4+T 和 CD8+T 細(xì)胞均減少。骨髓三系細(xì)胞數(shù)量減少。 三全身多器官損害 腎臟、心臟、腸道、泌尿系統(tǒng),COVID病理印象,重癥COVID肺部病理表現(xiàn)彌漫性肺泡損傷和肺透明膜形成符合ARDS，總體表現(xiàn)與SARS、MERS相似；直接死因 免疫系統(tǒng)的炎癥損害嚴(yán)重；淋巴細(xì)胞耗

8、竭現(xiàn)象在重癥或危重癥患者身上出現(xiàn)概率為100%。 CoV可直接感染人單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞。淋巴細(xì)胞耗竭現(xiàn)象也可繼發(fā)于T淋巴細(xì)胞的激活。目前并沒有證據(jù)表明新型冠狀病毒會直接攻擊免疫系統(tǒng)，因此，淋巴細(xì)胞減少可能是一種免疫防御后免疫系統(tǒng)耗竭的繼發(fā)表現(xiàn)。 COVID重癥后期嚴(yán)重的免疫低下狀態(tài)，死亡病人表現(xiàn)免疫衰竭。 全身多器官如腎臟、心臟、腸道、泌尿系統(tǒng)等損害（病變輕，歸于繼發(fā)性免疫性損傷,COVID病理提示,普通病毒性肺炎死亡原因 1/3免疫功能正常人群中多由于機(jī)體防御機(jī)制過度激活而引起全身炎癥反應(yīng)綜合癥，導(dǎo)致多器官功能障礙或衰竭。 1/3在合并免疫功能低下的患者中，是由于致病微生物不能被

9、局限、殺滅，直接播散入血造成MOF 1/3 直接死亡原因基礎(chǔ)疾病，同樣可表現(xiàn)為MODS- COVID確診者死亡率1.38%,全部感染者0.66%；死亡與年齡:40y后 0.3%,50后1.25%,60后4%,70后8.6%,80后13.4%。隨著年齡免疫細(xì)胞的功能和數(shù)量都不斷下降，X于免疫衰竭，是一場免疫戰(zhàn)爭,COVID發(fā)病機(jī)理 呼吸道病毒免疫反應(yīng),人體抵御病毒的三道防線：物理屏障 非特異性免疫 特異性免疫 一、呼吸道物理屏障 鼻毛濃密黏膜分泌的粘液多，就越容易通過物理的方式將病毒排出；冬天干/喝水/口罩 二、血液中的補(bǔ)體系統(tǒng)兩種抗病毒效應(yīng)：1補(bǔ)體系統(tǒng)被激活，介導(dǎo)被感染細(xì)胞表面打孔，誘導(dǎo)細(xì)胞死

10、亡，快速清除細(xì)胞內(nèi)病毒；2補(bǔ)體介導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬；3 三、肺上皮細(xì)胞自身的免疫力 COV Spike-ACE2介導(dǎo)進(jìn)肺泡上皮，激活細(xì)胞I型干擾素合成，阻止病毒細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。 補(bǔ)體成分主要是由肝臟的細(xì)胞所產(chǎn)生，當(dāng)肝臟功能不好時(shí)，補(bǔ)體的量會降低。 個(gè)體免疫力不強(qiáng)，I型干擾素產(chǎn)量很低，則病毒在肺上皮細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制和擴(kuò)增將不受限制。 四、固有細(xì)胞免疫（先天免疫細(xì)胞）包括巨噬細(xì)胞對病毒顆粒的吞噬與降解、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞大量釋放I型干擾素、自然殺傷細(xì)胞對病毒感染細(xì)胞的殺傷等，病毒入侵后096小時(shí)內(nèi)發(fā)生；同時(shí)抗原提呈細(xì)胞識別加工抗原。 在大多數(shù)情況下，與CoV相關(guān)的肺部和全身炎癥反應(yīng)是由先天免疫系統(tǒng)在識別出病毒

11、時(shí)觸發(fā)的。不同的個(gè)體乃至同一個(gè)體在不同的狀態(tài)下，呼吸道固有免疫細(xì)胞的數(shù)量和功能狀態(tài)是不同的，防御效果有差異的。而T B細(xì)胞免疫為特征的獲得性免疫功能是與脾、骨髓功能有關(guān)，相對穩(wěn)定,COVID發(fā)病機(jī)理 呼吸道病毒免疫反應(yīng),五、獲得性細(xì)胞免疫即T細(xì)胞和B細(xì)胞兩種，抗病毒的決定力量。巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞-(提呈信號)-輔助T細(xì)胞CD4（分析）-細(xì)胞毒 CD8-T細(xì)胞（殺滅感染細(xì)胞 V復(fù)制）- B細(xì)胞，免疫記憶（持續(xù)）?？贵w在感染后4d開始, 高親和力抗體需要約1周誘導(dǎo)期，2周左右達(dá)峰（輕重癥病人可能沒有區(qū)別）。 COV某種方式進(jìn)入體內(nèi)，潛伏期和病程早期階段，人體以非特異性免疫為主，（快、弱、廣、變、

12、摔鍋，邊防軍），癥狀無或輕。因?yàn)樘禺愋悦庖叱霈F(xiàn)（慢、強(qiáng)、專、穩(wěn)、記性），其時(shí)可能/如果因?yàn)榉翘禺惷庖吖δ苋醪荒芮宄?而出現(xiàn)病毒的大量繁殖，幾天（4-7）后，特異免疫功能激活，其作用強(qiáng)大，可能反應(yīng)激烈（中央軍） 先天免疫有強(qiáng)弱，獲得性細(xì)胞免疫有快慢，但都能達(dá)到一定強(qiáng)度（+、- -、- +模型，更可能有前弱后慢）；病毒強(qiáng)弱，是個(gè)體認(rèn)為的強(qiáng)弱，存在免疫調(diào)控的差異。 先天和獲得性免疫之間聯(lián)系緊密,COVID發(fā)病機(jī)理 呼吸道病毒免疫病理學(xué),普通上呼吸道感染 病毒嗜上皮性，粘膜肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)組胺和前列腺素等；COV新發(fā)；嗜肺氣道上皮、血管內(nèi)皮等，表現(xiàn)廣泛。 免疫病理學(xué)：1 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫病理，型超敏

13、反應(yīng)，感染病毒的靶細(xì)胞損傷；2抗體介導(dǎo)的免疫損傷：II型交叉抗體導(dǎo)致自身免疫??；型超超敏反應(yīng)免疫復(fù)合物病如腎?。籌型IgE抗體與抗原結(jié)合？3免疫抑制（特異非特異性免疫功能低下）導(dǎo)致慢性感染或病毒直接侵犯免疫細(xì)胞；4補(bǔ)體、細(xì)胞因子/炎癥介質(zhì)的作用； 免疫細(xì)胞因子：介導(dǎo)免疫細(xì)胞間的相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化和功能、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)、創(chuàng)傷愈合。 細(xì)胞因子雙向作用：大量的炎性因子目的是殺滅病毒。過多釋放，傷及自身組織器官,COVID發(fā)病機(jī)理 免疫性炎癥反應(yīng),免疫性炎癥反應(yīng)：免疫反應(yīng)不一定導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，如非致病菌免疫應(yīng)答。致病性病毒感染早期通常是免疫反應(yīng)為主，炎性反應(yīng)為輔。活化免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞

14、因子/炎癥介質(zhì)，炎癥因子又激活免疫細(xì)胞。炎癥是病理學(xué)概念，是免疫反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，劇烈的免疫反應(yīng)往往同時(shí)引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。 重癥病生：COVID是COV病毒靶器官肺和血管為主的，感染和炎性介質(zhì)引起的肺等組織細(xì)胞損傷和全身的繼發(fā)性免疫損傷，出現(xiàn)細(xì)胞破壞、血管滲漏、凝血異常、低氧低灌注、嗜血反應(yīng)；表現(xiàn)為包括靶臟器的充血、水腫、發(fā)熱，血流動力學(xué)不穩(wěn)定、肺外心，腦、腎和肝臟等多臟器（免疫性和中毒性）功能損傷和高凝狀態(tài)、血細(xì)胞減少、繼發(fā)性感染等，免疫器官耗竭,COVID發(fā)病機(jī)理 炎癥介質(zhì)的臨床表現(xiàn),COVID發(fā)病機(jī)理 重癥與細(xì)胞因子風(fēng)暴,COV-CSS：先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)激活免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞（如

15、內(nèi)皮細(xì)胞），釋放大量細(xì)胞因子如 TNF-、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-、MCP-1 和 IL-8 等，細(xì)胞因子再招募、活化大量免疫細(xì)胞，分泌更多促炎性因子導(dǎo)致正反饋循環(huán)，當(dāng)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制失靈，炎性因子過度過度升高（CSS），更多人體自身細(xì)胞破壞和自身免疫性損傷，機(jī)體進(jìn)入無差別終極攻擊模式，而這早就開始，只不過當(dāng)時(shí)處于代償之中； CSS是1嚴(yán)重病毒感染2 免疫功能異常過激的反應(yīng)。CSS是人為描述?？刂萍?xì)胞因子風(fēng)暴的機(jī)制不明。BRISC復(fù)合物認(rèn)為可以調(diào)節(jié)免疫信號。 CSS標(biāo)志一種失控和功能失調(diào)的免疫反應(yīng)，在一種過度活躍、持續(xù)放大的免疫反應(yīng)，涉及淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的持續(xù)激活和擴(kuò)增，大量細(xì)胞

16、因子產(chǎn)生。 活化T細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞釋放的IL-6等炎性因子，通?？梢宰鳛榧?xì)胞因子風(fēng)暴中疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后指標(biāo)的生物標(biāo)志物,COVID感染譜,感染譜是機(jī)體感染了病原體后，經(jīng)過傳染過程，所表現(xiàn)出的輕重不等的臨床表現(xiàn)。根據(jù)人體免疫系統(tǒng)（強(qiáng)、中等/弱，前弱后強(qiáng)等）和病毒數(shù)量（開始便多，后來增多）和毒力的強(qiáng)弱，感染過程可以出現(xiàn)多種不同的結(jié)局。這幾種狀態(tài)可以移行或轉(zhuǎn)化，呈現(xiàn)動態(tài)變化,小結(jié)：COVID發(fā)病與感染病毒的數(shù)量和機(jī)體的免疫反應(yīng)有關(guān)； 重癥COVID由于病毒的致病力和病毒數(shù)量大+機(jī)體過激的免疫反應(yīng)； 個(gè)體對病毒的反應(yīng)性，是免疫學(xué)基礎(chǔ)研究和臨床的難題,感染譜1 無癥狀感染者,隱性感染者：人體固有免疫

17、強(qiáng)，病毒相對數(shù)量較少、較弱的時(shí)候，可以把病毒直接阻擋在體外或者直接消滅，人體并不會有任何癥狀。 30%-60%的感染者無癥狀者，病毒載量與其他患者無明顯差異，核酸等陽性，傳播病毒的能力1/3，免疫力形成。此多年輕； 兒童感冒發(fā)病快恢復(fù)快可能就和免疫反應(yīng)迅速有關(guān)。但成人短短幾天內(nèi)（4d）較少形成特異免疫并且非常有力。 病毒攜帶者？機(jī)體的免疫力偏弱，病毒的毒力和數(shù)量也一般，雙方糾纏的時(shí)間過長，發(fā)生一定的免疫抑制、免疫逃逸。病毒低水平復(fù)制，機(jī)體成為病毒的攜帶者，產(chǎn)生緩慢損害。比如乙肝病毒攜帶者。另一種可能的情況是病毒定植，攜帶者沒有抗體，不確定,感染譜2 輕型、普通型,輕型COVID 臨床癥狀輕微，

18、影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)。 普通型COVID 有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)肺炎表現(xiàn) COVID患者多屬于這類情況：可能 病人的適應(yīng)性免疫力很強(qiáng)，機(jī)體產(chǎn)生大量的抗體去消滅病毒。這時(shí)可能有較長時(shí)間的潛伏期后發(fā)病，最終將病毒消滅； 病毒數(shù)量少；第三、第四代傳染病人，疫情后期，病毒毒力輕； 免疫系統(tǒng)不敏感；COVID有潛伏期長達(dá)14-30天 多方面因素,感染譜3 重癥、危重癥,重癥 宿主免疫力強(qiáng)，病毒強(qiáng)，或感染初始病人一過性固有免疫力下降（日常感染中常見）/吸入的病毒數(shù)量大，感染后免疫力不斷增強(qiáng)的過程中，出現(xiàn)超常自身免疫性破壞，抗體既消滅了病毒，也造成宿主破壞?；颊邼摲诙?，起病早期（2-3天）進(jìn)行性加重，

19、1周出現(xiàn)呼吸衰竭；病人趕上特異免疫初步形成，可能迅速好轉(zhuǎn)（鮑），也會轉(zhuǎn)入危重癥。 危重癥 重癥病人由于自身免疫功能（后述）或病毒方面的某種機(jī)制，病毒載量大，免疫反應(yīng)持續(xù)激活并表現(xiàn)過激，炎癥反應(yīng)過重，發(fā)生大量自體細(xì)胞損傷破壞，達(dá)到失控的程度，出現(xiàn)“炎癥風(fēng)暴”，隨之出現(xiàn)ARDS、MOF,感染譜4 輕癥轉(zhuǎn)化為重癥,7輕癥轉(zhuǎn)化為重癥危重癥 這種病人或許潛伏期較為普通，開始癥狀也比較普通，病人特異免疫能力是正常的，大多是可能恢復(fù)的，但在病程早期（5-7d后）或病程中期（7-14d）病情突然加重；大多預(yù)后尚好。 早期，在大多數(shù)情況下，與CoV相關(guān)的肺部和全身炎癥反應(yīng)是由先天免疫系統(tǒng)在識別出病毒時(shí)觸發(fā)的。病

20、毒量不很大，固有免疫相對反應(yīng)一般，病毒初始感染時(shí)免疫細(xì)胞也未能捕獲并有效完成抗原提呈，特異免疫反應(yīng)形成滯后，未及時(shí)阻止病毒復(fù)制擴(kuò)散。直到特異免疫反應(yīng)形成就出現(xiàn)較大免疫炎癥反應(yīng)（先天弱獲得強(qiáng)）。 中期，可能見于重大疫情期間，發(fā)病后休息不好（文亮）、精神情緒不良、生活事件、治療不足、延遲診療等因素，或因?yàn)椴《镜拿庖咭种谱饔?，發(fā)病后出現(xiàn)免疫功能暫時(shí)/一過性低下，病毒持續(xù)復(fù)制或加速復(fù)制，病毒感染的細(xì)胞數(shù)量多，獲得性免疫力遲早出來拼死一戰(zhàn)。并發(fā)癥、合并感染、潛在疾病的加重不計(jì)其中,感染譜5 免疫低下者、高危人群感染質(zhì),老年、基礎(chǔ)疾病、免疫力低者：非特異免疫不能阻止病毒復(fù)制擴(kuò)散，病毒數(shù)量大，特異性免疫形成

21、慢，但老年和此類病人的免疫反應(yīng)同樣可以很劇烈，重癥比例高。病人發(fā)病癥狀不典型，甚至無過多臨床癥狀時(shí)突然多器官衰竭； 免疫缺陷者：不太會形成典型的炎癥風(fēng)暴和影像變化，不妄議,重癥COVID早期識別和治療理念,否,否,I 級,否,是,是,是,III 級（7190 分,IV 級（91130 分,V 級（130 分,II 級（70 分,對下述項(xiàng)目評分： 人口統(tǒng)計(jì)變異值 合并疾病情況 醫(yī)生觀察結(jié)果 實(shí)驗(yàn)室及X線檢查結(jié)果,患者年齡 50 歲嗎,患者是否合并有下述疾?。?腫瘤；充血性心力衰竭；腦血管疾?。荒I臟疾?。桓闻K疾病,患者是否伴有下述異常情況： 精神狀態(tài)改變；脈搏 125/分；呼吸頻率 30次/分；收

22、縮壓 90 mmHg；體溫 35C 或 40C,死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測力高；特異性較高，但敏感性的變異大,借鑒：重癥CAP入院評估 PORT評分系統(tǒng),借鑒：腺病毒肺炎重癥化早期識別,重癥早期： 體溫39.5不降大于3天；低熱病人病程中出現(xiàn)高熱； 精神萎靡不振，衰竭； 咳嗽加重，刺激性干咳，咳嗽劇烈伴胸悶氣急；深吸氣不能吸到底，深吸氣后咳嗽 心率增快；心率大于90-100次/分；活動后胸悶氣急； 呼吸頻率增快，大于是25次/分；PaO2小于70%； 血壓不穩(wěn)定，血壓偏低下降大于20%； 甲強(qiáng)龍治療中體溫復(fù)升或不降； 治療中肺部陰影短期內(nèi)增大，早期治療中出現(xiàn)新發(fā)病灶； 短期內(nèi)血小板下降、纖維蛋白原、D二聚體

23、增高、CRP顯著高 危重癥早期： 精神萎靡不振，衰竭；面色膚色灰暗，血壓下降，PA0260%，呼吸衰竭，呼吸困難出現(xiàn)三凹癥感染性休克等,借鑒：甲流肺炎重癥早期臨床特征,高熱不退；肺部影像學(xué)改變進(jìn)展快；合并其他臟器損傷 血?dú)夥治鲚^指脈氧更敏感。部分重癥病例相對早期時(shí)自覺癥狀較輕，喘憋不明顯，血氧飽和度也不低。但血?dú)夥治鰠s顯示明顯異常。其實(shí)這是較佳的早期干預(yù)的窗口期。 對于重癥疑似病例、高危人群，盡早的行血?dú)夥治?，對確定病情，指導(dǎo)治療有重要的意義,借鑒： SARS病程與重癥化早期預(yù)警模型,病程初期（第一周），以高熱不退為主要表現(xiàn)，化驗(yàn)可有血 WBC下降或不高，胸片檢查可表現(xiàn)正常或小片狀陰影CT檢查

24、敏感性更高。 極期（第二周），呼吸道癥狀逐漸加重，干咳比較突出，胸悶氣短常見，重患者呼吸困難明顯，有低氧血癥，需呼吸機(jī)輔助呼吸；此期胸片進(jìn)展較快，可出現(xiàn)肺部多葉的炎癥滲出性改變或?qū)嵶儭?病程的第4-5周左右，病情進(jìn)入緩解期和恢復(fù)期，大部分者預(yù)后良好。 發(fā)現(xiàn)31.3%的重型SARS患者入院時(shí)為輕型患者。 SARS重癥化早期預(yù)警模型與年齡、病后高熱持續(xù)時(shí)間、紅細(xì)胞沉降率和呼吸功能不全持續(xù)時(shí)間有關(guān)，敏感性好86%，特異性強(qiáng)80,COVID 重癥化早期指標(biāo),詹慶元發(fā)現(xiàn)：3項(xiàng)指標(biāo)可提示住院患者將出現(xiàn)臨床惡化：中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR) 升高、低血鈉癥、肺部磨砂玻璃影伴實(shí)變。 胡必杰 ：如果T淋巴

25、細(xì)胞亞群CD4指標(biāo)絕對值小于400，就容易重癥化。小于200甚至100，要采取更強(qiáng)有力的措施阻止重癥化。 同濟(jì)醫(yī)院呼吸內(nèi)科：COVID住院12周時(shí)，病情會突然惡化，白細(xì)胞介素-2受體（IL-2R）、IL-6的表達(dá)水平，與病情嚴(yán)重程度有明顯相關(guān)性，病情越重，表達(dá)水平越高。 漢口醫(yī)院和南方醫(yī)院聯(lián)合發(fā)布：新冠肺炎疫情爆發(fā)早期患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，發(fā)現(xiàn)患者的年齡和C反應(yīng)蛋白(CRP)是預(yù)測死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。3級風(fēng)險(xiǎn)的患者（年齡高于60歲，C反應(yīng)蛋白高于34 mg/L）12天內(nèi)死亡率為33.2%，顯著高于2級風(fēng)險(xiǎn)(5.6%)和1級風(fēng)險(xiǎn)(0%)。 云南省第一人民醫(yī)院： “基于人工智能的新型冠狀病毒肺炎臨

26、床決策支持系統(tǒng)-重癥分析”模塊，納入“入院氧飽和度、發(fā)熱、咳嗽、咽痛、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、影像學(xué)表現(xiàn)”等25項(xiàng)臨床數(shù)據(jù) 455：根據(jù)免疫學(xué)及常規(guī)檢查結(jié)果，借鑒CRS的分層及管理方案，評估CRS導(dǎo)致的肺、肝、腎等的功能損傷,COVID重型、危重型臨床預(yù)警指標(biāo),重型、危重型臨床預(yù)警指標(biāo)（7版） 外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行性下降；SARS-CoV-2感染也會導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞焦亡；約82.1%感染者外周淋巴細(xì)胞低下；2. 外周血炎癥因子如IL-6、C反應(yīng)蛋白進(jìn)行性上升；3. 乳酸進(jìn)行性升高；4. 肺內(nèi)病變在短期內(nèi)迅速進(jìn)展第7版新冠肺炎診療方案。 D-二聚體、C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6水平升高

27、，還有淋巴細(xì)胞持續(xù)低，白細(xì)胞升高，血小板下降等，提示新冠肺炎患者存在血凝塊形成、嚴(yán)重炎癥、細(xì)胞因子風(fēng)暴?！鞍l(fā)熱可能不是確定疾病嚴(yán)重程度的有用標(biāo)準(zhǔn)” ？但是極重要的臨床觀察指標(biāo)吧,COVID 重型標(biāo)準(zhǔn)（7版） 1. 出現(xiàn)氣促，RR 30次/分；2. 靜息狀態(tài)下，指氧飽和度 93%；3. 動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）300mmHg 4. 肺部影像學(xué) 2448 小時(shí)內(nèi)病灶明顯進(jìn)展 50%按重型管理。成人符合任何一條,COVID重癥診治理念,重癥和危重癥病毒性肺炎的診治，是建立在經(jīng)驗(yàn)性的多因素合理權(quán)衡基礎(chǔ)上的一個(gè)連續(xù)動態(tài)的過程。充分認(rèn)識到預(yù)后的嚴(yán)重性，重視臨床事件和臨床變化趨勢，有助

28、于重癥病毒性肺炎的及早識別和治療決策。建立有效的病情評估系統(tǒng)應(yīng)用于重癥病人的早期診斷，并積極推進(jìn)如液體復(fù)蘇、抗炎治療、抗凝治療等措施的前移，可以阻止輕癥向重癥的轉(zhuǎn)化，對降低重癥病死率具有重要意義。CAO2014 早期治療，防止輕癥向重癥轉(zhuǎn)化。 “上海經(jīng)驗(yàn)2020,COVID重癥化早期治療理念,對癥、支持治療 充分緩解癥狀，維持液體平衡和細(xì)胞器官循環(huán)等正常的生理狀態(tài)，保護(hù)自身的免疫力，避免基礎(chǔ)疾病的加重；強(qiáng)化和保護(hù)性策略； 抗病毒、抗炎治療有效抗病毒有決定性意義，病毒性疾病自愈的防御型理念面臨極大挑戰(zhàn)；非/GC的合理用藥，可控制炎癥反應(yīng)程度，延緩病情進(jìn)程，為免疫系統(tǒng)贏得時(shí)間； 重癥策略前移 液體

29、復(fù)蘇、抗炎、抗凝、免疫調(diào)節(jié)治療等用于重癥前期，可以預(yù)防和延緩病情進(jìn)展。 除了有抗病毒，什么是關(guān)鍵性治療？有效的組合方案？個(gè)體化的要點(diǎn),一、 一般治療,重癥監(jiān)測，列入重癥監(jiān)測對象，建立重癥量表 密切監(jiān)測生命體征、尿量、指氧飽和度等。 監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)、CRP、生化指標(biāo)（肝酶、心肌酶、腎功能等）、凝血功能、細(xì)胞因子檢測。 動脈血?dú)夥治鰞?yōu)于指氧飽和度 胸部CT復(fù)查 1/2日 免疫學(xué)功能的檢查：淋巴細(xì)胞亞群、輔助調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、細(xì)胞因子、免疫球蛋白、血清鐵蛋白等。 基礎(chǔ)疾病的監(jiān)測,臥床休息,臥床休息、適當(dāng)活動、多喝水、少折騰 心理支持 疾病暴發(fā)流行期間與散發(fā)發(fā)病時(shí)的個(gè)體心理差異巨大，不少病人應(yīng)積極給予

30、快速抗焦慮藥物為主的治療，臨床恰當(dāng)?shù)毓膭?lì)病人，相關(guān)措施不得影響病人的治療氛圍，幫助病人自我調(diào)控情緒，減輕應(yīng)激反應(yīng)并至病人達(dá)到持續(xù)穩(wěn)定的心理狀態(tài)； 氧療 必要時(shí)須有保障,心理支持 控制創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng),藥物治療：常用的治療藥物有SSRI 類抗抑郁藥、苯二氮類和受體阻滯劑等。 初期為了快速控制焦慮等不適癥狀，應(yīng)按需加用苯二氮類藥物。在SSRI類藥物治療3-4周逐漸起效，此時(shí)需逐漸減停苯二氮類藥物。 勞拉西泮的推薦初始劑量為1-2mg/日，分2-4次服用，或按需服用。阿普唑侖同。 對出現(xiàn)心率持續(xù)升高，胸悶的患者，可以再加用一種受體阻滯劑治療，原則上癥狀改善后，即可停用。 認(rèn)知和行為等專業(yè)心理治療通常是后

31、期的重點(diǎn),充足睡眠 睡眠與病毒感染的發(fā)病率證據(jù),存在與平均睡眠時(shí)間的分級關(guān)聯(lián)：睡眠少于7小時(shí)的參與者比睡眠8小時(shí)或更長時(shí)間的參與者患感冒的可能性高2.94倍（95置信區(qū)間，1.18-7.30） 。 睡眠效率低于92的參與者比效率達(dá)到98或更高的參與者患感冒的可能性高5.50倍（95CI，2.08-14.48）。 這些關(guān)系無法通過挑戰(zhàn)前病毒特異性抗體滴度，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)，一年四季，體重，社會經(jīng)濟(jì)狀況，心理變量或健康習(xí)慣的差異來解釋。感到休息的天數(shù)與感冒無關(guān)。 結(jié)論暴露于鼻病毒前幾周的睡眠效率差和睡眠時(shí)間短與疾病抵抗力降低有關(guān),營養(yǎng)支持 蛋白質(zhì),飲食構(gòu)成：足量蛋白質(zhì)、維生素ACE等、微量元素（鐵鋅硒等

32、）、* 飲食方式：易消化半流汁，多喝雞湯、肉菜汁等； 蛋白質(zhì)是構(gòu)成抗體和免疫球蛋白IgA、IgM和IgG和補(bǔ)體主要成分，是構(gòu)成白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和吞噬細(xì)胞等主要成分(含量90)。負(fù)氮?dú)w因于機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，代謝紊亂以及能量供求的失衡： 患者因感染、發(fā)熱、機(jī)械通氣治療存在高炎癥、高應(yīng)激反應(yīng)，機(jī)體處于高分解代謝狀態(tài)，能量消耗增加； 機(jī)體出現(xiàn)代謝紊亂，糖異生增加，胰島素抵抗，糖代謝障礙，蛋白質(zhì)分解代謝增加，機(jī)體出現(xiàn)負(fù)氮平衡； 患者長期臥床出現(xiàn)厭食，導(dǎo)致嚴(yán)重?cái)z入不足；腹瀉導(dǎo)致的胃腸道功能障礙，營養(yǎng)吸收不良。因此當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)營養(yǎng)不良，肌肉蛋白合成減少，呼吸肌功能降低，出現(xiàn)呼吸肌無力，進(jìn)而加重病情,均衡營養(yǎng) 微量

33、元素和維生素,VIT C 1-3g，恢復(fù)期后0.1g。過量不良反應(yīng)：每日服14g，有時(shí)引起腹瀉、皮疹、胃酸增多、胃液反流，深靜脈血栓形成、血管內(nèi)溶血或凝血等，每日用量超過5g時(shí)，可導(dǎo)致溶血，重者可致命。 維生素A能促進(jìn)糖蛋白的合成,細(xì)胞膜表面的蛋白主要是糖蛋白,免疫球蛋白也是糖蛋白.呼吸道上皮細(xì)胞缺乏抵抗力。 維生素B1,B2等多種元素都與人體非特異性免疫功能有關(guān)。除了做到一日三餐全面均衡適量外,還可以補(bǔ)充金施爾康多維元素片。 微量元素鋅,硒, 鋅片可減少普通感冒的天數(shù),COVID重癥營養(yǎng)支持方法,按照五階梯方法實(shí)施營養(yǎng)治療，膳食+營養(yǎng)教育、口服腸內(nèi)營養(yǎng)（ONS）、管飼腸內(nèi)營養(yǎng)、補(bǔ)充性腸外營養(yǎng)

34、（SPN）及全腸外營養(yǎng)（TPN）。 必要時(shí)提供非濃縮型腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，短肽型口服制劑,二、對癥治療,日常呼吸道病毒相關(guān)炎性介質(zhì)，主要是組胺、前列腺素釋放導(dǎo)致一系列相應(yīng)的臨床癥狀。COVID重癥階段涉及廣泛的炎癥途徑； 對癥目標(biāo)：充分緩解癥狀，充分保障進(jìn)食和睡眠； 退熱的目標(biāo)：舒服點(diǎn)a little comfortable feeling 低中度發(fā)熱如果伴有明顯的頭痛全身不適，應(yīng)該予退熱。 重癥及時(shí)退熱好處：減少體內(nèi)氧耗，進(jìn)而減輕肺臟負(fù)擔(dān)和減少吸氧量，最終減少肺損傷,日常退熱藥物的安全使用,日夜百服寧 對乙酰氨基酚成人最大日劑量4片/ 2 g 1）有肝臟疾病者：優(yōu)選布洛芬 2）哮喘消化道潰瘍心臟病

35、高血壓腹瀉嘔吐：優(yōu)選對乙酰氨基酚 3）有腎臟疾?。海ú悸宸液蛯σ阴０被佣忌饔?，遵醫(yī)囑） 蓮花清瘟對COVID19引起的TNF-、IL-6、CCL2/MCP-1和CXCL-10/IP-10炎癥因子表達(dá)顯示出抑制作用。 防止大量出汗、腹瀉脫水,物理降溫是肯定有降溫效果退熱措施，副作用最小，可以單獨(dú)或與其他降溫措施合用的降溫方法。 物理降溫也是難治性發(fā)熱的治療措施的基礎(chǔ)。 體內(nèi)白細(xì)胞大概在38度左右抗感染能力最強(qiáng)？一般掌握的是口溫38.5度，腋溫38度以上使用退熱藥物,頑固性發(fā)熱處理,高熱持續(xù)1-2小時(shí)，可以考慮更換一種退熱劑，繼續(xù)物理降溫，增加冰袋等；口服或靜脈較多量補(bǔ)液等； 少部分3-6小時(shí)的

36、嚴(yán)重持續(xù)發(fā)熱、一般藥物等措施無效的高熱，降溫毯、低溫液體輸注、血管內(nèi)降溫的措施。 常用感冒藥對重癥感染的退熱效果差，原因一是炎癥反應(yīng)過于劇烈，二是重癥病人的炎癥通路更廣泛，非甾體類不能覆蓋，對癥治療時(shí)需要其它抗炎、免疫抑制性治療措施； 激素類雖是廣譜抗炎藥，對IL途徑炎癥反應(yīng)和過激的炎癥即便較大劑量效果也差，必要時(shí)聯(lián)合靶向藥物等等退熱治療,止咳化痰,咳嗽影響睡眠休息進(jìn)食情緒等，導(dǎo)致并發(fā)癥和全身消耗。 咳嗽明顯者酌用中樞性鎮(zhèn)咳藥，如右美沙芬或可待因等復(fù)方制劑 劇烈頑固性咳嗽的原因和處理方法：試用支舒劑、順爾寧或吸入激素，阿片類、鎮(zhèn)靜劑 口罩呼吸道隔離的間接好處是，溫濕氣體保護(hù)呼吸道粘膜，緩解咳嗽

37、。 祛痰藥物如氨溴索等能對患者呼吸道內(nèi)黏液進(jìn)行稀釋或溶解，保持氣道通暢，緩解咳嗽，有助于改善缺氧狀態(tài)；溴己新?lián)f還抗病毒呢,全身酸痛肌痛乏力,全身肌痛、乏力部分是由于乳酸積聚引起的，但是根本是與前列腺素等炎癥介質(zhì)有關(guān)，非甾體抗炎藥有效。激素對緩解此類癥狀有一定作用，但除非過于劇烈。 日常方法：熱水浴，多渴水,三、支持治療,支持治療就是有針對性的生理機(jī)能和免疫功能的保護(hù)、 維持、加強(qiáng)和預(yù)防治療： 充分補(bǔ)液 維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 心臟等器官營養(yǎng)功能支持 胰島素極化液 腎臟微循環(huán)和早期抗凝治療 肝脾等免疫支持 預(yù)防繼發(fā)感染積極治療并發(fā)癥等 氧療和基礎(chǔ)疾病的及時(shí)處置,足量補(bǔ)液,重癥早期，充分補(bǔ)足容量！維

38、護(hù)水電酸堿平衡。特別是患者心率大于基礎(chǔ)值的 20%或血壓下降大約基礎(chǔ)值 20%以上時(shí)，若伴有皮膚灌注不良和尿量減少 ，排除其它原因，給予液體復(fù)蘇（重癥者并發(fā)低血壓71）； 重癥后期，ARDS保守性液體管理 。ARDS前期臨床需要結(jié)合肺水腫的可能性（呼吸困難，尿量）小心把握液體入量； 部分病人重癥化始于容量不足。入院充分評估病人入院前的進(jìn)食、飲水、發(fā)熱、出汗和尿量情況；結(jié)合體征，充分評估病人的病情階段、容量狀況，明確脫水情況的嚴(yán)重程度； SARS病毒的靶細(xì)胞為上皮和內(nèi)皮細(xì)胞,重癥化階段容易出現(xiàn)肺泡毛細(xì)血管屏障破壞,血管通透性增加,肺泡和全身大量液體滲出,造成有效容量不足； 鼓勵(lì)病人多飲水，或給予

39、多補(bǔ)液，每日目標(biāo)尿量大于2000ml，尤其高熱病人。補(bǔ)水充足對免疫系統(tǒng)有巨大影響。水沖洗毒素，利于血流和淋巴流動；有助于人體各系統(tǒng),胰島素極化液 SARS經(jīng)驗(yàn),胰島素是蛋白同化激素，在代謝和免疫學(xué)方面起到了非常重要的作用，被公認(rèn)為免疫促進(jìn)激素。長期以來，臨床上為病人靜脈補(bǔ)充葡萄糖+氯化鉀+胰島素+維生素C、B6等，為及時(shí)增加機(jī)體儲備起到積極的作用。 SARS病人補(bǔ)充胰島素，依據(jù)： 機(jī)體過于消耗能量和各種營養(yǎng)，在及時(shí)補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì)的同時(shí)，注意外原性胰島素的補(bǔ)充。 胰島素提高體內(nèi)蛋白質(zhì)合成的效率，促進(jìn)免疫物質(zhì)形成。 SARS處在病理性應(yīng)激狀態(tài)，兒茶酚胺類激素通過胰島上的細(xì)胞膜的受體，使胰島素分泌減少

40、； 胰島素有促進(jìn)免疫功能的作用,抗凝治療,新冠病毒會攻擊血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致凝血指標(biāo)發(fā)生顯著變化，使血液處于高凝狀態(tài)，出現(xiàn)APE乃至DIC D-二聚體（D-dimer）、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原等凝血相關(guān)指標(biāo)提示一些尚不危重的病人血液已經(jīng)處于高凝狀態(tài)，必須及時(shí)干預(yù)。 出現(xiàn)高凝時(shí)（D-dimer高于正常高值四倍？）給予低分子肝素100U Kg/q12h，更重時(shí)給予低分子肝素+凍干血漿，療程3-5天的抗凝治療方案。持續(xù)至患者 D-二聚體水平恢復(fù)正常,保護(hù)肝功能,一、解毒類：含有巰基或葡萄糖醛酸，可以有效結(jié)合人體內(nèi)的自由基，有效對抗氧化劑對巰基這種物質(zhì)造成破壞，保護(hù)肝細(xì)胞、增強(qiáng)肝臟的解毒功能。還原型谷胱

41、甘肽。 二、抗炎類：主要為甘草甜素制劑，這種藥物有類激素作用，可以起到保護(hù)肝細(xì)胞、抗炎、改善肝功能的功效和作用。復(fù)方甘草酸苷，甘草酸二胺，異甘草酸鎂。 三、利膽類：腺苷蛋氨酸，可以起到穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、肝內(nèi)解毒的作用，同時(shí)還可以防止膽汁淤積。 四、促進(jìn)能量代謝類：中主要包括維生素及輔酶類。 五、白蛋白等,免疫支持,提高自身免疫力，個(gè)體免疫力高低歸根到底在于細(xì)胞功能。 肝臟蛋白合成功能強(qiáng) 補(bǔ)體系統(tǒng)完整，有助于阻止病毒的入侵和吞噬細(xì)胞對病毒的清除；肺上皮細(xì)胞在病毒進(jìn)入后，能夠快速合成較高水平的I型干擾素，則抗病毒的效果就好；其漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞反應(yīng)越快以及釋放I型干擾素量越大，巨噬細(xì)胞吞噬功能越強(qiáng)，自

42、然殺傷細(xì)胞對病毒感染的細(xì)胞殺傷活性越好，則抑制病毒的效果越好；細(xì)胞產(chǎn)生抗體的親和力越高和量越大、活化病毒特異性T細(xì)胞越早和數(shù)量越大，則控制病毒的效果更好。 脾為主要免疫器官 中藥玉屏風(fēng)散、核酪口服液、維生素C、貞芪扶正沖劑、匹多莫德、補(bǔ)鋅口服液和硒制劑等,并發(fā)癥和合并癥,預(yù)防繼發(fā)感染:傳染病毒性肺炎常見氣道上皮損傷,治療大多是針對繼發(fā)細(xì)胞性感染 避免盲目或不恰當(dāng)使用抗菌藥物，尤其是聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物。注意藥物不良反應(yīng)和癥狀的鑒別（方案7） 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑分為益生菌、益生元、合生元三部分，其中益生菌為臨床常用制劑 并發(fā)癥的防治：中毒性心肌炎、急性肺栓塞可能導(dǎo)致猝死 基礎(chǔ)疾?。豪夏耆说闹苯铀劳鲈?/p>

43、,四、 COVID重癥前期的抗炎治療,抗炎治療具有重要的對癥支持和保護(hù)性治療作用；臨床應(yīng)用于從輕癥、普通型到危重癥病人，可能是重癥前期的關(guān)鍵治療； 抗炎治療措施包括：一般抗炎藥、SAID類抗炎藥、靶向類抗炎藥、血液凈化治療等； 抗炎藥物又可分為免疫抑制性抗炎藥和非免疫抑制性抗炎藥，前者主要包括較大劑量的糖皮質(zhì)激素、單抗類靶向抗炎藥物；羥氯喹、甘草酸類有較明顯的抗炎作用，也有一定的免疫抑制作用，臨床是否有不利影響需要數(shù)據(jù)。 單純抗炎作用的藥物或劑量，通?？寡鬃饔萌?，用于輕和普通病人； 具有免疫抑制作用的抗炎藥物，免疫抑制常常是控制炎癥反應(yīng)的重要途徑。較重的病人應(yīng)用較多，病人病毒載荷往往也比較大，

44、免疫抑制削弱病毒的清除能力，影響預(yù)后。掌握免疫保護(hù)和炎癥控制的平衡，合理用藥是免疫抑制性藥物治療的關(guān)鍵。理論上可以維持炎癥因子的適量釋放以殺滅病毒，同時(shí)控制炎癥反應(yīng)的程度而不傷及自身,a、一般抗炎藥,一般抗炎藥包括：1 NSAID類抗炎藥2 自由基清除劑3 蛋白酶抑制劑4 免疫調(diào)節(jié)劑5 中藥等 針對不同病情和不同病人類型的應(yīng)用沒有明確和具體規(guī)范； 目前對這類抗炎藥物作用的強(qiáng)弱需要明確；臨床病人或可通過體溫和炎癥指標(biāo)的變化判斷療效和選擇藥物，避免安慰劑效果； 甘草酸二銨和羥氯喹有一定的免疫抑制和抗炎作用，治療的安全性不明確,非甾體類抗炎,NSAID和免疫調(diào)節(jié)性抗炎藥 對較輕的病人有緩解癥狀的作用

45、； NSAID 非甾體類抗炎藥物作用途徑單一，劑量大有一定效果但有封頂效應(yīng)、且損害胃腸心腎等 環(huán)氧酶抑制劑如阿斯匹林和消炎痛可逆轉(zhuǎn)前列環(huán)素對低氧性血管收縮區(qū)域的血管擴(kuò)張作用。有許多接受消炎痛治療的病例PaO2有較明顯的改善。最近一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果卻顯示盡管阿斯匹林能有限的改善肺內(nèi)分流，但動脈血氧變化不明顯。因此，抗炎藥物在低氧血癥治療中究竟起多大作用還不十爭清楚。非甾體類消炎藥（NSAIDS），如布洛芬被證實(shí)不能有效地抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴，降低死亡率。 下列大多數(shù)藥物在方案中無推薦,抗氧化和細(xì)胞保護(hù),自由基認(rèn)為是SARS發(fā)生機(jī)理中的重要介質(zhì)。但氧化應(yīng)激可能不是主要的損傷途徑，CoVID-19及SAR

46、S的國家方案中均未提及清除自由基的治療。 自由基清除劑分為非酶類清除劑和酶類清除劑。 非酶類清除劑主要有維生素E（1000u/天）、-胡蘿卜素、葉酸片，輔酶Q10、微量元素硒、蘆丁黃酮類等。 大劑量維生素 C 治療：100200 mg/kg /d，靜脈滴注，持續(xù)使用時(shí)間以氧合指數(shù)顯著改善為目標(biāo)（專家共識？SARS3g/d說有作用） 酶類清除劑主要有SOD、過氧化氫酶等、甘草酸二銨類 細(xì)胞保護(hù)劑 還原型谷胱甘肽 罕見有過敏性休克； 心肌、內(nèi)皮、微循環(huán)保護(hù)、缺血再灌注損傷治療：眾多,乙酰半胱氨酸,乙酰半胱氨酸的強(qiáng)效抗氧化作用，可以保護(hù)細(xì)胞，防止細(xì)胞損傷；并具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化、改善血液動力、

47、抑制膠原合成等作用，以及增強(qiáng)呼吸道纖毛運(yùn)轉(zhuǎn)能力，更有效發(fā)揮祛痰作用。NAC 可以減弱細(xì)胞因子風(fēng)暴帶來的細(xì)胞損傷，已針對新冠肺炎應(yīng)用于臨床。 抗炎作用包括改善神經(jīng)源性炎癥有關(guān)，呈劑量依賴，600-1200mg/日 不良反應(yīng)：支氣管痙攣、咳嗆、惡心、嘔吐、胃炎等，減量即可緩解，化痰后可能出現(xiàn)痰液過多,烏司他丁,蛋白酶抑制劑-對胰蛋白酶等具有較強(qiáng)的抑制作用； 具有穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶的釋放，抑制心肌抑制因子產(chǎn)生，清除氧自由基及抑制炎癥介質(zhì)釋放的作用； 烏司他丁對各種休克有明顯療效。 可降低血漿炎癥因子 IL-6 水平，提高抗炎因子 IL-10 水平 ，每天 60100 萬單位，劑量大小依據(jù)病情

48、，持續(xù)至肺部影像學(xué)檢查改善,甘草酸二銨,甘利欣，強(qiáng)力寧等等較強(qiáng)的抗炎、抗氧化、清除自由基、解毒及保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用，效果優(yōu)于還原型谷胱甘肽，沒有明顯不良反應(yīng)： 甘利欣通過肝臟的內(nèi)源性類固醇激素調(diào)節(jié)發(fā)揮抗炎作用。 明顯活化NK細(xì)胞，激發(fā)和增強(qiáng)殺傷靶細(xì)胞的能力； 顯著抑制病毒抗原提呈細(xì)胞對T細(xì)胞的過度激活，并抑制TNF-介導(dǎo)的細(xì)胞免疫作用，從而抑制亢進(jìn)的免疫反應(yīng)。 調(diào)節(jié)T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，使Th1和Th2細(xì)胞達(dá)到平衡。 誘生內(nèi)源性干擾素，改善機(jī)體免疫功能。 有退熱作用 急性期使用，口服，150 mg，tid。水鈉潴留。 有一定的免疫抑制作用,羥氯喹,免疫調(diào)節(jié)、抗炎效應(yīng)顯著： 穩(wěn)定溶酶體

49、、抑制酶的活性，抑制炎癥介質(zhì)的激活 抑制炎癥細(xì)胞如中性粒細(xì)胞的趨化和浸潤，并顯著減少促炎細(xì)胞因子如TNF-、IL-1和IL-6的產(chǎn)生； 抑制成纖維細(xì)胞的生長 羥氯喹抑制抗原抗體的相互作用及免疫復(fù)合物的合成； 有一定的免疫抑制作用?？寡鬃饔每赡苁锹揉委烠OVID的重要機(jī)制，可能適用于癥狀明顯的早期病人、重癥前期的病人？ 已經(jīng)大量應(yīng)用于臨床，目前確切療效和最佳用法不明確，可能不適于免疫低下者，以避免持續(xù)的免疫抑制？ 推薦400mg首劑量，依據(jù)個(gè)體反應(yīng)調(diào)整后續(xù)劑量和療程，建議4d短程，見不好就收,中藥 血必凈等,中藥具有一定的抗炎作用；其抗炎作用有與甾體類抗炎藥作用相似的，也有類似于非甾體類。推薦

50、丹參酮、喜炎平、熱毒寧、醒腦靜等成藥；麻黃、苦杏仁、大黃在新型冠狀病毒診療方案中使用頻次較高。臨床難通過觀察退熱效果等判斷療效。 血必凈注射液認(rèn)為能夠?qū)跔畈《緦?dǎo)致的炎癥因子風(fēng)暴或者炎癥反應(yīng)有抑制作用，對新型冠狀病毒也有一定的抑制作用。 化學(xué)成分：紅花，赤芍，川芎，丹參，當(dāng)歸。功能主治：化瘀解毒。用于溫?zé)犷惣膊?，癥見：發(fā)熱、喘促、心悸、煩躁等瘀毒互結(jié)癥； 適用于因感染誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征； 用法用量靜脈注射。 全身炎性發(fā)應(yīng)綜合征：50ml加生理鹽水100ml靜脈滴注，在3040分鐘內(nèi)滴畢，一天2次。病情重者，一天3次。 多器官功能失常綜合征：100ml加生理鹽水100ml靜脈滴注，在304

51、0分鐘內(nèi)滴畢，一天2次，病情重者，一天34次,b、甾體類抗炎藥,SAID類的抗炎和免疫抑制作用通常是一體的。有認(rèn)為高劑量GC具有免疫抑制作用，而低劑量則呈現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)作用；也有認(rèn)為GC小劑量時(shí)主要抑制細(xì)胞免疫；大劑量時(shí)抑制體液免疫功能。COVID臨床發(fā)現(xiàn)，小劑量GC主要是抗炎作用，淋巴細(xì)胞數(shù)量并沒有下降； 需依據(jù)病人的免疫狀況、病程、重要組織的功能變化和趨勢、副作用等，把握合理性，時(shí)機(jī)、劑量、療程；或可依據(jù)免疫學(xué)檢查指導(dǎo)，進(jìn)一步區(qū)分細(xì)胞免疫或/和體液免疫異常，選擇適當(dāng)?shù)闹委煟?針對細(xì)胞因子風(fēng)暴的治療，糖皮質(zhì)激素仍是首選，但劑量難以把握。糖皮質(zhì)激素可影響免疫反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括可抑制巨噬細(xì)胞，使淋

52、巴結(jié)、脾及胸腺中淋巴細(xì)胞耗竭，對T細(xì)胞較明顯，輔助性T細(xì)胞減少更顯著；糖皮質(zhì)激素有效抗炎的同時(shí)不可避免地伴有免疫作用，這也是藥物發(fā)揮作用的必然途徑,歐美肺炎指南不主張應(yīng)用GC,特別是HAP,認(rèn)為沒有任何裨益，除非出現(xiàn)血流動力學(xué)不穩(wěn)定 日本肺炎指南推薦在選擇性病例使用GC: 肺炎并發(fā)呼吸或循環(huán)衰竭，PaO60Hg 病毒性肺炎 隨著肺炎病理生理研究深入，認(rèn)識到炎癥反應(yīng)對于疾病的結(jié)局較特定病原體或抗生素更具決定性影響抗炎治療愈益顯示其重要性 兩項(xiàng)關(guān)于激素治療CAP的多中心臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)表明,激素治療能夠明顯抑制細(xì)菌性肺炎患者的炎癥反應(yīng)，降低治療失敗的發(fā)生率，縮短達(dá)到臨床穩(wěn)定的時(shí)間,參考 重癥細(xì)菌性

53、肺炎激素治療,重癥甲流糖皮質(zhì)激素指征,糖皮質(zhì)激素影響機(jī)體對病毒的清除，誘發(fā)其它損害，即使病情極危重也不建議甲強(qiáng)龍超過160mg每天。臨床控制良好應(yīng)及時(shí)減量，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測細(xì)菌和真菌感染。美國非常規(guī)推薦糖皮質(zhì)激素藥物。 應(yīng)用指征： 1、短期肺內(nèi)病變進(jìn)展迅速 2、常規(guī)措施不能保證有效氧合狀態(tài)，并有迅速下降趨勢。 3、膿毒性休克伴腎上腺功能不全。甲強(qiáng)龍0.5-1.0mg/kg/d。 推薦劑量： 甲強(qiáng)龍0.5-1/d 即使病情極危重，也不建議甲強(qiáng)龍超過160mg/d。 建議在臨床狀況控制好后，及時(shí)減量停用，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測細(xì)菌和真菌感染。 對于肺部病變廣泛，纖維化較重，可考慮小劑量應(yīng)用強(qiáng)的松10-30mg應(yīng)

54、用3-4周,重癥SARS糖皮質(zhì)激素有效,既往SARS、MERS及近期對CoVID-19患者研究中細(xì)胞因子水平是顯著升高的，糖皮質(zhì)激素能夠?qū)够颊呒?xì)胞因子風(fēng)暴應(yīng)答，但2004年一項(xiàng)RCT研究指出，早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（發(fā)病7天內(nèi)）延緩SARS-CoV病毒清除，反而加重病情，可能與激素同時(shí)抑制IFN-、IFN-及IL-6等細(xì)胞正向作用因子相關(guān)。 Chen等對2002年12月至2003年6月廣州地區(qū)確診的401例SARS患者和152例重癥SARS患者的研究表明，合理使用激素（注：劑量范圍大）可降低SARS患者的病死率，縮短住院天數(shù)，并且與較高的下呼吸道二次感染不相關(guān)，也不會引起其他相關(guān)并發(fā)癥,重癥病毒

55、性肺炎糖皮質(zhì)激素應(yīng)用,在對 MERS 患者的回顧性研究中，接受了皮質(zhì)類固醇治療的患者更可能需要機(jī)械通氣、升壓藥和腎臟替代治療等措施；對 SARS 患者的回顧性分析也表明皮質(zhì)類固醇藥物存在危害。 對 2019 年流感進(jìn)行的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，接受皮質(zhì)類固醇治療的患者死亡率增加，重癥監(jiān)護(hù)病房住院時(shí)間增加，繼發(fā)性細(xì)菌或真菌感染率增加。 在針對兒童的臨床試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)類固醇對呼吸道合胞病毒（RSV）有效；在針對成人 RSV 感染的觀察研究中，接受皮質(zhì)類固醇治療的人出現(xiàn)了免疫反應(yīng)受損。 此外，研究者指出，針對敗血癥引起的休克，皮質(zhì)類固醇對其死亡率影響甚微,COVID激素治療現(xiàn)狀與分析,曹彬 在炎性因子顯

56、著升高的CoID-19患者，接受激素治療的一組，出現(xiàn)ARDS、休克、AKI及繼發(fā)感染等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高?？傮w講，不論早期、輕癥還是重度CoVID-19，均不建議根據(jù)“炎癥風(fēng)暴”說或經(jīng)驗(yàn)性使用糖皮質(zhì)激素 柳葉刀回顧分析 從現(xiàn)有證據(jù)看，皮質(zhì)類固醇治療對COVID患者不僅無益還可能有害。研究者建議，除臨床試驗(yàn)外，不應(yīng)使用皮質(zhì)類固醇治療新冠病毒引起的肺損傷或休克。為了COVID患者接受皮質(zhì)類固醇治療的危害或獲益的情況，研究者梳理了涉及 574 例患者的 6 項(xiàng)研究，對急性呼吸窘迫綜合征的治療方法進(jìn)行回顧，結(jié)果表明：沒有足夠證據(jù)表明用皮質(zhì)類固醇治療呼吸道感染有益。 上述各種類型的肺炎提示臨床慎用GC。但

57、事實(shí)上，重癥病人中GC較普遍應(yīng)用，不用激素臨床一線不現(xiàn)實(shí)；問題可能是對GC不夠了解；也可能是治療目標(biāo)和用藥時(shí)機(jī)、用法用量問題。所謂GC無效，不能否定抗炎治療的合理性,COVID影像預(yù)警與激素WH經(jīng)驗(yàn),1、局限型 局限型COVID發(fā)病機(jī)制可能為吸入致病因子所致，不是全身性炎癥的表現(xiàn)，所以應(yīng)慎重使用GC。如果炎癥反應(yīng)程度高，如高熱及各項(xiàng)炎癥介質(zhì)指標(biāo)高，肺部影像改變處于前期，可以適量使用皮質(zhì)激素，否則不用。 2、彌漫型 1）前期：此時(shí)肺部主要病理變化為肺泡滲出階段，雙肺廣泛GGO改變，往往是“炎癥風(fēng)暴”的先兆。為應(yīng)用皮質(zhì)激素的最佳時(shí)期。 必須應(yīng)用皮質(zhì)激素。往往可以取得良好療效。 2）中后期：此時(shí)肺部

58、主要病理變化為組織壞死，為肺部不可逆的病理改變，增加GC的劑量未必增加療效，慎用大劑量。后期GC無效。 評：肺部彌漫型（跨葉段，非氣道分布傾向的病灶特征）不同于多發(fā)性（段、亞段、小葉腺泡性和氣道圍圍分布傾向）病灶，彌漫型病灶非氣道非血流非淋巴路分布，是肺部整體性抵抗力低下和炎癥反應(yīng)強(qiáng)大，以至炎癥風(fēng)暴引起的系統(tǒng)性病變的特征,COVID GC適應(yīng)證、時(shí)機(jī)、用量,感染譜3 4人群：對于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)的患者，酌情短期內(nèi)（35日）使用糖皮質(zhì)激素，建議劑量不超過相當(dāng)于甲潑尼龍 12 ml/kg/d 方案7 重癥化早期迅速進(jìn)展的病人是合理的用藥時(shí)間，機(jī)體炎癥反應(yīng)

59、激烈，但所謂的“炎癥風(fēng)暴” 尚未鼎盛（此時(shí)無效了），更未出現(xiàn)免疫抑制證據(jù)（GC有害了）。有述： “臨床觀察COVID-19疾病進(jìn)展早期，給予小劑量短療程激素治療，會明顯抑制炎癥反應(yīng)，緩和炎性損害，成功救治了重癥患者。,COVID GC適應(yīng)證、時(shí)機(jī)、用量,感染譜3人群： “多項(xiàng)研究顯示病毒性肺炎早期應(yīng)用激素與患者較高的病死率和較差的預(yù)后相關(guān)，并且越早使用，患者獲益越差。”本人群病程早期小劑量風(fēng)險(xiǎn)不大，說不定有奇效！病毒數(shù)量可能大但也可能是病人免疫反應(yīng)過激類型，從小劑量GC的反應(yīng)可以做出判斷。反正免疫不差錢，病毒更困難，可以考慮適時(shí)調(diào)整為中大劑量，堅(jiān)持短程； 感染譜4人群： “免疫抑制性抗炎劑不需

60、要一開始就使用，并非越早使用越好?！边@種病人已經(jīng)不早了，自身免疫有點(diǎn)了。 感染譜5人群：反正小劑量無大礙；替代治療的意義可能更大； 重癥中后期病人，GC抗炎收效漸小，免疫雪上加霜，小劑量GC治療目標(biāo)只為適度抑制一下炎癥反應(yīng)，期望不要高，不要追加劑量?！芭R床COVID炎癥風(fēng)暴期使用了激素后，肺部影像變化并不明顯，提示較晚使用無效或劑量不足。” 中癥患者個(gè)體化經(jīng)驗(yàn)性決策：參考疾病譜；個(gè)體化要依據(jù)的。 GC全程管理 參考方案6/7，病程前中后期GC劑量原則為小-中-小,大劑量GC的應(yīng)用,充分考慮預(yù)后的嚴(yán)重性；重癥病人小劑量GC通常對癥狀和功能改善不起作用。SARS治療經(jīng)驗(yàn)表明，大劑量GC通過免疫抑制