仿制藥審評策略及案例口服固體制劑

1、仿制藥審評策略及案例口服固體制劑,提綱,口服固體制劑體內(nèi)過程特點(diǎn) 口服固體制劑的研發(fā) 仿制口服固體制劑審評策略 溶出度/釋放度研究與評價 BE試驗(yàn)與評價,口服固體制劑的體內(nèi)過程,崩解,溶出/釋放,吸收,體循環(huán),崩解時限,釋放度 溶出度,生物等效性 生物利用度,仿制口服制劑的研發(fā),處方前工作,處方工藝,溶出度/釋放度,BE研究,確定處方工藝、建立質(zhì)控體系、獲得進(jìn)一步穩(wěn)定性數(shù)據(jù),注冊上市,制劑基本特性,初步穩(wěn)定性,等效,不等效,仿制口服固體制劑審評策略,立題審評仿制藥為何需要進(jìn)行立題審評？ 上市藥品退出機(jī)制不健全 安全有效性問題： 一些早期上市品種，地標(biāo)升國標(biāo)品種，多組分生化藥品種，安全/有效性存

2、在疑問 劑型合理性問題： 新法規(guī)對劑型合理性提出了嚴(yán)格要求，原批準(zhǔn)上市的一些改劑型品種存在劑型合理性問題 規(guī)格合理性問題： 國家局91號文,仿制口服固體制劑審評策略,CMC審評處方工藝評價 原輔料來源及質(zhì)量控制 原料藥質(zhì)量，晶型，粒度 輔料的來源及質(zhì)控 原輔料相容性考察 制劑處方 輔料選用及用量的合理性 處方開發(fā)過程，處方確定依據(jù),仿制口服固體制劑審評策略,制備工藝 工藝將開發(fā)過程 關(guān)鍵工藝及參數(shù) 小試、中試、擬商業(yè)化生產(chǎn)工藝 工藝驗(yàn)證 生產(chǎn)規(guī)模，生產(chǎn)設(shè)備信息 重點(diǎn)評價指標(biāo)：制劑基本性能、溶出度/釋放度，穩(wěn)定性，規(guī)?；a(chǎn)的可行性，質(zhì)量一致性,仿制口服固體制劑審評策略,CMC審評處方工藝評價B

3、E批樣品的制備 BE批樣品制備規(guī)模 規(guī)模化生產(chǎn)的樣品：一般不少于大生產(chǎn)規(guī)模的1/10或100，000片/粒 BE批樣品處方工藝與你商業(yè)化生產(chǎn)處方工藝的一致性,仿制口服固體制劑審評策略,CMC審評質(zhì)量研究與標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量研究項(xiàng)目的全面性 研究項(xiàng)目的方法學(xué)驗(yàn)證 （溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量） 溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)對比研究 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度的可行性 省所復(fù)檢驗(yàn)報告,仿制口服固體制劑審評策略,CMC審評穩(wěn)定性研究 考察指標(biāo)的設(shè)置 試驗(yàn)樣品制備規(guī)模 影響因素試驗(yàn) 加速試驗(yàn) 長期試驗(yàn) 包裝材料的選擇 有效期確定,仿制口服固體制劑審評策略,BE審評 BE試驗(yàn)樣品的提供與管理 試驗(yàn)制劑及參比制劑 試驗(yàn)設(shè)

4、計 受試者 參比制劑；給藥劑量；給藥方式 交叉/平行設(shè)計 生物樣本及取樣點(diǎn),仿制口服固體制劑審評策略,生物樣本分析 方法建立及驗(yàn)證： 特異性、檢測線（靈敏度）、定量限、線性、精密度（日內(nèi)差、日間差）、準(zhǔn)確度（回收率）、樣品穩(wěn)定性、基質(zhì)效應(yīng)、稀釋驗(yàn)證、方法耐用性等 樣品檢測： 隨行標(biāo)曲、隨行質(zhì)控、復(fù)測、圖譜積分方式 數(shù)據(jù)處理及結(jié)果評價 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計分析方法 試驗(yàn)結(jié)果 等效性判定標(biāo)準(zhǔn)（Cmax的判定標(biāo)準(zhǔn),仿制口服固體制劑審評策略,對CMC資料、BE的全面審評 全面評價仿制口服固體制劑的質(zhì)量可控性（CMC資料）、安全有效性（BE資料） 建議按CTD格式全面整理、規(guī)范提交申報資料,溶出度/釋放度研究

5、與評價,溶出度/釋放度研究的意義 處方工藝篩選的重要指標(biāo) 另一重要指標(biāo)是有關(guān)物質(zhì)（穩(wěn)定性） 關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)范圍的確定 批間一致性考察 不同規(guī)模下產(chǎn)品質(zhì)量特性比較 上市產(chǎn)品質(zhì)量控制的重要指標(biāo),溶出度/釋放度研究與評價,仿制口服固體制劑溶出度/釋放度研究 對原研藥所用方法結(jié)合自身處方工藝進(jìn)行研究，判斷方法適用性 考察仿制藥與原研產(chǎn)品溶出曲線一致性 溶出度/釋放度對比研究 多種介質(zhì)中對比研究的意義，一定要多種介質(zhì)中溶出/釋放曲線都一致嗎,溶出度/釋放度研究與評價,多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對比研究 例1.某藥物片劑 主藥在水中極微溶解 原研藥溶出度測定方法：槳法，50rpm，ph6.8緩沖液，

6、 hplc檢測，30min溶出不低于80,溶出度/釋放度研究與評價,多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對比研究 企業(yè)A仿制： 參照原研藥標(biāo)準(zhǔn)中方法考察溶出度，自制品與原研 產(chǎn)品溶出行為相似 BE試驗(yàn)：生物利用度低于原研藥，不等效 企業(yè)B仿制： 進(jìn)行了多種介質(zhì)中的溶出度比較。 Ph6.8、水、ph4.5緩沖液中溶出曲線均一致 ph1.0鹽酸溶液中溶出曲線不一致，溶出度低于原研藥,溶出度/釋放度研究與評價,多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對比研究 進(jìn)一步調(diào)研分析： 主藥為弱酸性藥物，在ph1.0鹽酸中溶解度低。 原研產(chǎn)品對主藥進(jìn)行了微粉化處理。 修改工藝，對主藥進(jìn)行微粉化處理后，樣品在四種介質(zhì)中溶出曲線均與原研藥一

7、致。 BE試驗(yàn)結(jié)果：生物等效,溶出度/釋放度研究與評價,多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對比研究 例2.某藥物片劑 主藥在水中易溶 原研藥溶出度測定方法：槳法，50rpm，ph1.0鹽酸溶液，hplc檢測，30min溶出不低于75% 原研樣品實(shí)測結(jié)果：15min溶出88%，20min基本全部溶出 對比研究：水、ph1.0、ph4.5中，原研藥及仿制品均快速溶出（15min溶出85%以上），但仿制藥更快，5min即可溶出90,溶出度/釋放度研究與評價,多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對比研究 ph6.8緩沖液中仿制品比原研產(chǎn)品溶出速度更快！ 仿制品15min溶出85%左右，20min全部溶出 原研品15min溶

8、出75%左右，20min溶出90%左右，30min全部溶出 進(jìn)一步調(diào)研： 該藥物原研廠上市了片劑及溶液劑，文獻(xiàn)顯示二者生物等效 由于主藥易溶于水，溶出不是吸收的限速過程，溶出度的上述差別應(yīng)不會對吸收造成顯著影響 BE試驗(yàn)結(jié)果：生物等效,溶出度/釋放度研究與評價,多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對比研究 例3.某藥物緩釋片 原研藥釋放度測定方法：籃法，100rpm，ph6.8緩沖液，hplc法測定，控制2,6,12小時釋放度 對比研究： 四種介質(zhì)中原研藥1h釋放均低于5%，申報品種1h釋放達(dá)15% 申報品種通過調(diào)整處方中緩釋輔料的用量，可以得到不同的釋藥速度,溶出度/釋放度研究與評價,多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對比研究 分析： 原研藥采用了溶蝕性骨架片技術(shù)，申報品種考慮輔料等因素，采用親水凝膠骨架片技術(shù)。二者控制釋放機(jī)理不同。 緩釋制劑采用不同類型處方工藝時，釋放度比較僅提供參考消息。 釋放度測定方法啊、限度要求等要結(jié)合體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果最終確定,溶出度/釋放度研究與評價,仿制口服固體制劑溶出度/釋放度研究 多種介質(zhì)中對比研究 多種介質(zhì)中溶出一致，進(jìn)行BE試驗(yàn)等效的可能性 快速溶出的常釋制劑（15min溶出85%以上）， 15min之前的溶出差異對BE試驗(yàn)結(jié)果影響較小 常釋制劑：對難溶性藥物應(yīng)給予更多關(guān)注 緩釋制劑：采用相同釋