中藥天然藥物創(chuàng)新研究思路

1、中藥、天然藥物創(chuàng)新研究思路,屠鵬飛,北京大學(xué)藥學(xué)院,北京大學(xué)中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心,概述,創(chuàng)新是中華民族的靈魂,一項(xiàng)創(chuàng)新可以誕生一個(gè)學(xué)科，一項(xiàng)創(chuàng)新,可以形成一個(gè)產(chǎn)業(yè)，一項(xiàng)創(chuàng)新可以拯救,一個(gè)企業(yè),原始創(chuàng)新,集成創(chuàng)新,引進(jìn)、消化、吸收、創(chuàng)新,中藥,天然藥物,活性篩選,活性提取物,TLC,或,HPLC,分析,化合物,分離與結(jié)構(gòu)鑒定,衍生物合成,與結(jié)構(gòu)溝通,活性篩選,活性化合物,動(dòng)物試驗(yàn),作用機(jī),理研究,系列化合物,NMR,規(guī),律研究,MS,規(guī),律研究,中藥或著,名植物藥,定量分析,指紋圖,譜研究,DAD,LC-MS,分析,DAD,CAD,比較分析,高含量,化合物,HSCCC,藥代動(dòng)力學(xué),體內(nèi)代,謝研究,

2、一、基于中藥化學(xué)成分的創(chuàng)新研究思路,二、基于中藥、天然藥物的新藥或先,導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新技術(shù)及其思路,文,獻(xiàn),古,籍、民,族,民,間、臨,床,名,方、天,然,產(chǎn),物、國(guó)外天然藥物、老藥,活性篩選,收集樣品,提取,粗提物,體外方法,體內(nèi)方法,有活性,無(wú)活性,分離,結(jié)構(gòu)鑒定,活性跟蹤,有效部位,有效成分,活性先導(dǎo)化合物,結(jié)構(gòu)優(yōu)化,構(gòu)效關(guān)系研究,活性化合物,新藥研發(fā),新藥研發(fā),有效部,位新藥,有效成,分新藥,新藥研發(fā),新化學(xué)藥,1,新,藥,的,發(fā),現(xiàn),過(guò),程,代謝產(chǎn)物,體內(nèi)代謝研究,活性篩選,活性化合物,2,靶酶親和色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù),用于天然,產(chǎn)物活性成分的快速篩選、分離、結(jié)構(gòu),鑒定,3,分子烙印色

3、譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù),用于天然,產(chǎn)物活性成分的快速篩選、分離、結(jié)構(gòu),鑒定,一級(jí)色譜,二級(jí)色譜,三級(jí)色譜,高通量篩選,LC-MS,LC-NMR,4,多維色譜高通量篩選快速結(jié)構(gòu)鑒定,LC-MS,LC-NMR,聯(lián)用技術(shù),流,份,5,LC-MS-DS/HPLC/HTS,快速分離、結(jié)構(gòu)鑒定、活,性篩選技術(shù)體系,Rhein-8,O,D-glucopyranoside,6,天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)優(yōu)化新技術(shù),土壤微生物轉(zhuǎn)化,腸內(nèi)菌轉(zhuǎn)化,動(dòng)植物反應(yīng)器轉(zhuǎn)化,化學(xué)方法結(jié)合生物方法聯(lián)合轉(zhuǎn)化,7,以中醫(yī)理論為指導(dǎo)的創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn),從補(bǔ)腎陽(yáng)到治療老年癡呆癥新藥的研發(fā),蓯蓉總苷膠囊的研制,研究思路,中醫(yī)理論,呆癡多屬髓,海虧空，治當(dāng)補(bǔ)腎益

4、髓,活性篩選,肉蓯蓉,有效部位篩選,苯乙醇苷類,含量測(cè)定,管花肉蓯蓉,肉蓯蓉,鎖陽(yáng),淫羊藿,巴戟天,選擇中藥,活性成分、作用,機(jī)理、體內(nèi)代謝,藥學(xué)、藥理,毒理、臨床,8,以傳統(tǒng)中醫(yī)組方理論為指導(dǎo)的創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn),中藥有效部位復(fù)方制劑的研發(fā),注射用丹七通絡(luò)（凍干）的研制,研究思路,三七注射液,益氣活血,丹參注射液,活血化瘀,中醫(yī)治療冠心病,益氣活血,三七總皂苷丹參總酚酸,中藥有效部位復(fù)方制劑,9,認(rèn)真、細(xì)致的觀察、調(diào)查、分析,是創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的途徑之一,從龍血竭活性成分研究到治療缺血性腦,中風(fēng)和抗真菌藥物的發(fā)現(xiàn),研究思路,劍葉龍血樹(shù),真菌感染或受傷,分泌樹(shù)脂,活血止血、去腐生肌,活血止血有效成分研

5、究,抗真菌活性,成分研究,活血成分,黃酮類,止血成分,鞣質(zhì)類,抗真菌成分,黃烷,二苯乙烯類,結(jié)構(gòu)改造與構(gòu),效關(guān)系研究,抗真菌藥物,治療缺血性腦中風(fēng)新藥,10,多學(xué)科合作也是創(chuàng)新發(fā)現(xiàn),的有效途徑,苦丁茶冬青的化學(xué)成分及降血,脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化研究,三、中藥復(fù)雜體系的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)理研究思路,單味中藥,中藥復(fù)方,化學(xué)成分研究,LC-DAD-MS,分析,構(gòu)建化學(xué)組分庫(kù),拆方試驗(yàn),模型動(dòng)物,藥理學(xué)試驗(yàn),基因組學(xué),蛋白組學(xué),含藥血清,體外活性試驗(yàn),基因組學(xué),蛋白組學(xué),代謝組學(xué),藥代動(dòng)力學(xué),藥效試驗(yàn),機(jī)理研究,LC-DAD-MS,分析,構(gòu)建化學(xué)組分庫(kù),活性評(píng)價(jià),闡明化學(xué)組學(xué)與,基因組學(xué)、蛋白,組學(xué)的關(guān)系

6、,闡明中藥復(fù)雜體系的物質(zhì)基礎(chǔ),藥理作用、作用機(jī)理,闡明藥理作用,作用機(jī)理,四、基于天然產(chǎn)物的化學(xué)生物學(xué)研究,植物多糖的作用靶點(diǎn)與分子結(jié)構(gòu)研究,中藥,系統(tǒng)化學(xué)成分研究,闡明其化學(xué)成分,化學(xué)對(duì)照品的快速制備,工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究,制備部分化學(xué)對(duì)照品,TLC,鑒別,方法研究,多成分含量,測(cè)定研究,HPLC,指紋圖譜,檢測(cè)方法研究,建立專屬性,TLC,鑒別,建立多成分,含量測(cè)定,建立指紋圖,譜檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn),水分,灰分、酸,不溶性,灰分,熾,灼殘?jiān)?、重金?農(nóng)殘分析,建立水分,雜質(zhì)和,有害物質(zhì)的檢,查,構(gòu)建中藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系,性狀,組織、粉末,鑒別,建立性狀、組,織、粉末鑒別,五、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新體系的構(gòu)建思

7、路,五、中藥資源及可持續(xù)利用創(chuàng)新研究思路,1,中藥資源調(diào)查,必要性,常用和少常用中藥材約,1000,余種，已有,200,種實(shí),現(xiàn)人工種植，但仍有多數(shù)品種完全或部分依靠野生資源,進(jìn)行中藥資源調(diào)查，摸清家底，仍是實(shí)現(xiàn)中藥資源可持續(xù),利用的重要研究?jī)?nèi)容，同時(shí)對(duì)中藥資源的保護(hù)也有重要意,義,中藥資源調(diào)查研究的主要內(nèi)容,闡明藥用資源的種類、分,布、氣候特點(diǎn)、生態(tài)環(huán)境、蘊(yùn)藏量、產(chǎn)量和可持續(xù)開(kāi)發(fā)量,等，為藥用植物的栽培、可持續(xù)利用和資源保護(hù)提供科學(xué),依據(jù),傳統(tǒng)調(diào)查方法,實(shí)地調(diào)查、標(biāo)本采集、樣方分析,資源調(diào)查新方法,實(shí)地調(diào)查、樣方分析、遙感技術(shù)、構(gòu)建,中藥資源立體數(shù)據(jù)庫(kù),2,天然產(chǎn)物資源學(xué)與植物化學(xué)親緣學(xué)研究

8、,天然產(chǎn)物的資源學(xué),主要研究天然產(chǎn)物及其母核和衍生物,在各科屬植物中的分布、含量、資源品質(zhì)等，從而構(gòu)建中,國(guó)天然產(chǎn)物資源數(shù)據(jù)庫(kù),天然產(chǎn)物的資源品質(zhì)研究,主要是闡明天然產(chǎn)物在生物體,中的含量、是否屬于主成分、相關(guān)物質(zhì)的種類和含量、雜,質(zhì)的種類和含量、分離純化的難易程度、資源的可持續(xù)利,用量等，從而綜合評(píng)價(jià)一種資源的品質(zhì),研究思路,以化學(xué)對(duì)照品為對(duì)照，采用,GC,GC-MS,HPLC-DAD,LC-MS,等色譜和色譜,光譜,波譜聯(lián)用技術(shù)對(duì)同屬、同科或,近緣植物進(jìn)行系統(tǒng)分析，闡明天然產(chǎn)物及其母核和衍生物,在各科屬植物中的分布和含量,對(duì)目前已上市或產(chǎn)業(yè)化前景較好的重點(diǎn)活性天然產(chǎn)物進(jìn),行資源品質(zhì)研究，闡

9、明資源的利用價(jià)值,構(gòu)建中國(guó)天然產(chǎn)物資源數(shù)據(jù)庫(kù),藥用植物親緣學(xué),是研究藥用植物的植物親緣關(guān)系化學(xué),成分療效（藥理活性及傳統(tǒng)療效）間的相關(guān)性的一門(mén)新,興的邊緣學(xué)科,研究思路,主要利用植物形態(tài)分類學(xué)、細(xì)胞和染色體分類,學(xué)、數(shù)量分類學(xué)和植物化學(xué)的研究結(jié)果結(jié)合藥理、毒理研,究結(jié)果和傳統(tǒng)療效，對(duì)藥用植物的親緣學(xué)進(jìn)行系統(tǒng)分析,歸納和總結(jié)藥用植物的親緣關(guān)系，為藥用資源的開(kāi)發(fā)利用,提供科學(xué)依據(jù),植物化學(xué)親緣學(xué),是一門(mén)研究植物化學(xué)成分親緣關(guān)系的科,學(xué),主要研究?jī)?nèi)容,根據(jù)各分類等級(jí)植物所含化學(xué)成分的類型,含量、特征性成分，分析、歸納植物親緣關(guān)系、次生代謝,產(chǎn)物的進(jìn)化趨勢(shì)，并預(yù)測(cè)各種植物可能含有的成分類型,意義,對(duì)于

10、天然產(chǎn)物資源的開(kāi)發(fā)利用、天然活性成分的研,究以及植物分類學(xué)和遺傳學(xué)均有重要的作用,3,中藥材引種栽培、野生撫育與優(yōu)質(zhì)中藥材生產(chǎn)研究,中藥材的引種栽培是解決中藥資源問(wèn)題的最有效的途徑,中藥材野生撫育,是指利用野生的環(huán)境和條件培育中藥材的一種方法,一般是對(duì)野生植株分布較密的區(qū)域進(jìn)行人工圍欄和保護(hù)，并進(jìn)行人工播,種或補(bǔ)植，利用野生環(huán)境生產(chǎn)中藥材,中藥材栽培研究急需解決的問(wèn)題,野生中藥材的引種栽培研究,中藥材種子標(biāo)準(zhǔn)和種質(zhì)評(píng)價(jià)研究,中藥材優(yōu)良品種繁育研究,中藥材的栽培技術(shù)研究與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范,SOP,的制定,中藥材病蟲(chóng)害防治研究,中藥材野生撫育需研究的問(wèn)題,野生環(huán)境下的播種和補(bǔ)植問(wèn)題；野生撫,育的低產(chǎn)問(wèn)

11、題；鼠害等野生動(dòng)物的防治問(wèn)題；藥材的合理采收問(wèn)題等,中藥材的適宜區(qū)域研究與地區(qū)規(guī)劃的制定,A,道地藥材形成的機(jī)理,B,道地藥材與非道地藥材在化學(xué)成分、療效上的比較研究,C,新栽培區(qū),藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)研究,4,植物次生代謝產(chǎn)物的生源途徑及其調(diào)控研究,研究思路,在現(xiàn)有生源途徑研究的基礎(chǔ)上，以模式植物結(jié),合組織培養(yǎng)等生物技術(shù)方法闡明各類化合物的生,物合成途徑和各步反應(yīng)中的相關(guān)酶,以相關(guān)酶為模板，采用生物技術(shù)闡明其調(diào)控基,因,采用基因敲除或轉(zhuǎn)基因等方法，證實(shí)相關(guān)基因,對(duì)次生代謝產(chǎn)物的調(diào)控作用,通過(guò)改變生長(zhǎng)條件及添加化學(xué)物質(zhì)等方法以及,轉(zhuǎn)基因和基因敲除等生物技術(shù)，研究各種因素對(duì),相關(guān)酶及其活力以及相應(yīng)的次

12、生代謝產(chǎn)物的調(diào)控,作用，從而建立植物中次生代謝產(chǎn)物的調(diào)控方法,5,野生珍稀、瀕危中藥材資源保護(hù)研究,野生藥用植物瀕危機(jī)制研究,瀕危因素主要來(lái)源于內(nèi)因和,外因，內(nèi)因包括植物的遺傳、生長(zhǎng)、發(fā)育、生殖及其環(huán)境,適應(yīng)性等，外因包括氣候、生態(tài)環(huán)境的變化、大面積病蟲(chóng),害的侵襲等自然災(zāi)害和過(guò)渡采挖、土地過(guò)渡開(kāi)墾、開(kāi)發(fā)等,人為災(zāi)害,野生藥用植物瀕危的評(píng)價(jià)方法及其標(biāo)準(zhǔn)研究,從資源的分,布范圍、蘊(yùn)藏量、繁殖能力、開(kāi)發(fā)量等方面進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),根據(jù)目前的資源蘊(yùn)藏量和年減少量建立合理的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),野生珍稀、瀕危藥用植物的保護(hù)方法研究,應(yīng)根據(jù)物種的,特點(diǎn)，采取就地保護(hù)、遷地保護(hù)、建立保護(hù)區(qū)、植物園保,護(hù)和種質(zhì)資源庫(kù)保護(hù)等方式進(jìn)行保護(hù)，為了確保保護(hù)的安,全性，對(duì)于一個(gè)物種應(yīng)采取多種形式進(jìn)行保護(hù),6,中藥材加工方法的創(chuàng)新研究思路,鮮藥的加工,傳統(tǒng)方法,鮮管花肉蓯蓉,自然干燥,3-4,月,體內(nèi)水解酶,管花肉蓯蓉藥材,新加工方法,鮮管花肉蓯蓉,切片,高溫殺酶,干燥,管花肉蓯蓉飲片,苯乙醇苷類含量明顯降低,苯乙醇苷類成分含量提高,5,10,倍,Comparis