心律失常藥物治療現(xiàn)狀課件

1、心律失常藥物治療現(xiàn)狀,1,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,2,心律失常的治療,目的：消滅心律失常？改善癥狀？改善預(yù)后？ 方法：抗心律失常？基質(zhì)治療？ 手段：藥物？非藥物？ 評價(jià)：心律失常情況？硬終點(diǎn),心律失常藥物治療現(xiàn)狀,3,心律失常的藥物治療,抗心律失常藥應(yīng)用的歷史 心律失常治療理念的變化 藥物安全性的重要性 新的抗心律失常藥,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,4,抗心律失常藥應(yīng)用的歷史,奎尼丁是第一個(gè)在臨床正式使用的藥物，用來治療各種心律失常。該藥曾在這一領(lǐng)域獨(dú)占鰲頭數(shù)十年之久 普魯卡因胺和苯妥英鈉也在其后開始用于臨床 在上一世紀(jì)70年代開始，新的抗心律失常藥開始如雨后春筍般地問世。Vau

2、ghan Williams分類的各類藥物都有新藥用于臨床,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,5,抗心律失常藥的歷史,有關(guān)抗心律失常藥物的理論逐漸建立 細(xì)胞電生理 抗心律失常的藥物分類 抗心律失常藥的血流動力學(xué)作用 抗心律失常藥在整體心臟中的作用 抗心律失常藥對心電圖的影響 藥物的抗心律失常譜 藥物電生理試驗(yàn),心律失常藥物治療現(xiàn)狀,6,抗心律失常藥的歷史,20實(shí)際90年代以前，無論藥物品種和理論如何發(fā)展，都是圍繞著一個(gè)中心消滅心律失常 各項(xiàng)指南，藥品管理當(dāng)局的指導(dǎo)意見，都以心律失常減少為依據(jù) 療效評價(jià)： 顯效：心律失常消失或減少超過90% 有效：心律失常減少50-90% 無效：心律失常減少50%或加重,心律

3、失常藥物治療現(xiàn)狀,7,一切隨著一個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布發(fā)生了天翻地覆的變化,CAST,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,8,CAST: 心律失常抑制試驗(yàn)設(shè)計(jì),患者：1725 例 心肌梗死6 室早/小時(shí)，LVEF 90 天 LVEF0.40 隨訪和終點(diǎn)：平均隨訪10個(gè)月主要終點(diǎn)心律失常死亡 治療 15天開放滴定期：選擇英卡胺，氟卡胺或莫雷西嗪可以抑制心律失常的患者 在選定的患者中隨機(jī)使用 安慰劑 英卡胺3550 mg tid 氟卡胺100 mg tid 莫雷西嗪200250mg tid,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,9,CAST: 心律失常抑制試驗(yàn)- 結(jié)果,All-cause mortality,Days after

4、 randomization,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,85,90,95,100,Survival,Placebo (n=725,Encainide or flecainide (n=730,CAST Investigators,N Engl J Med,1989,321,406,12,P=0.0003,80,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,10,CAST: 心律失常抑制試驗(yàn)- 結(jié)果,死亡和心臟驟停,CAST Investigators,N Engl J Med,1989,321,406,12,非致命性心臟驟?；蛐穆墒СＫ劳?其他心臟死亡,非心臟或

5、無法分類的死亡或心臟驟停,總死亡或心臟驟停,平均暴露時(shí)間,9 (1.2,6 (0.8,7 (1.0,22 (3.0,300,33 (4.5,14 (1.9,9 (1.2,56 (7.7,293,3.6 (1.7,8.5,2.5 (1.6,4.5,安慰劑,n=725,No. (,英卡尼/氟卡尼,n=730,No. (,相對危險(xiǎn)RR,95% CI,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,11,CAST N Engl J Med, 1991, 324: 781-788, 1992, 327：227-233,結(jié)果 1374例進(jìn)入莫雷西嗪試驗(yàn) 14天心臟驟停安慰劑組0.5%，用藥組2.6%，RR=5.6 2年生存率二組無

6、異 莫雷西嗪組非致命性副作用明顯多于安慰劑組 結(jié)論： 在心肌梗死半輕度室性心律失?；颊咧?英卡尼、氟卡尼可有效地抑制心律失常，但卻使心律失常和再次心肌梗死的死亡率增高 莫雷西嗪可有效地抑制心律失常，但有早期死亡率的增高，長期服用對預(yù)后無任何益處,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,12,抗心律失常藥應(yīng)用的歷史,CAST試驗(yàn)后，抗心律失常藥物在過去的20年間經(jīng)歷過一次大的洗牌 相當(dāng)多數(shù)的藥物或因沒有改善預(yù)后的作用，或因明顯的副作用而縮小了使用范圍，甚至走向消失。 目前仍在廣泛使用的只有很少的幾個(gè)品種 阻滯劑的應(yīng)用受到了廣泛的重視 新藥的開發(fā)十分緩慢,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,13,I類抗心律失常藥,早期的新抗心律

7、失常藥以I類藥物為多 IA類的丙吡胺，安博律定； IB類的美西律，妥卡尼； IC類藥如英卡尼，氟卡尼，普羅帕酮，莫雷西嗪 抗心律失常作用強(qiáng)，使用簡單，曾經(jīng)十分廣泛地用于臨床治療,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,14,I類抗心律失常藥,1989年CAST試驗(yàn)結(jié)果公布之后，就再也沒有新藥出現(xiàn) 其他沒有經(jīng)過系統(tǒng)評價(jià)的藥物，也都受到“株連” 奎尼丁因?yàn)楦弊饔脟?yán)重，目前全球已很少使用 目前的使用情況： 在無嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病的室上性心律失常（如終止室上速和治療心房顫動）中應(yīng)用氟卡尼和普羅帕酮， 普魯卡因胺的靜脈制劑用于某些急性心律失常 其他I類抗心律失常藥已很少用于其他心律失常 口服I類藥物在器質(zhì)性心臟病中幾乎停止

8、使用,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,15,II類抗心律失常藥：-阻滯劑,阻滯劑曾經(jīng)作為以抗心律失常作用為主的藥物進(jìn)行開發(fā) 在上世紀(jì)70年代，出現(xiàn)了很多新的品種 在后來的新藥研制和老藥的研究中，-阻滯劑的抗心律失常以外的作用發(fā)現(xiàn)得越來越多 在后來的發(fā)展中，阻滯劑也經(jīng)歷了一個(gè)“吐故納新”的過程。早期的非選擇性和具有內(nèi)源性擬交感作用的品種逐漸消失，新出現(xiàn)的品種一般都具有非常充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 一部分的開發(fā)已經(jīng)逐漸離開了心律失常治療的領(lǐng)域，如卡維地洛，主要治療高血壓和心衰,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,16,II類抗心律失常藥：-阻滯劑,阻滯劑目前在臨床中占有十分重要的地位 其直接抗心律失常作用并不很強(qiáng)，但卻是目前唯

9、一能減少猝死并改善預(yù)后的藥物，在預(yù)防中有十分重要的地位 近期的指南中都把-阻滯劑作為惡性心律失常和猝死預(yù)防的基石，在惡性心律失常的一級和二級預(yù)防中都是高度推薦使用的藥物,B-HAT試驗(yàn),Annals of Internal Medicine. 1993;118:99,心衰病人應(yīng)用-受體阻滯劑多中心臨床試驗(yàn)中死亡率結(jié)果,受體阻滯劑多中心臨床試驗(yàn)中猝死的發(fā)生率,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,20,II類抗心律失常藥：-阻滯劑,除了阻滯劑外，現(xiàn)在所有的抗心律失常藥對危及生命的室性心律失常和猝死的療效都沒有經(jīng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)”室性心律失常治療的診療和猝死預(yù)防指南 該類藥物作用廣泛，在其他治療領(lǐng)域也有重要的地位

10、，每種藥物都有不止一種適應(yīng)癥 現(xiàn)在趨向把阻滯劑作為一類單獨(dú)的藥物來看待,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,21,III類抗心律失常藥,胺碘酮： 在上世紀(jì)70年代問世 起初只是作為抗心絞痛藥物使用，后發(fā)現(xiàn)其具有抗心律失常作用 80年代中期，美國的系統(tǒng)評價(jià)中發(fā)現(xiàn)其有明顯的遠(yuǎn)期副作用，特別是肺間質(zhì)纖維化，胺碘酮的應(yīng)用曾一度跌至谷底 CAST試驗(yàn)后又對其進(jìn)行了大量的重新評價(jià)，發(fā)現(xiàn)小劑量規(guī)范使用并加強(qiáng)隨訪，該藥并不使器質(zhì)性心臟病患者預(yù)后變差,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,22,III類抗心律失常藥,胺碘酮： 該藥不能改善器質(zhì)性心臟病患者的預(yù)后，遠(yuǎn)期副作用仍是一個(gè)問題，在后來的指南中，沒有將其列為嚴(yán)重心律失常預(yù)防猝死的首選藥

11、物 經(jīng)過一些臨床試驗(yàn)，胺碘酮在某些新的領(lǐng)域中重新找到了定位，如減少ICD的放電。 在房顫的治療中，該藥是長期維持竇性心律的有效藥物，此類患者超過一半是在使用胺碘酮，近來的地位因其兄弟-決奈達(dá)隆的出現(xiàn)而尷尬 靜脈制劑在多種急性心律失常中有十分出色的表現(xiàn)，一直使用至今,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,23,III類抗心律失常藥,索他洛爾 具有一定的-阻滯作用 半衰期較短，抗心律失常作用廣泛 因?yàn)橛兄麻LQT和扭轉(zhuǎn)性室速的作用，應(yīng)用受到一定限制 目前用于房顫和室性心律失常的治療 對心功能異常者增加死亡率,SWORD病人：3121例心肌梗死后病人，LVEF0.40，心功能級,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,25,III類抗

12、心律失常藥,伊布利特 靜脈應(yīng)用是轉(zhuǎn)復(fù)近期（90天）房顫的有效藥物 轉(zhuǎn)復(fù)成功率可達(dá)70% 因長QT致TdP限制了應(yīng)用 2010年ESC房顫指南中將其推薦由IA類下降為IIb類,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,26,III類抗心律失常藥,多非利特也可治療房顫，但我國一直沒有上市 其他一些藥物開發(fā)了很長時(shí)間（如替地沙米，阿莫蘭特等）至今沒有上市 本世紀(jì)唯一一個(gè)上市的抗心律失常新藥是根據(jù)胺碘酮結(jié)構(gòu)改變后的III類新藥決奈達(dá)隆。在房顫的長期試驗(yàn)中證實(shí)其能改善遠(yuǎn)期預(yù)后，但近來也出現(xiàn)了問題,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,27,IV類抗心律失常藥,鈣拮抗劑作為抗心律失常應(yīng)用的藥物有限，而且沒有什么新的品種問世 目前只有維拉帕米

13、和地爾硫卓兩種，適應(yīng)癥主要是終止室上速和房顫的室率控制 這兩種藥物也有治療高血壓和心絞痛的作用,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,28,心律失常的藥物治療,抗心律失常藥應(yīng)用的歷史 心律失常治療理念的變化 藥物安全性的重要性 新的抗心律失常藥,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,29,心律失常處理的原則,要考慮的問題： 是哪一種心律失常？ 是否伴有器質(zhì)性心臟?。?是否存在心肌缺血或心功能不全？ 是否存在誘發(fā)因素？ 處理的原則： 基礎(chǔ)疾病，基礎(chǔ)狀態(tài)和誘發(fā)因素的處理 循征醫(yī)學(xué)的證據(jù) 相應(yīng)指南的建議 與具體患者的情況相結(jié)合 處理心律失常不能只著眼于心律失常本身,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,30,心律失常處理理念的變化,長期處理： 室

14、性心律失常的長期處理 房顫的長期處理 急診處理： 將另有講座,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,31,長期處理原則,原發(fā)疾病和誘因的治療 重點(diǎn)從長期預(yù)后的角度處理：根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)預(yù)防各種事件的發(fā)生，包括惡性心律失常事件 有所為有所不為,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,32,室性心律失常長期處理：CAST試驗(yàn)的啟示,CAST試驗(yàn)是心律失常治療領(lǐng)域第一個(gè)考慮遠(yuǎn)期預(yù)后的終點(diǎn)試驗(yàn) CAST試驗(yàn)本身無疑是失敗的，但其引起了心律失常治療理念的革命，功不可沒 對其結(jié)果的爭論和解釋持續(xù)了數(shù)年,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,33,室性心律失常長期處理：CAST試驗(yàn)的啟示,長期抗心律失常治療的理念逐漸明確： 對心律失常要進(jìn)行危險(xiǎn)分層 明確

15、了不同心律失常的治療目標(biāo)不同：對器質(zhì)性心臟病，改善預(yù)后是重要的目標(biāo) 心律失常本身的改變并非預(yù)示著相同的預(yù)后變化 治療手段（藥物）不同可能產(chǎn)生不同的結(jié)果,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,34,室性心律失常的分類,以心臟基礎(chǔ)分類 不合并器質(zhì)性心臟病 合并器質(zhì)性心臟病 以預(yù)后分類 良性：無器質(zhì)性心臟病者發(fā)生的室 性心律失常，一般為室性早搏或短陣室性心動過 速。 潛在惡性：有器質(zhì)性心臟病，其心律失常為室性早搏或無癥狀的短陣室性心動過速。 惡性：有器質(zhì)性心臟病，其心律失常為持續(xù)室性心動過速或心室顫動,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,35,室性早搏的檢查項(xiàng)目,常規(guī)檢查：心電圖，超聲心動圖，胸片，Holter 運(yùn)動試驗(yàn)：作為冠

16、心病的初篩，同時(shí)了解運(yùn)動與心律失常的關(guān)系 特殊檢查：MRI 若有發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行針對性更強(qiáng)的檢查,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,36,對“無器質(zhì)性心臟病”室性心律失常篩查時(shí)要注意的事項(xiàng),注意先天性（遺傳性）離子通道病：長QT，短QT，Brugada綜合征，特發(fā)性室顫，兒茶酚胺敏感性室速，極短聯(lián)律的多形室速 獲得性長QT綜合征 ARVC,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,37,2006室性心律失常的診療和心源性猝死的預(yù)防指南對抗心律失常藥物的評價(jià),除了阻滯劑外，現(xiàn)在所有的抗心律失常藥對危及生命的室性心律失常和猝死的療效都沒有經(jīng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí) 除 阻滯劑外，抗心律失常藥物不應(yīng)作為治療室性心律失常和預(yù)防SCD 的主要治療方

17、法 抗心律失常藥只在某些特殊情況下作為輔助治療 由于抗心律失常藥潛在的副作用，應(yīng)慎重使用,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,38,無器質(zhì)性心臟病的室性早搏,良性室性早搏的確定： 應(yīng)該避免將器質(zhì)性心臟病漏診的情況 目前存在的更明顯的問題是將這種早搏作為器質(zhì)性心臟病的診斷根據(jù)。 年輕人中往往被診為心肌炎，老年人常被診為冠心病 室性早搏確實(shí)可以與某些心血管系統(tǒng)的疾病并存，但互相之間卻沒有因果關(guān)系 應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的心臟檢查，以確定是否合并器質(zhì)性心臟病,無器質(zhì)性心臟病的室性早搏,若無器質(zhì)性心臟病，首先要使患者明了早搏的良性本質(zhì)，打消其各種顧慮，進(jìn)行心理治療 從預(yù)后角度講不支持抗心律失常藥物治療 對癥狀明顯而一時(shí)無法耐受

18、者，可以首選-受體阻滯劑 可短時(shí)間應(yīng)用抗心律失常藥，可選Ib類（如美西律）和Ic類（如普羅帕酮）以緩解癥狀，以利患者逐漸適應(yīng)和耐受 不宜選用Ia類或III類藥物，尤其不要使用胺碘酮 盡量不要用數(shù)早搏或Holter的方法來評價(jià)所謂的“治療效果,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,40,無器質(zhì)性心臟病的室速,預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物治療： 對右室流出道室速，-阻滯劑，維拉帕米和地爾硫卓。如果無效，可換用Ic類（如普羅帕酮、氟卡尼）或Ia類（如普魯卡因胺，奎尼?。┧幬?，胺碘酮和索他洛爾的有效率為50%左右 對左室特發(fā)性室速，可選用維拉帕米，160-320mg/天 特發(fā)性室速（右室流出道和左室分支性）可用射頻消融根治，成功率

19、很高,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,41,有器質(zhì)性心臟病的室性心律失常,一級預(yù)防 有危險(xiǎn)因素但尚未有致命的快速室性心律失常發(fā)作 二級預(yù)防 已有威脅生命的室性心律失常史,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,42,猝死的危險(xiǎn)因素,猝死的危險(xiǎn)因素并非室性早搏，而是疾病本身及其危險(xiǎn)因素 猝死的一級預(yù)防應(yīng)完全集中于這些危險(xiǎn)因素的控制和治療 早搏和短陣室速是疾病嚴(yán)重程度的一種標(biāo)記，并非治療的唯一目標(biāo) 早搏的控制更多是為了減輕癥狀,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,43,胺碘酮在快速室性心律失常的應(yīng)用猝死一級預(yù)防,單個(gè)臨床試驗(yàn)沒有證實(shí)胺碘酮能夠減少總死亡率，但可明顯減少心律失常死亡 薈萃分析顯示胺碘酮可使總死亡率明顯下降 SCD-HeFT（

20、高?；颊叩囊患夘A(yù)防）證實(shí)胺碘酮對輕、中度心衰患者不能提高生存率，不能預(yù)防CHF心源性猝死的發(fā)生，不增加死亡率 在降低總死亡率方面ICD明確優(yōu)于抗心律失常藥物,ATMA(胺碘酮在室性心律失常中的作用薈萃分析,總死亡率,研究(索引) EMIAT(8) CAMIAT(7) GEMICA(9) PAT(10) SSSD(11) BASIS(12) HOCKINGS(13) CAMIAT-P(14) CHFSTAT(15) GESICA(16) EPAMSA(17) NICKLAS(18) HAMER(19) 總括,相關(guān)性檢驗(yàn)P=0.030 異源性檢驗(yàn)P=0.058,比數(shù)比,1/81/41/21248,

21、0.87(95% Cl 0.780.99,心律失常/猝死,研究(索引) EMIAT(8) CAMIAT(7) GEMICA(9) PAT(10) SSSD(11) BASIS(12) HOCKINGS(13) CAMIAT-P(14) CHFSTAT(15) GESICA(16) EPAMSA(17) NICKLAS(18) HAMER(19) 總括,相關(guān)性檢驗(yàn)P=0.00026 異源性檢驗(yàn)P=0.24,比數(shù)比,1/81/41/21248,0.71(95% Cl 0.590.85,ATMA,猝死一級預(yù)防的臨床試驗(yàn),HR97.5% CIP-Value Amiodarone vs. Placebo

22、1.060.86, 1.300.529 ICD Therapy vs. Placebo0.770.62, 0.960.007,SCD-HeFT：意向治療患者的死亡率,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,48,有器質(zhì)性心臟病的室性早博,基礎(chǔ)心臟病的治療是首要的任務(wù) 注意尋找有無造成早搏的誘因 心肌缺血，交感神經(jīng)和兒茶酚胺系統(tǒng)的過度興奮，腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活，電解質(zhì)紊亂等使猝死的危險(xiǎn)增加。 -受體阻滯劑和轉(zhuǎn)換酶抑制劑都已證實(shí)有療效 一般不要使用I類抗心律失常藥，如果早博很多，或有多形復(fù)雜室早，可以使用III類藥物胺碘酮,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,49,有器質(zhì)性心臟病的非持續(xù)性室速,可以誘發(fā)持續(xù)室速，或心肌梗死

23、后伴EF明顯下降： 安裝ICD（MADIT適應(yīng)癥） 無條件安裝者按持續(xù)性室速進(jìn)行藥物治療 未誘發(fā)持續(xù)室速： 藥物治療（同早搏,Trials Therapy Study Size All-cause mortality Population (F-U duration,CASCADE Wever et al AVID CASH CIDS,Empirical amiodarone vs guided conventional AAD Implantable defibrillator as first choice Implantable defibrillator vs class III(ma

24、inly amiodarone) Groups:implantable defibrillator, amiodarone, metoprolol,Propafenone Implantable defibrillator vs amiodarone,n=202 (6 years) n=60 (24 months) n=1016 (18.2 months) n=346 (2 years) n=659 (3 years,Including resuscitated VF and syncopal defibrillator shocks 47% vs 60% P=0.007 Including

25、sudden circulatory arrest and terminal pump failure 14% vs 35% p=0.02 15.8% vs 24.0% (drugs) P0.02 Propafenone limb interrupted due to excess mortality 12.1% vs 19.6% (drug limb) p=0.047 25% vs 30% (amiodarone)p=0.072,Cardiac arrest survivors Cardiac arrest survivors Pts resuscitated from cardiac ar

26、rest or poorly tolerated VT Cardiac arrest survivors Cardiac arrest survivors and patients with poorly tolerated VT,抗心律失常治療對猝死二級預(yù)防的研究匯總,結(jié) 論: 目前支持用ICDs進(jìn)行二級預(yù)防，ICDs已成為心臟猝死病人復(fù)蘇后首 選的預(yù)防措施,關(guān)于惡性心律失常的預(yù)防,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,51,猝死二級預(yù)防,早期的臨床試驗(yàn)中，胺碘酮較其它傳統(tǒng)抗心律失常藥物減少心臟驟?；颊呤倚孕穆墒С５膹?fù)發(fā)，改善長期生存 AVID研究顯示ICD較其它抗心律失常藥物顯著降低總死亡率 對于已經(jīng)有惡

27、性室性心律失常病史的患者，目前已明確二級預(yù)防應(yīng)該首選ICD 在無條件或無法置入ICD的患者應(yīng)該使用胺碘酮。單用胺碘酮無效或療效不滿意者可以合用受體阻滯劑 即使不能完全控制心律失常的發(fā)作，但胺碘酮可使室速的頻率明顯減慢，血流動力學(xué)可以耐受 引自胺碘酮抗心律失常應(yīng)用指南,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,52,惡性室性心律失常的預(yù)防胺碘酮使用方法與劑量的建議,起始負(fù)荷量8001600 mg/d分次服用23周，宜在住院期內(nèi)開始應(yīng)用，也可參考房顫的治療用量 維持用量一般不宜超過400mg/d，女性或低體重者可減至200300 mg/d維持 有惡性室性心律失常病史的患者口服胺碘酮不應(yīng)過分強(qiáng)調(diào)小劑量 靜脈與口服接替沒

28、有固定的模式。如果病情允許，可以從靜脈使用的當(dāng)天開始口服,胺碘酮作為ICD的輔助治療,胺碘酮與-阻滯劑的聯(lián)合治療比單用索他洛爾或-阻滯劑明顯減少ICD放電 JAMA.2006;295(2):165-171,房顫長期處理：自然進(jìn)程和處理,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,55,房顫處理流程,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,56,房顫合并血栓栓塞的危險(xiǎn)因素,瓣膜性心臟病 非瓣膜性心臟?。–HADS2評分） 充血性心衰（CHF）1分 高血壓（Hypertension）1分 年齡 75 歲（ Age）1分 糖尿?。―M） 1分 既往卒中或TIA（Stroke ）2分,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,57,ESC房顫指南血栓栓塞危險(xiǎn)分

29、層CHA2DS2 -VASc評分,主要危險(xiǎn)因素：既往卒中，TIA，體循環(huán)栓塞，年齡75歲 臨床相關(guān)非主要危險(xiǎn)因素：心衰或中重度左室收縮功能不全（EF40%)，高血壓，糖尿病，女性，年齡65-74歲，血管疾病 根據(jù)新的分層，ESC提出了新的抗凝治療策略,HAS-BLED 出血危險(xiǎn)評分,對3分者，無論使用華法林還是阿司匹林，都要謹(jǐn)慎且密切隨訪,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,59,房顫病人中風(fēng)預(yù)防處理流程,卒中相對危險(xiǎn)度下降 95% CI,華法林抗凝效果 -與安慰劑相比，使卒中的相對危險(xiǎn)下降62,1. Hart et al. Ann Intern Med 1999,對照組的患者允許使用安慰劑,房顫卒中預(yù)防華

30、法林優(yōu)于阿司匹林,N=2,837 205次卒中 對所有卒中而言， 危險(xiǎn)下降: 36% (95% CI, 1452%) 對缺血性卒中而言，危險(xiǎn)下降46 (95% CI, 2760,相對危險(xiǎn)度下降 95% CI,1. Hart et al. Ann Intern Med 1999,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,62,高危房顫患者的抗凝治療,華法林已經(jīng)成為高危房顫患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，其使用的適應(yīng)癥范圍逐漸增寬 使用經(jīng)驗(yàn)豐富，監(jiān)測手段成熟 存在諸多問題：劑量調(diào)整，相互作用，代謝種族差異，INR達(dá)標(biāo)范圍 華法林的使用十分不盡人意，尤其在中國,高危房顫患者抗凝情況歐洲心臟調(diào)查,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,64,引自2011

31、年8月歐洲心臟病大會房顫領(lǐng)域REGISTRY的結(jié)果發(fā)布,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,65,引自2011年8月歐洲心臟病大會房顫領(lǐng)域REGISTRY的發(fā)言,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,66,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,67,引自2011年8月歐洲心臟病大會房顫領(lǐng)域REGISTRY的結(jié)果發(fā)布,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,68,全球不同地區(qū)房顫患者1年卒中發(fā)生率,- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -,非校正 全球平均,引自2012年8月歐洲心臟病大會RE-LY房顫REGISTRY的結(jié)果發(fā)布,

32、ESC2012 RELY AF Registry report,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,69,已進(jìn)入臨床評價(jià)的新型抗凝藥物,利伐沙班阿派沙班,Ximelagatran 達(dá)比加群,口服制劑,靜脈制劑,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,AT,Adapted from Weitz 45:1832-1839,CHF: 0.56 (0.370.85) HTN: 0.88 (0.661.19) MI: 0.73 (0.431.26) AF: 0.52 (0.350.79) ACEI: 0.72 (0.560.93) ARB: 0.71

33、 (0.600.84) Total: 0.71 (0.590.85,ACEI/ARB better,Control better,11 個(gè)研究 47,457 例,CHF: 4 個(gè); 10,314 例 MI: 2 個(gè); 10,441例,HTN: 3 個(gè); 26,403 例 AF: 2個(gè); 299 例,預(yù)防房顫的薈萃分析,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,79,纈沙坦預(yù)防房顫復(fù)發(fā)試驗(yàn)：GISSI-AF N Engl J Med. 2009 Apr 16;360(16):1606-17,結(jié)果: 入選 1442 例. 所有預(yù)設(shè)亞組分析的結(jié)果均相似 結(jié)論: 用纈沙坦治療不能減少房顫的復(fù)發(fā),ACTIVE-I：卒中/心

34、梗/心血管死亡,累積危險(xiǎn)發(fā)生率,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,1,2,3,4,4.5,安慰劑,厄貝沙坦,年, 危險(xiǎn)人群 P 4498 I 4518,4195 4220,3912 3925,3647 3669,2736 2781,2160 2169,HR = 0.99 p = 0.846,5.4/年,ACTIVE-I：心衰住院,累積危險(xiǎn)發(fā)生率,0.20,0.15,0.10,0.05,0.0,0,1,2,3,4,4.5,安慰劑,厄貝沙坦,年, 危險(xiǎn)人群 P 4498 I 4518,4132 4179,3841 3896,3609 3654,2691 2769,2125 2161,HR

35、 = 0.86 p = 0.018,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,82,房顫上游治療,雖然沒有證實(shí)任何治療可以預(yù)防房顫的發(fā)作，但在基質(zhì)疾病治療中起到關(guān)鍵作用 ESC2010房顫指南中仍將RAAS系統(tǒng)阻斷劑作為可以改善預(yù)后的措施使用,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,83,心律失常的急診治療原則,血流動力學(xué)狀態(tài)第一 器質(zhì)性心臟病和缺血，心衰對心律失常處理的影響 從急診開始注意改善預(yù)后的措施 癥狀控制與改善預(yù)后的處理區(qū)別 藥物療效和安全性的權(quán)衡,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,84,急診心律失常藥物處理現(xiàn)狀,藥物治療仍占有重要地位 可使用的抗心律失常藥物品種少：胺碘酮，利多卡因，普羅帕酮，伊布利特，維拉帕米，地爾硫卓，腺苷等

36、多數(shù)藥物不能用于器質(zhì)性心臟病或合并缺血，心衰的患者。胺碘酮是唯一選擇 注意抗心律失常藥物的安全性，可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),心律失常藥物治療現(xiàn)狀,85,心律失常的藥物治療,抗心律失常藥應(yīng)用的歷史 心律失常治療理念的變化 藥物安全性的重要性 新的抗心律失常藥,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,86,抗心律失常藥物安全性,藥物安全性是近些年來越來越受到重視的問題 幾乎所有的抗心律失常藥都有明確的副作用 分為即刻副作用和遠(yuǎn)期副作用2類 急診使用中，發(fā)生低血壓，心功能抑制，心動過緩，加重傳導(dǎo)障礙為最常見的副作用 遠(yuǎn)期副作用包括肝功能損害，胺碘酮的甲狀腺功能異常，肺間質(zhì)纖維化等,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,87,促心律失常作用

37、,幾乎所有的抗心律失常藥都有這一作用： 使原有心律失常加重 出現(xiàn)原來沒有的心律失常 獲得性長QT致TdP 奎尼丁所致的長QT和扭轉(zhuǎn)性室速發(fā)生率達(dá)8%，普魯卡因胺，丙吡胺也有類似的作用 III類藥物中的索他洛爾和伊布利特，均有明確的延長QT和造成尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報(bào)道,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,88,促心律失常作用,促心律失常作用在有器質(zhì)性心臟病，有心功能不全或合并心肌缺血的患者中特別嚴(yán)重 此時(shí)抗心律失常藥物的治療作用可能減弱，副作用發(fā)生率明顯增加 除了藥代動力學(xué)方面的一些原因外，電解質(zhì)紊亂，其他藥物的協(xié)同等可能起到很大的作用，嚴(yán)重限制了其應(yīng)用,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,89,胺碘酮較少引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速

38、院內(nèi)預(yù)防扭轉(zhuǎn)性室速的專家建議,長期使用胺碘酮明顯延長QT，但很少引起TdP 與其他選擇性延長中層細(xì)胞復(fù)極的高危藥物不同，胺碘酮是心肌各層一致性延長（僅為推測，尚需證實(shí)） 因此只有QT延長，但無跨室壁離散度的增加，而后者是發(fā)生折返性心律失常的必要基礎(chǔ) 另一可能得機(jī)制是 胺碘酮抑制了可最 終產(chǎn)生心律失常 的生理性晚鈉電流,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,90,胺碘酮的長期不良反應(yīng)甲狀腺功能異常,使用胺碘酮后，減少了由T4到T3的轉(zhuǎn)化，使反T3增高，TSH增高最早在用藥24小時(shí)內(nèi)就可開始 在最初的3個(gè)月常會出現(xiàn)TSH升高 ， 游離T4、總T4增高，輕度游離T3減少，并不意味著甲功異常。不建議3月內(nèi)檢查甲功 3

39、個(gè)月后，達(dá)到新的平衡，TSH重新恢復(fù)正常，可以作為評 甲功的指標(biāo)，但是T4將保持正常高值或升高，T3維持正常低值,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,91,胺碘酮的不良反應(yīng)甲狀腺,強(qiáng)調(diào)隨訪中甲狀腺功能的監(jiān)測：開始每3個(gè)月一次，1年后可每半年一次 若僅有化驗(yàn)異常，如T4，反T3和TSH輕度升高，T3水平輕度降低而無臨床表現(xiàn)的患者，可加強(qiáng)監(jiān)測而不需要特殊處理 甲減多于甲亢 臨床診斷甲減，需權(quán)衡用藥的必要性，以確定是否停藥，還是不停藥而加用甲狀腺素 甲亢原則應(yīng)停藥。實(shí)在無法停藥，有行甲狀腺次全切的病例報(bào)告,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,92,胺碘酮的不良反應(yīng)肺毒性,胺碘酮肺毒性的癥狀和體征缺乏特異性，起病隱匿，最短見于用

40、藥后一周，多在連續(xù)應(yīng)用胺碘酮3-12個(gè)月后出現(xiàn)。 最早表現(xiàn)為咳嗽，但病情發(fā)展時(shí)可出現(xiàn)發(fā)熱和呼吸困難。 胸部X線片或高分辨肺CT掃描顯示局部或彌漫纖維化，一氧化碳彌散功能（DLCO）較用藥降低15%，診斷可確定,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,93,胺碘酮的不良反應(yīng)肺毒性,一旦出現(xiàn)肺部不良反應(yīng)，應(yīng)予停藥 糖皮質(zhì)激素治療胺碘酮的早期肺毒性可能是有效的。 肺毒性的早期表現(xiàn)可以類似于充血性心力衰竭，因此高度警惕這一毒性作用是必要的。未能早期診斷肺毒性反應(yīng)可能導(dǎo)致生命危險(xiǎn)。 目前臨床實(shí)踐中主張使用小劑量維持，肺毒性的發(fā)生率大大降低,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,94,心律失常的藥物治療,抗心律失常藥應(yīng)用的歷史 心律失常治

41、療理念的變化 藥物安全性的重要性 新的抗心律失常藥,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,95,新的抗心律失常藥,在抗心律失常領(lǐng)域，新藥成功者甚少。 上一世紀(jì)末和本世紀(jì)初，新藥的研究主要集中在III類藥物，而且適應(yīng)癥也一般是房顫 只有伊布利特和多非利特已經(jīng)上市 在某些國家還有一些自行研制但評價(jià)方法并不規(guī)范且沒有廣泛應(yīng)用的藥物，如日本的尼非卡蘭治療惡性室性心律失常,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,96,新的抗心律失常藥,對胺碘酮的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造： 決奈達(dá)隆 水溶性的靜脈胺碘酮 Celivaron已經(jīng)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，無甲狀腺和促心律失常的副作用，但療效不佳 ATI-2001對心房和房室結(jié)的作用比胺碘酮還強(qiáng)，半衰期只有12分鐘

42、，可能更適于急性終止房顫,決奈達(dá)隆的化學(xué)結(jié)構(gòu),Wei Sun et al. Circulation 1999;100:22762281,Amiodarone (MW=682,O,O,O,N,CH2)2,C2H5,C2H5,C4H9,I,I,SR33589B/Dronedarone (MW=593,O,O,O,N,CH2)3,C4H9,C4H9,C4H9,CH3SO2NH,心律失常藥物治療現(xiàn)狀,98,決奈達(dá)隆的藥理學(xué),口服給藥后吸收良好 生物利用度（非空腹)約15%，當(dāng)與食物同服時(shí)，Cmax升高23倍 高度肝臟代謝，主要由CYP 3A4代謝，無腎臟排出 通過膽汁從糞便排泄 Tmax（達(dá)峰時(shí)間） 36 小時(shí) t1/2（半衰期）：2731 小時(shí) Vd約25003440L 藥代動力學(xué)無明顯性別和年齡差異 促心律失常作用低,決耐達(dá)隆維持竇律首次房顫/房撲復(fù)發(fā),決奈達(dá)隆 400 mg bid,安慰劑,首次房顫/房撲的復(fù)發(fā)明顯并持續(xù)的減少,Log-rank test results: p=0.0017,0,60,120,180,240,300,360,0,60,C