新的、嚴(yán)重不良反應(yīng)判定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

1、新的、嚴(yán)重不良反應(yīng)判定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)為規(guī)范藥品不良反應(yīng)報(bào)告表的新的、嚴(yán)重的分類分級判定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，確保藥品不良反應(yīng)分類分級判定工作的有依據(jù)的進(jìn)行，特制定本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。一、新的藥品不良反應(yīng)：1、定義：新的藥品不良反應(yīng)是指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)。2、判定標(biāo)準(zhǔn)：該廠家產(chǎn)品說明書中未載明的不良反應(yīng)；說明書中已有描述，但不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴(yán)重的。二、嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，（一）定義：是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：1、 導(dǎo)致死亡；2、危及生命； 3、致癌、致畸、致出生缺陷；4、導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；5、導(dǎo)致住院或者住院時間延長；6、

2、導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。（二）判定標(biāo)準(zhǔn)：有上述6情況之一的；導(dǎo)致住院或住院時間延長是指臨床實(shí)際需要；部分常見的不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，請參考各類不良反應(yīng)判定評價標(biāo)準(zhǔn)和附件。 1、過敏性休克判定評價標(biāo)準(zhǔn)（1） 過敏性休克定義 是外界某種抗原和體內(nèi)產(chǎn)生的相應(yīng)抗體互相作用引起的一種嚴(yán)重的全身性立即反應(yīng)，導(dǎo)致急性微循環(huán)功能障礙及多臟器損傷，過敏性休克的表現(xiàn)與程度，依機(jī)體免疫反應(yīng)強(qiáng)度、用藥途徑等的不同而存在很大差別。通常突然發(fā)生且很劇烈，若不及時處理，?？晌＜吧＃?） 過敏性休克臨床表現(xiàn) 1）皮膚粘膜表現(xiàn)： 往往是過敏性休克最早且最常出現(xiàn)的征兆，包括有一過性皮膚潮紅、瘙癢

3、、口唇、舌部及四肢末梢麻木感，繼之出現(xiàn)各種皮疹，重者可發(fā)生血管神經(jīng)性水腫；還可出現(xiàn)鼻、眼、咽喉粘膜充血、水腫等。2）呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)： 胸悶、氣短、喘鳴、呼吸困難、窒息感、發(fā)紺等。3）心血管系統(tǒng)表現(xiàn)： ?？梢娧獕貉杆傧陆?，收縮壓降至90mmhg以下或比基礎(chǔ)血壓降低20%或脈壓差小于20mmhg。病人還出現(xiàn)心悸、出汗、面色蒼白，然后發(fā)展為四肢厥冷、發(fā)紺、脈搏細(xì)弱、心動過速及暈厥等。4）神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)： 頭暈、乏力、眼花、神志淡漠或煩躁不安，嚴(yán)重者意識障礙、抽搐、昏迷、大小便失禁等。5）消化系統(tǒng)表現(xiàn)： 惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉，嚴(yán)重的可出現(xiàn)血性腹瀉。（3） 過敏性休克判定標(biāo)準(zhǔn)1）血壓下降為必需指標(biāo)，

4、再伴有呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的1-2個指標(biāo)即可判定； 2）報(bào)告情況符合血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時臨床過程描述中有抗過敏治療經(jīng)歷，如“腎上腺素、糖皮質(zhì)激素”治療后好轉(zhuǎn)的，不良反應(yīng)名稱可歸納為“過敏性休克”； 3）報(bào)告人認(rèn)為是過敏性休克，而現(xiàn)有病例報(bào)告信息無明確證據(jù)反駁的，不良反應(yīng)名稱可歸納為“過敏性休克”，如不良反應(yīng)過程描述欠缺多，請報(bào)告人追蹤原始病例，補(bǔ)充報(bào)告情況。2、過敏樣反應(yīng)判定評價標(biāo)準(zhǔn)（1）過敏樣反應(yīng)定義依照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中現(xiàn)有數(shù)據(jù)信息，由過敏性或非過敏性機(jī)制引起的，累及多個系統(tǒng)、引發(fā)患者諸多癥狀，而其臨床表現(xiàn)類似于過敏反應(yīng)的藥品不良反應(yīng)。（2） 過敏樣反應(yīng)臨

5、床表現(xiàn)1）皮膚粘膜表現(xiàn)：有一過性皮膚潮紅、周圍皮癢、口唇、舌部及四肢末梢麻木感，繼之出現(xiàn)各種皮疹，重者可發(fā)生血管神經(jīng)性水腫；還可出現(xiàn)鼻、眼、咽喉粘膜充血、水腫等。2）呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)：胸悶、氣短、呼吸困難、窒息感、發(fā)紺等。3）心血管系統(tǒng)表現(xiàn)：病人有心悸、出汗、面色蒼白，可發(fā)展為四肢厥(jue:二聲)冷、發(fā)紺、脈搏細(xì)弱、心動過速及暈厥等。4）神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：頭暈、乏力、眼花、神志淡漠或煩躁不安、大小便失禁、抽搐(chu 四聲)、昏迷等。5）消化系統(tǒng)表現(xiàn)：惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉，嚴(yán)重的可出現(xiàn)血性腹瀉。（3） 嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn) 1）患者表現(xiàn)類似于過敏性休克，但藥品不良反應(yīng)過程描述里無或達(dá)不到休

6、克血壓指標(biāo)的嚴(yán)重不良反應(yīng)； 2）患者出現(xiàn)累及三個（含）以上系統(tǒng)、且必須含呼吸系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)損害的嚴(yán)重不良反應(yīng)； 3）患者出現(xiàn)累及三個（含）以上系統(tǒng)損害的不良反應(yīng)，且需要搶救或者住院治療才可恢復(fù)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。 注：如不屬于嚴(yán)重過敏樣反應(yīng)，不良反應(yīng)名稱按具體癥狀填寫。 3、嚴(yán)重皮膚粘膜損害判定評價標(biāo)準(zhǔn) （1）嚴(yán)重皮膚粘膜損害定義皮膚粘膜不良反應(yīng)是指與使用藥品有關(guān)的皮膚和粘膜的損害。（2）嚴(yán)重皮膚粘膜損害臨床表現(xiàn)1）大皰（po）性表皮松解型藥疹起病急，皮疹多于1-4 d發(fā)病，皮疹累及全身；皮疹開始為彌漫性鮮紅色或紫紅色斑片，迅速出現(xiàn)松弛性大皰，尼氏征陽性；均伴發(fā)熱，體溫常在39-40，

7、肝、腎、心、腦、胃腸等內(nèi)臟器官常有不同程度受累；病情重、預(yù)后較差，死亡率高。診斷要點(diǎn)：符合、條者。2）剝脫性皮炎（紅皮病）型藥疹有一定的潛伏期；病程長，一般超過1個月；常伴有發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大及內(nèi)臟損害；皮疹波及全身，表現(xiàn)為全身紅斑、潮紅、大片脫屑；病情重。診斷要點(diǎn)：符合、條者。3）重癥多形紅斑型藥疹臨床特點(diǎn)：可有流感樣前驅(qū)癥狀軀干、四肢可見紅斑、水皰、大皰、 糜爛；常伴有高熱和全身中毒癥狀（如乏力、白細(xì)胞升高、關(guān)節(jié)肌肉疼痛等），以及肝腎等內(nèi)臟損害；眼、鼻、口腔及外生殖器等粘膜糜爛；部分患者可累及呼吸道、消化道、腎臟等內(nèi)臟。診斷要點(diǎn)：符合、條者。（3）嚴(yán)重皮膚粘膜損害判定標(biāo)準(zhǔn)符合以下條件之一的判

8、定為嚴(yán)重皮膚粘膜損害：1）大皰性表皮松解型藥疹；2）剝脫性皮炎（紅皮病）型藥疹；3）重癥多形紅斑型藥疹；4）不良反應(yīng)名稱填寫為重癥藥疹、大皰性表皮松解型藥疹、剝脫性皮炎（紅皮?。┬退幷?、重癥多形紅斑型藥疹，但不良反應(yīng)過程描述中缺乏關(guān)鍵性文字的；5）其它符合嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的皮膚粘膜損害：可引起死亡，或?qū)ι形ｋU并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘，或?qū)ζ鞴俟δ墚a(chǎn)生永久損傷，或需住院或使住院時間延長的皮膚粘膜損害。 4、肝損害判定評價標(biāo)準(zhǔn) （1）肝損害定義是指由于藥物或/及其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害?？梢园l(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴(yán)重肝病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟

9、損害。（2）肝損害臨床表現(xiàn)大多數(shù)病例在發(fā)病初期有食欲不振、惡心、嘔吐、全身倦怠、腹痛、搔癢感等現(xiàn)象，也有的發(fā)熱關(guān)節(jié)痛、皮疹等過敏反應(yīng)癥狀。均有一定的潛伏期, 一般為4-8周?？煞譃?肝細(xì)胞型、淤膽型、混合型。使用正常劑量藥物過程中，出現(xiàn)1）連續(xù)2次檢測alt40u/l（正常值上限），或/和tb1uln（正常值上限）2）或單次檢測alt2uln（正常值上限2倍）或tb2uln（正常值上限）；符合上述2項(xiàng)內(nèi)容之一的即可定義為肝損害。（3）嚴(yán)重肝損害判定標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重程度分級（以轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素為主要指標(biāo)，可以加上凝血酶原時活動度、白蛋白等其他指標(biāo)）1）輕度肝損害：alt異常伴1ulntb5uln；病人無

10、癥狀或僅有輕微癥狀。2）重度肝損害：alt10uln，伴5ulntb10uln（正常值上限），病人出現(xiàn)明顯肝損害癥狀和體征。3）肝衰竭：為必須條件。膽紅素平均每天上升17mol/l或總數(shù)大于10倍正常值上限；凝血酶原活動度40%；癥狀進(jìn)行性加重，極度乏力、厭食、嘔吐；出現(xiàn)各種嚴(yán)重并發(fā)癥，包括腹水、上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等。一般病例：嚴(yán)重程度分級輕中度肝損害；嚴(yán)重病例：嚴(yán)重程度分級重度肝損害和肝衰竭。5、腎損害判定評價標(biāo)準(zhǔn) （1）腎損害定義指腎臟對治療劑量藥物的不良反應(yīng)和因藥物過量或不合理應(yīng)用而出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，是由包括中草藥在內(nèi)的不同藥物所致、具有不同臨床特征和不同病理表現(xiàn)的一組疾病

11、。（2）腎損害臨床表現(xiàn)1）急性間質(zhì)性腎炎用藥史：出現(xiàn)腎損害2周內(nèi)使用過懷疑藥物。全身過敏表現(xiàn)：表現(xiàn)為皮疹、藥物熱、高嗜酸粒細(xì)胞血癥等。出現(xiàn)上述任一條則臨床可判定為過敏表現(xiàn)。腎損害表現(xiàn)：以腎小管功能障礙為主，表現(xiàn)為尿比重下降、腎性尿糖、尿鈉排泄增加。急性腎損害，在48小時內(nèi)血清肌酐上升0.3mg/dl（26.5umol/l）或上升50%；或尿量少于0.5ml/kghr持續(xù)超過6小時。尿液檢查發(fā)現(xiàn)蛋白尿、血尿、無菌性白細(xì)胞尿，一般尿蛋白量不超過2g/d。血液化驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與腎功能損害不平行的酸中毒（腎小管酸中毒）。當(dāng)全部符合時可臨床診斷藥物引起的急性間質(zhì)性腎炎；當(dāng)僅符合和時，高度疑診急性間質(zhì)性腎炎。當(dāng)確

12、診困難而臨床無禁忌證時，可行腎穿刺病理檢查協(xié)助診斷。病理表現(xiàn)為間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤及水腫而腎小球正常。2)急性腎小管壞死用藥史：出現(xiàn)腎損害一到數(shù)天內(nèi)使用過可疑藥物。部分病人可發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)溶血的證據(jù)，例如與輸液過程相關(guān)的寒戰(zhàn)、發(fā)熱、黃疸、進(jìn)行性貧血、末梢血網(wǎng)織紅細(xì)胞升高、血清或尿液中出現(xiàn)高濃度血紅蛋白。腎損害表現(xiàn)：急性腎損害，在48小時內(nèi)血清肌酐上升0.3mg/dl（26.5umol/l）或上升50%；或尿量少于0.5ml/kghr持續(xù)超過6小時。常伴腎小管功能障礙，表現(xiàn)為尿比重下降、尿鈉排泄增加。尿常規(guī)檢查陰性或可發(fā)現(xiàn)輕度蛋白尿和血尿，但蛋白尿和血尿不明顯，此可以與腎小球疾病鑒別。出現(xiàn)上述或則臨床可

13、判定為急性腎小管壞死。當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型而導(dǎo)致診斷困難且無禁忌證時，可行腎穿刺病理檢查協(xié)助診斷。病理表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞崩解、脫落、腎小管基底膜裸露、腎小管內(nèi)管型形成。3)慢性間質(zhì)性腎炎藥物使用史：發(fā)現(xiàn)腎損害前較長時間內(nèi)連續(xù)或間斷使用可疑藥物。腎損害表現(xiàn)：以腎小管功能障礙為主，表現(xiàn)為尿比重下降、腎性尿糖、腎小管酸中毒。 慢性腎功能損害，腎小球?yàn)V過率小于60ml/min1.73m2持續(xù)超過3個月或血清肌酐進(jìn)行性緩慢上升。尿液檢查發(fā)現(xiàn)蛋白尿和血尿。一般尿蛋白量不超過2g/d，血尿?yàn)殓R下血尿。血液化驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與腎功能損害不平行的貧血。符合上述并可除外其他慢性腎臟病者可臨床診斷為慢性間質(zhì)性腎炎。當(dāng)臨床表現(xiàn)不

14、典型而導(dǎo)致診斷困難且無禁忌證時，可行腎穿刺病理檢查協(xié)助診斷。病理表現(xiàn)為腎間質(zhì)纖維組織增生而腎小球相對病變輕微。（3）嚴(yán)重腎損害判定標(biāo)準(zhǔn)1）急性腎衰竭 血清（血漿）肌酐增加到基線的3.0倍以上，或4mg/dl （354umol/l）且急性上升0.5 mg/dl（44.2 umol/l） 尿量降到小于0.5 ml/kghr達(dá)到24小時或無尿達(dá)到12小時。 因急性腎損害需要住院治療。 需要任何形式的腎臟替代治療。符合上述任何一條者判定為重癥急性腎衰竭。2）慢性腎損害腎小球?yàn)V過率小于60ml/min1.73m2持續(xù)超過3個月。血清肌酐值大于等于1.5mg/dl（133umol/l）持續(xù)超過3月需要長期

15、口服藥物以糾正慢性腎衰竭的代謝異常。需要任何形式的腎臟替代治療。符合上述任何一條者，即判定為慢性腎損傷。3）少尿或無尿少尿：24小時尿量少于400ml，或每小時尿量少于17ml。 無尿：24小時尿量少于100ml，12小時完全無尿。4）報(bào)告人認(rèn)定為急性腎衰竭、慢性腎損害而無明確證據(jù)反駁的病例。當(dāng)符合上述1)4)條中的任何一條時，判定為腎損害嚴(yán)重不良反應(yīng)。6、血細(xì)胞減少判定評價標(biāo)準(zhǔn) （1）血細(xì)胞減少定義藥物導(dǎo)致的血細(xì)胞減少是指合格藥品在正常用法用量下所致不同程度的紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板減少。臨床可表現(xiàn)為貧血、出血或感染。（2）血細(xì)胞減少臨床表現(xiàn)貧血：頭暈、乏力、心慌、氣短、面色蒼白等。溶血性貧血

16、時可出現(xiàn)皮膚、（zhan）粘膜、鞏膜黃染，尿色加深。白細(xì)胞減少：輕度白細(xì)胞減少臨床可無特異性表現(xiàn)；中、重度白細(xì)胞減少者常出現(xiàn)頭暈、乏力，易發(fā)生感染；粒細(xì)胞缺乏時可合并嚴(yán)重感染。血小板減少：輕度血小板減少易出現(xiàn)損傷性出血；重度血小板減少可伴有自發(fā)性皮膚粘膜出血，甚至內(nèi)臟出血。（3）嚴(yán)重血細(xì)胞減少判定標(biāo)準(zhǔn)1）貧血：連續(xù)2次檢測(hb)血紅蛋白值80g/l2）(wbc)白細(xì)胞減少：連續(xù)2次檢測wbc2.0109/l。3）(neu)粒細(xì)胞減少：連續(xù)2次檢測1.0109/l。4）(plt)血小板減少：連續(xù)2次檢測plt50109/l。 符合1項(xiàng)的判斷為具體名稱的嚴(yán)重血細(xì)胞減少 符合任何2項(xiàng)及以上的可判斷

17、為嚴(yán)重血細(xì)胞減少附件：根據(jù)藥品的特性，以及不良反應(yīng)發(fā)生嚴(yán)重程度和持續(xù)程度進(jìn)行分級別，部分常見不良反應(yīng)參考預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則略有修改，表中3-4級可定為嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)。1臨床觀察指標(biāo)（表13）表1 局部反應(yīng)分級表局部反應(yīng)輕度（1級）中度（2級）嚴(yán)重（3級）潛在的生命危脅（4級）疼痛不影響活動影響活動或多次使用非麻醉性止痛藥影響日?；顒踊蚨啻问褂寐樽硇灾雇此幖痹\或住院皮膚粘膜紅，瘙癢彌散，斑丘疹樣皮疹，干，脫屑大泡狀，大面積潰瘍脫皮性皮炎，累及粘膜，或多型性紅斑，或疑似stevens-johnsons（約翰遜）綜合癥硬結(jié)*30 mm壞疽或剝脫性皮炎腫*30 mm并限制日

18、?；顒訅木?除了最直接地通過測量直徑來分級評價局部反應(yīng)，還要記錄測量結(jié)果的發(fā)展變化。*腫的評價和分級應(yīng)根據(jù)功能等級和實(shí)際測量結(jié)果表2 生命體征分級表生命體征*輕度（1級）中度（2級）嚴(yán)重（3級）潛在的生命危脅（4級）發(fā)熱，腋溫*37.137.537.639.539.540口溫*37.738.538.639.539.640.540心動過速（次/min）101115116130130由于心率不齊就急診或住院心動過緩（次/min）50544549155由于嚴(yán)重高血壓就急診或住院高血壓（舒張壓mmhg）*919596100100由于嚴(yán)重高血壓就急診或住院低血壓（收縮壓）mmhg*8589808425需

19、氣管插管* 引自中國預(yù)防接種手冊，受試者應(yīng)在靜止?fàn)顟B(tài)進(jìn)行檢測* 口溫；檢測前沒有喝熱的或冷的飲料或吸煙* 血壓異常的判斷需與使用疫苗前的基線血壓值對比，進(jìn)行具體分析。表3 全身反應(yīng)分級表全身反應(yīng)輕度（1級）中度（2級）嚴(yán)重（3級）潛在的生命危脅（4級）變態(tài)反應(yīng)瘙癢無皮疹局部蕁麻疹廣泛蕁麻疹，血管性水腫嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)頭痛不影響活動，無需治療一過性，稍有影響活動，需治療（多次使用非麻醉性止痛藥）嚴(yán)重影響日?；顒?，初始麻醉劑治療有反應(yīng)頑固性，重復(fù)麻醉劑治療。急診或住院疲勞、乏力正?；顒訙p弱48小時，不影響活動正?；顒訙p弱20%50%48小時，稍影響活動正?；顒訙p弱50%，嚴(yán)重影響日?；顒?，不能工作不能

20、自理，急診或住院惡心、嘔吐12次/24小時，攝入基本正常且不影響活動25次/24小時，攝入顯著降低，或活動受限24小時內(nèi)6次，無明顯攝入，需靜脈輸液由于低血壓休克需要住院或其他途徑營養(yǎng)腹瀉輕微或一過性，23次稀便/天，或輕微腹瀉持續(xù)小于1周中度或持續(xù)性，45次/天，或腹瀉1周6次水樣便/天，或血樣腹瀉，直立性低血壓，電解質(zhì)失衡，需靜脈輸液2l低血壓休克，需住院治療肌肉痛不影響日常活動非注射部位肌肉觸痛，稍影響日常活動重度肌肉觸痛，嚴(yán)重影響日常活動 癥狀明顯，肌肉壞死，急診或住院咳嗽一過性，無需治療持續(xù)咳嗽，治療有效陣發(fā)咳嗽，治療無法控制急診或住院其它不適或臨床上的不良反應(yīng)(依據(jù)相應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn))

21、不影響活動稍有影響活動不需藥物治療嚴(yán)重影響日?；顒有枰幬镏委?、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(表46)由于實(shí)驗(yàn)室所有指標(biāo)作為參考標(biāo)準(zhǔn)須依據(jù)所規(guī)定的正常值而定, 因此需提供規(guī)定的正常值范圍來證明其合理可行性，以下僅供參考。表4 血生化指標(biāo)分級表血清輕度（1級）中度（2級）嚴(yán)重（3級）潛在的生命危脅（4級）肝功能alt,ast由影響因素引起的升高1.252.5 uln*2.65 uln5.110uln10uln肌酐1.11.5uln1.63.0uln3.16uln6ulnbun1.252.5uln2.65uln5.110uln10uln膽紅素:由影響因素引起的升高但功能檢查正常1.11.5uln1.62.0uln2.03.0uln3.0uln膽紅素:由影響因素引起的升高伴