乳腺癌分子分型及治療選擇

1、乳腺癌分子分型及治療選擇乳腺癌分子分型及治療選擇傳統(tǒng)的腫瘤解剖病理分期（如TNM分期,包括腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況）對(duì)于預(yù)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移價(jià)值不可低估，就是臨床上較成熟的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)。但由于乳腺癌就是一種異質(zhì)性腫瘤，其在組織形態(tài)、免疫表型、生物學(xué)行為及治療反應(yīng)上存在著極大的差 異，傳統(tǒng)病理TNM分期相同的患者對(duì)臨床治療的反應(yīng)及預(yù)后可能會(huì)有很大差別。近年來(lái)，基于DNA微陣列技術(shù)與多基因 RT-PCR定量檢測(cè)的方法對(duì)乳腺癌進(jìn)行的分子分型來(lái)預(yù)測(cè)乳腺 癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及其對(duì)治療的反應(yīng)，目前常將基因芯片技術(shù)的分子亞型與免疫組織化學(xué)結(jié) 合起來(lái)，臨床上通常應(yīng)用 ER、PR、HER-2及Ki-6

2、7可將乳腺癌劃分為 4類分子亞型（見(jiàn)附表）。 由于不同分子亞型乳腺癌的臨床治療反應(yīng)與生存截然不同，研究乳腺癌分子標(biāo)志及分子分型對(duì)于指導(dǎo)臨床治療與判斷預(yù)后有重要意義。比如臨床上比較棘手處理的三陰乳腺癌”指ER、PR及HER-2均陰性；Triple-negative breast cancer）的乳腺癌，相當(dāng)于分子分型的 Basal-like型分子表達(dá)（特征為基底上皮分子標(biāo)志物高表達(dá)（CK5/6或17,EGFR）以及ER或ER相關(guān)基因及HER-2或HER-2相關(guān)基因低表達(dá)），約占全部乳腺癌的10%15%。三陰乳腺癌5年生 存率不到15%，臨床上往往作為一種預(yù)后差的乳腺癌類型代表。三陰乳腺癌多見(jiàn)于絕

3、經(jīng)前年 輕患者，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移幾率較高，病理組織學(xué)分級(jí)較差，多為3級(jí),細(xì)胞增殖比例較高，且多 伴p53突變,p53、EGFR表達(dá)多為陽(yáng)性，基底細(xì)胞標(biāo)志物 CK5/6、CK17也多為陽(yáng)性。三陰 乳腺癌預(yù)后與腫瘤大小與淋巴結(jié)狀況關(guān)系不大，復(fù)發(fā)迅速,1-3年就是復(fù)發(fā)高峰,5年內(nèi)就是死亡高峰，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，迅速出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致死亡。三陰乳腺癌”內(nèi)分泌治療與曲妥珠 單抗（Herceptin）靶向治療無(wú)效，治療上依靠化療為主，化療敏感性差并容易產(chǎn)生耐藥。表:乳腺癌分子亞型的定義與治療推薦（2011年St、Gallen共識(shí)）分子亞型定義治療類型注釋Lumi nal （管腔或激素受體陽(yáng)性）A型ER與（或

4、）PR陽(yáng)性 單純內(nèi)分泌治療HER-2陰性Ki-67低表達(dá)（小于14%）Ki-67染色的質(zhì)量控 制非常重要。這一亞型幾乎不需 要化療，但要結(jié)合臨 床淋巴結(jié)狀況及其 她危險(xiǎn)因素綜合而Lumi nal （管腔或 激素受體陽(yáng)性）B型Luminal B（HER-2陰內(nèi)分泌治療性）:土細(xì)胞毒性治療ER與 （或）PR陽(yáng)性多基因序列分析顯 示,高增殖基因可預(yù) 測(cè)患者預(yù)后較差。如果不能進(jìn)行可靠HER-2陰性Ki-67高表達(dá)（大于 等于14%）的Ki-67評(píng)估,可以 考慮一些替代性的 腫瘤增殖平谷指標(biāo), 如分級(jí)。乳腺癌分子分型及治療選擇Luminal B （HER-2 陽(yáng)性）：細(xì)胞毒性治療ER與 （或）PR陽(yáng)性+

5、抗HER-2治療HER-2過(guò)表達(dá)或增殖+內(nèi)分泌治療Ki-67任何水平這些替代指標(biāo)也可 用語(yǔ)區(qū)分luminal A型與 luminal B（HER-2陰性）型,而對(duì)后者就是否選用 化療及具體化療方 案的選擇可能取決 于內(nèi)分泌受體水平 表達(dá)、危險(xiǎn)度及患者志愿。對(duì)于luminal B（HER-2陽(yáng)性）型的治療，目前并沒(méi)有證 據(jù)表明可以去除細(xì) 胞毒性治療。Erb-B2 (HER-2)過(guò)表達(dá)型HER-2陽(yáng)性(非 lumi nal)ER與 PR缺失細(xì)胞毒性治療+抗HER-2治療對(duì)非常低危（如pT1a 與淋巴結(jié)陰性）患者 可能考慮不加用全 身輔助治療。Basal-like ( 樣)型HER-2過(guò)表達(dá)或增殖基

6、底三陰性（導(dǎo)管）細(xì)胞毒性治療ER與 PR缺失HER-2陰性“三陰性”患者與“基底樣”患者有 近80%勺重合，但前 者還包含一些特殊 組織學(xué)類型，如低危 （典型）髓樣癌及腺 樣囊性癌。基底角蛋白染色有 助于判定真正的“基底樣”腫瘤。危險(xiǎn)等級(jí)及內(nèi)容低?；颊撸毫馨徒Y(jié)陰性且符合以下標(biāo)準(zhǔn):1,腫瘤直徑小于等于 2cm。2,腫瘤組織學(xué)分級(jí)I級(jí)。3,無(wú)脈管瘤栓。4,HER-2無(wú)表達(dá)或擴(kuò)增。5,患者年齡大于35歲中?；颊撸阂?，淋巴結(jié)陰性且符合以下標(biāo)準(zhǔn):1,腫瘤直徑大于 2cm= 2,腫瘤組織學(xué)分級(jí)n ,川級(jí)。3,脈管瘤栓。4,HER-2表達(dá)或擴(kuò)增。5,患者年齡小于35歲。二，腋淋巴結(jié)陽(yáng)性（1-3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）

7、且HER-2無(wú)表達(dá)或擴(kuò)增。高?；颊?1,腋淋巴結(jié)陽(yáng)性（1-3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）且HER-2表達(dá)或擴(kuò)增。2,腋淋巴結(jié)陽(yáng)性（4個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）乳腺癌的分子分型與乳腺癌的疾病轉(zhuǎn)歸，患者的預(yù)后與治療反應(yīng)密切相關(guān)。不同亞型的乳腺乳腺癌分子分型及治療選擇癌在總生存期與無(wú)復(fù)發(fā)生存期上存在顯著差異,其中 LuminalA 型的預(yù)后較好 ,而基地樣乳腺癌預(yù)后較差。三陰性乳腺癌患者的總生存期劣于非三陰性乳腺癌的患者,三陰性乳腺癌患者無(wú)論淋巴結(jié)狀態(tài)如何 ,均更易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)。三陰性乳腺癌患者復(fù)發(fā)高峰出現(xiàn)于最初3 年 ,并且盡管三陰性乳腺癌患者有更多患者接受了化療,無(wú)論就是入組到隨訪階段 ,還就是隨訪的最初5 年內(nèi)其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)

8、移、死亡、乳腺癌特異死亡風(fēng)險(xiǎn)都顯著高于非三陰性乳腺癌的患者,但在 5年后差異不明顯?；貥尤橄侔ㄈ幮跃佣?）相對(duì)于其她亞型 ,對(duì)含蒽環(huán)類的 AC 方案的近期療效較好。分子分型對(duì)輔助治療的影響最新公布的St Gallen共識(shí)將輔助化療的適應(yīng)癥定義為：高Ki67指數(shù)、三陰性乳腺癌、激素受體陰性、Her-2陽(yáng)性、組織學(xué)分級(jí)為 3級(jí)。各分子分型應(yīng)采取不同的療輔助治策略。通 常,Luminal A型乳腺癌應(yīng)采取輔助內(nèi)分泌治療，而不宜積極化療；LuminalB型中Her-2陰性,Ki67指數(shù)高者選用輔助內(nèi)分泌治療田胞毒性治療，而Her-2陽(yáng)性（不論Ki67指數(shù)如何）患者選用細(xì)胞毒治療+內(nèi)分泌治療+抗H

9、er-2治療;Her-2陽(yáng)性者采用細(xì)胞毒治療+抗Her-2治療； 基地樣乳腺癌采用田胞毒治療。對(duì)三陰性乳腺癌患者可考慮劑量密集型化療,化療方案應(yīng)包括含蒽環(huán)類與紫杉類藥物已成共識(shí),環(huán)磷酰胺也被公認(rèn)有效 ,目前不支持推薦使用鉑類藥物與抗血管生成藥物。輔助化療方案的選擇既往的研究并不就是根據(jù)分子分型設(shè)計(jì)的 ,因而難以根據(jù)分子分型進(jìn)行個(gè)體化選擇化療方案 , 這有待進(jìn)一步研究。NCCN指南推薦，高?；颊呖蛇x擇 AC X 4 t T X 4 （具 體:ADM60mg/m2d1,CTX600mg/ m2d1,21 天 1 個(gè)周期，共 4 個(gè)周期；序貫 TXT100 mg/m2d1,21 天 1 個(gè)周期，共

10、4 個(gè)周期。）,FECX 3t tx 3（具體:5-Fu500mg/m2d1,EPI100 mg/m2d1,CTX500 mg/m2d1,21 天 1 個(gè)周期 ,共 3個(gè)周期 ；序貫 TXT100 mg/m2d1,21 天 1 個(gè)周期 ,共 3 個(gè)周期。 ）TAC X 6（具體:TXT75 mg/m2d1,ADM50 mg/m2d1,CTX500 mg/m2d1,21 天為 1 個(gè)周期，共 6 個(gè)周期， 所有周期均需 G-CSF支持。），密集化療 AC-P（2W）（具體：ADM60mg/m2d1,CTX600 mg/m2d1 ,14 天為1個(gè)周期，共 4個(gè)周期；序貫TAX175mg/m2d1,14天為1個(gè)周期，共4個(gè)周期，需 G-CSF支持。） 等方案 ；中?；颊呖梢赃x擇 CAFX 6、 CEFX 6、 TCX 4 等方案 ；低?；颊呖梢詰?yīng)用 CMFX 6、 AC X 4-6、 ECX 4-6,或根據(jù)患者的具體情況不使用化療,單純使用內(nèi)分泌治療等?？傊?,乳腺癌的基因分子分型與乳腺癌的臨床病理特征、疾病的轉(zhuǎn)歸、患者預(yù)后與治療反應(yīng) 密切相關(guān)。但目前臨床上免疫組化檢測(cè)沒(méi)有統(tǒng)一的檢測(cè)與評(píng)估規(guī)范,很難確切地進(jìn)行分子分型。且既往的臨床研究大多不就