醫(yī)學免疫學：補體系統(tǒng)VIP

1、1 補補 體體 系系 統(tǒng)統(tǒng) 2 主主 要要 內內 容容 一、概一、概 述述 二、補體系統(tǒng)的激活二、補體系統(tǒng)的激活 三、補體系統(tǒng)的調控三、補體系統(tǒng)的調控 四、補體系統(tǒng)的生物學活性四、補體系統(tǒng)的生物學活性 五、補體與疾病的關系五、補體與疾病的關系 3 補體的發(fā)現補體的發(fā)現 Bordet于于1894年發(fā)現年發(fā)現 新鮮血清中的具有酶活新鮮血清中的具有酶活 性物質性物質 輔助抗體介導的溶菌和輔助抗體介導的溶菌和 溶細胞作用溶細胞作用 第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 4 補體（補體（complementcomplement，C C）：新鮮血清中的一種不耐熱新鮮血清中的一種不耐熱 的可輔助特異性抗體介導的溶菌作用

2、的酶活性蛋的可輔助特異性抗體介導的溶菌作用的酶活性蛋 白成分白成分 補體系統(tǒng)補體系統(tǒng)：由：由3030多種可溶性蛋白和膜結合蛋白組成多種可溶性蛋白和膜結合蛋白組成 生物學生物學意義意義：參與免疫防御及調節(jié)，也介導免疫?。簠⑴c免疫防御及調節(jié)，也介導免疫病 理的損傷性反應，是機體具有重要生物學作用的理的損傷性反應，是機體具有重要生物學作用的 效應系統(tǒng)和效應放大系統(tǒng)效應系統(tǒng)和效應放大系統(tǒng) 5 一、一、補體系統(tǒng)組成補體系統(tǒng)組成 1.1.補體的固有成分：補體的固有成分： 指存在于體液中，參與補體活化級聯(lián)反應的指存在于體液中，參與補體活化級聯(lián)反應的 補體成分。包括補體成分。包括C1-C9C1-C9，B B，

3、D D因子等因子等 2 2. .補體的調節(jié)蛋白補體的調節(jié)蛋白： 以可溶性和膜結合形式存在的、參與調節(jié)補以可溶性和膜結合形式存在的、參與調節(jié)補 體活化和效應的一類蛋白分子。包括體活化和效應的一類蛋白分子。包括P P、I I、 H H因子，因子，C1Inh,C4bpC1Inh,C4bp等以及等以及DAF,MCP,CD59DAF,MCP,CD59， C8bpC8bp等等 3.3.補體系統(tǒng)中的受體成分補體系統(tǒng)中的受體成分： 表達于細胞表面，通過與補體活性片段結合表達于細胞表面，通過與補體活性片段結合 而介導生物學效應，包括而介導生物學效應，包括CR1-CR5CR1-CR5，C3aRC3aR、 C4aR

4、C4aR、C5aRC5aR、C1qRC1qR等等 6 二、補體系統(tǒng)的命名二、補體系統(tǒng)的命名 1.1.補體的補體的固有成分固有成分： l參與經典激活途徑的成分（參與經典激活途徑的成分（C1-C4C1-C4）；）； l參與旁路激活途徑的成分（參與旁路激活途徑的成分（D D、B B、P P因子因子）；）； l參與參與MBL（甘露聚糖結合凝集素甘露聚糖結合凝集素 mannan- mannan- binding lectinbinding lectin）途徑的成分（途徑的成分（MBL相關相關 絲氨酸蛋白酶，絲氨酸蛋白酶，MASPMASP）；）； l末端通路成分（末端通路成分（C5-C9C5-C9） 2

5、2. .補體的補體的調節(jié)蛋白調節(jié)蛋白以其功能表示，如以其功能表示，如C1C1抑制物抑制物 、C4C4結合蛋白、結合蛋白、DAFDAF、MCPMCP等等 7 補體系統(tǒng)的命名補體系統(tǒng)的命名 3 3. .裂解片斷成分：裂解片斷成分：用英文小寫字母表示，如用英文小寫字母表示，如C3a和和C3b等，等， 其中，其中，b表示大片段，表示大片段，a表示小片段。但是表示小片段。但是C2的裂解片段的裂解片段 例外，例外，C2a是大片段，是大片段，C2b是小片段。通常大片段具有酶是小片段。通常大片段具有酶 活性，可作用于級聯(lián)反應中的下一成分，小片段參與炎癥活性，可作用于級聯(lián)反應中的下一成分，小片段參與炎癥 反應。

6、反應。 4 4. .有酶活性的加一橫線表示，如有酶活性的加一橫線表示，如C3bBbC3bBb 5 5. .滅活的加滅活的加i i表示表示, ,如如iC3biC3b 6.6.補體受體（補體受體（comlement receptorcomlement receptor，CR):CR):CRCR1-5-5、 C3aRC3aR、C2aRC2aR、C4aRC4aR、C1qRC1qR等等 8 三、補體的理化性質三、補體的理化性質 l合成部位：肝細胞、巨噬細胞、小腸上皮細胞和合成部位：肝細胞、巨噬細胞、小腸上皮細胞和 其他組織細胞其他組織細胞 l分子質量：分子質量：25410 kDa l血清含量：約為血清含

7、量：約為4 g/L，其中，其中C3含量最高含量最高 l極不穩(wěn)定，酒精、膽汁、紫外線照射和振蕩等因極不穩(wěn)定，酒精、膽汁、紫外線照射和振蕩等因 素均可破壞補體，尤其對溫度敏感（素均可破壞補體，尤其對溫度敏感（ 56,30min滅活滅活） 9 第二節(jié)第二節(jié) 補體系統(tǒng)的激活補體系統(tǒng)的激活 酶前體酶前體 激活激活 溶細胞效應溶細胞效應 活化物活化物 固相表面固相表面 級聯(lián)反應級聯(lián)反應 1.1.經典途徑（經典途徑（classic pathwayclassic pathway）：最早認識）：最早認識 2.2.旁路途徑旁路途徑(alternative pathway)(alternative pathway)

8、：最早起作用：最早起作用 3.MBL3.MBL途徑途徑(MB-lectin pathway)(MB-lectin pathway)：最新發(fā)現：最新發(fā)現 共同的末端通路：共同的末端通路： 膜攻擊復合物膜攻擊復合物(membrane attack complex,MAC)(membrane attack complex,MAC) 10 一、一、 補體活化的經典途徑補體活化的經典途徑 1.1.激活物激活物: :免疫復合物免疫復合物(immune complex,IC)(immune complex,IC) 2.2.參與的成分參與的成分:C1-C9:C1-C9 3.3.激活過程激活過程: : 識別階段

9、：識別階段：抗體抗體FcFc段的補體結合點暴露；段的補體結合點暴露； ICIC識別結合激活識別結合激活C1C1； 活化階段：活化階段：形成形成C3C3和和C5C5轉化酶；轉化酶； 膜攻擊階段：膜攻擊階段：形成形成MACMAC，溶解靶細胞，溶解靶細胞 11 12 C1q binding sites Certain bacteria , viruses and ueate crystals can activate classical pathway without Ab. 13 未與抗未與抗 原結合原結合 的的IgM 與抗原與抗原 結合后結合后 的的IgM 未與抗未與抗 原結合原結合 的的IgM

10、 電鏡結電鏡結 果果 與抗與抗 原結原結 合的合的 IgM 電鏡電鏡 結果結果 15 16 經典途徑經典途徑 C3 轉化酶的形成轉化酶的形成 C4b2a 17 經典途徑經典途徑 C5 轉化酶的形成轉化酶的形成 C4b2a3b 18 19 20 21 22 23 二、補體活化的旁路途徑二、補體活化的旁路途徑 1.1.激活物激活物: : 微生物微生物, ,內毒素內毒素, ,酵母多糖酵母多糖, ,葡聚糖等葡聚糖等 2.2.參與成分參與成分: :C3,C5-C9,BC3,C5-C9,B因子因子,D,D因子因子,P,P因子等因子等 3.3.激活過程激活過程: : C3b C3b在在B B，D D及及P

11、P因子的作用下形成因子的作用下形成C3bBbC3bBb產生產生 C3bC3b在激活物表面形成在激活物表面形成C3bnBbC3bnBb激活激活C5C5 形成形成MACMAC 24 25 補體活化旁路途徑的補體活化旁路途徑的C3轉化酶形成轉化酶形成 26 補體活化旁路途徑的補體活化旁路途徑的C5轉化酶形成轉化酶形成 MBLMBL (mannan-binding lectin) (mannan-binding lectin): : 甘露聚糖結合凝集素甘露聚糖結合凝集素 1.1.激活物激活物: :病原體甘露糖殘基等糖結構病原體甘露糖殘基等糖結構 2.2.參與成分參與成分: :MBLMBL, ,FCNF

12、CN(ficolin,(ficolin,纖維膠原素纖維膠原素), ), MASPMASP(MBL-associatin serine protease),(MBL-associatin serine protease),C2-C9C2-C9 3.3.激活過程激活過程: : 病原入侵病原入侵誘導機體產生誘導機體產生MBLMBLMBLMBL或或FCNFCN結合到結合到 細菌表面的細菌表面的甘露聚糖甘露聚糖等等激活絲氨酸蛋白酶激活絲氨酸蛋白酶 MASPMASP活化活化C4,C2C4,C2等等C3C3轉化酶形成轉化酶形成形成形成 MACMAC殺傷入侵的病原微生物殺傷入侵的病原微生物 27 三、補體活化

13、的三、補體活化的MBLMBL途徑途徑 28 Figure 2-24 29 MBL途徑途徑 經典途徑經典途徑 C4b2a (C3轉化酶） 30 補體MBL途徑的激活 病原體甘露聚糖殘基 MBL MASP1 MASP2 C4 C2 C4a+C4b C2a+C2b C4b2a (C3轉化酶） C4b2a3b （C5轉化酶） C3 C3a C3b C3 C3a B、D、 P因子 C3bBbP C3轉化酶 C3b 經經 典典 途途 徑徑 旁旁 路路 途途 徑徑 C3bBb3b C5轉化酶 C3a C3 起始于病原體感染早期急性期蛋白的產生起始于病原體感染早期急性期蛋白的產生 單核巨噬細胞單核巨噬細胞 中

14、性粒細胞中性粒細胞 感染感染 早期早期 分泌分泌 TNF-、 IL-1、IL-6 肝細胞肝細胞 + + + 31 四、補體活化的共同末端效應四、補體活化的共同末端效應 1.MAC1.MAC的組裝的組裝 組成組成:C5:C5C9,C9,中空的小孔中空的小孔 2.MAC2.MAC的效應機制的效應機制 滲透壓降低；致死量鈣離子滲透壓降低；致死量鈣離子 32 33 34 35 36 37 經典途徑與旁路途徑的不同點經典途徑與旁路途徑的不同點 比較項目比較項目經典途徑經典途徑旁路途徑旁路途徑 激活物激活物免疫復合物等免疫復合物等細菌脂多糖、酵母細菌脂多糖、酵母 多糖等多糖等 參與成分參與成分C1C9C3

15、，C5C9，B因子因子 、P因子因子 所需離子所需離子Ca+、Mg+Mg+ C3轉化酶轉化酶C4b2aC3bBb C5轉化酶轉化酶C4b2a3bC3bBb3b 作用作用參與特異性免疫參與特異性免疫參與非特異性免疫參與非特異性免疫 38 第三節(jié)第三節(jié) 補體系統(tǒng)的調控補體系統(tǒng)的調控 一、補體自身一、補體自身 中間產物不穩(wěn)定；固相結合中間產物不穩(wěn)定；固相結合 二、調節(jié)因子二、調節(jié)因子 可溶性或膜結合性，分為三類：可溶性或膜結合性，分為三類： 1.1.防止或限制補體在液相中防止或限制補體在液相中自發(fā)激活的抑制劑自發(fā)激活的抑制劑； 2.2.抑制或增強補體對底物正常作用的抑制或增強補體對底物正常作用的調節(jié)

16、劑調節(jié)劑； 3.3.保護機體保護機體組織細胞免遭補體破壞作用的抑制劑組織細胞免遭補體破壞作用的抑制劑 39 40 Figure 2-37 part 2 of 4 41 Figure 2-37 part 3 of 4 42 43 44 補體調控蛋白作用的關鍵環(huán)節(jié)補體調控蛋白作用的關鍵環(huán)節(jié) l經典途徑經典途徑 l抗原抗體復合物抗原抗體復合物 l凝聚素途徑凝聚素途徑 l微生物糖結構微生物糖結構 l旁路途徑旁路途徑 l微生物表面微生物表面 C1C2 C4 C4bp,CR1 fI,DAF,MCP C1 Inh,C4bp,CR1 fI,DAF,MCP C2 C4 MBL/FCN MASP1 MASP2 B

17、D P C5 C9 C6C8 C7 fI,fH,CR1 DAF,MCP CD59,C8bp,SP 膜攻復合體組裝膜攻復合體組裝 C3 B 45 三、補體受體三、補體受體 l補體受體（補體受體（CRCR）：表達與細胞表面能與某：表達與細胞表面能與某 些補體成分或補體片段特異性結合的糖蛋些補體成分或補體片段特異性結合的糖蛋 白分子白分子 l各種各種C C片段的受體：片段的受體：CR1-CR5CR1-CR5，C3aRC3aR，C5aRC5aR 等等 46 1.CR1（CD35或或C3b/C4bR） 廣泛分布于血細胞廣泛分布于血細胞 與與C3bC3b和和C4bC4b高親和力結合；與高親和力結合；與iC

18、3biC3b和和C3cC3c低親低親 和力結合和力結合 與配體結合發(fā)揮調理作用清除免疫復合物和刺與配體結合發(fā)揮調理作用清除免疫復合物和刺 激激B B細胞增殖細胞增殖 2.CR2 （CD21） 主要分布于B細胞 可與C3dg和C3d和iC3b結合，促進B細胞活化。 47 3.CR3 是是iC3biC3b的受體的受體 主要分布于中性粒細胞、單核巨噬細胞、主要分布于中性粒細胞、單核巨噬細胞、B B細細 胞、胞、NKNK細胞和細胞和TcTc細胞細胞 主要起調理作用，和類似黏附分子作用主要起調理作用，和類似黏附分子作用 4.CR4 iC3biC3b和和C3dgC3dg的受體，分布和作用與的受體，分布和作

19、用與CR3CR3類似類似 5.CR5 C3dgC3dg和和C3dC3d的受體分布于中性粒細胞和血的受體分布于中性粒細胞和血 小板表面，可清除免疫復合物小板表面，可清除免疫復合物 48 第四節(jié)第四節(jié) 補體的生物學作用補體的生物學作用 一、參與機體早期非特異性免疫一、參與機體早期非特異性免疫 1.調理作用調理作用:C3b,C4b及及iC3b也是也是調理素調理素 2.補體介導的細胞溶解作用補體介導的細胞溶解作用 3.參與炎癥反應參與炎癥反應:C3a,C4a及及C5a為為過敏毒素過敏毒素 (anaphylatoxin) 4.趨化作用：趨化作用：C5a、C3a （中性粒細胞、單核（中性粒細胞、單核-巨噬細胞巨噬細胞 ） 5.激肽樣作用激肽樣作用 ：C2a、C4a （增強血管的通透性）（增強血管的通透性） 49 免免 疫疫 調調 理理 作作 用用 50 免免 疫疫 調調 理理 作