作用于腎上腺素能受體的藥

1、作用于腎上腺素能受體的 藥 李凌凌 武漢科技大學(xué)化學(xué)工程與技術(shù)學(xué)院 前言 n腎上腺素受體，亦稱腎上腺素受體，是能與去甲 腎上腺素或腎上腺素結(jié)合的受體總稱。 n腎上腺素能藥物是一類作用于腎上腺素能受體的 藥物，主要包括擬腎上腺素藥和抗腎上腺素藥。 q擬腎上腺素藥：與腎上腺素受體結(jié)合后，如果產(chǎn)生與 ne相似的作用。 q抗腎上腺素藥：如果結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似ne 的作用，反而阻斷ne與受體結(jié)合，產(chǎn)生與ne相反的作 用。 n去甲腎上腺素、腎上腺素和多巴胺，均為含有兒 茶酚結(jié)構(gòu)的生物胺神經(jīng)遞質(zhì)，又稱為兒茶酚胺。 都是胺類，而作用又與 興奮交感神經(jīng)的效應(yīng)相 似，又稱擬交感胺類。 前言 n腎上腺素能神

2、經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)血壓、心率、心力、 胃腸運(yùn)動(dòng)和支氣管平滑肌張力等方面起著重要作 用。 n根據(jù)對(duì)遞質(zhì)或擬腎上腺素藥反應(yīng)性的不同，腎上 腺素能受體可分為和兩大類： q各有1,2,1,2,3,4等幾種亞型。 q均屬于g蛋白偶聯(lián)受體。 oh oh ch r2 c h 2 nhr 1 r 1=h,r2=h r 1=h,r2=oh r 1=ch3,r2=oh 多巴胺多巴胺 去甲腎上腺素去甲腎上腺素 腎上腺素腎上腺素 前言 n不同亞型的受體在各臟器和組織的效應(yīng)細(xì)胞上的 分布部位和密度不一。 q1受體主要存在于突觸后膜，分布在大多數(shù)由神經(jīng)支 配的血管平滑肌、擴(kuò)瞳肌、毛發(fā)運(yùn)動(dòng)平滑肌和心臟、肝 臟；1受體激動(dòng)時(shí)引起平

3、滑肌收縮，表現(xiàn)為皮膚粘膜 血管和內(nèi)臟血管收縮，外周阻力增大，血壓上升，瞳孔 收縮，毛發(fā)豎立，心肌收縮力增強(qiáng)。 q2受體主要存在于突觸前膜，也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng) 突觸后膜、血小板、胰腺細(xì)胞，某些非神經(jīng)支配的血 管平滑肌和脂肪細(xì)胞上；2受體激動(dòng)時(shí)，反饋抑制遞 質(zhì)去甲腎上腺素的釋放，降低血壓，血小板凝集，抑制 非神經(jīng)支配的血管平滑肌收縮，抑制脂肪分解。 前言 q1受體興奮時(shí)，心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快，從而增 加心臟排血量，血壓升高，并可使胃腸道平滑肌松弛， 加強(qiáng)脂肪分解。 q2受體主要存在于呼吸道、子宮和血管平滑肌松弛， 促進(jìn)骨骼肌對(duì)鉀離子的攝取，加強(qiáng)糖原分解。 q3受體分布于脂肪細(xì)胞，激動(dòng)時(shí)能促進(jìn)

4、脂肪分解和增 加氧耗。 n亞型受體與藥物： q1受體：興奮1受體作用的藥物，臨床上用于升高血 壓和抗休克； q2受體：興奮2受體作用的藥物，臨床上用于降低血 壓； 前言 q1受體：興奮1受體作用的藥物用于強(qiáng)心和抗休克； q2受體：興奮2受體作用的藥物臨床上用于平喘和改 善微循環(huán)； q3受體：興奮3受體作用的藥物，可以發(fā)展成為治療 肥胖癥和糖尿病的藥物。 n多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素的合成： ql-酪氨酸左旋多巴多巴胺去甲腎上腺素 酪氨酸羥化酶 多巴脫羧酶 多巴胺-羥化酶 q腎上腺素 n苯乙醇胺-n-甲基轉(zhuǎn)移酶 n轉(zhuǎn)運(yùn)：囊泡；釋放：胞裂外排；消除：重?cái)z取，其余1/5 的遞質(zhì)經(jīng)過(guò)兒茶酚-o-甲

5、基轉(zhuǎn)移酶（comt）或單胺氧化 酶（mao）酶解失活； 前言 n去甲腎上腺素酶解作用因它們所處部位的不同而 異。 q釋放到突觸間隙的去甲腎上腺素，首先被甲基化，再氧 化脫氨； q而在胞漿中的酶解次序則正好相反。 q在腦內(nèi)的最終代謝產(chǎn)物是3-甲氧-4-羥苯乙二醇； q外周的最終代謝產(chǎn)物是3-甲氧-4-羥扁桃酸。 n腎上腺素的代謝步驟和途徑同去甲腎上腺素。 n腎上腺素受體各亞型均為g蛋白偶聯(lián)受體； 內(nèi)容 n擬腎上腺素藥 q擬腎上腺素藥物 q受體激動(dòng)劑 q選擇性受體激動(dòng)劑 q腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系 n抗腎上腺素藥 q受體阻斷劑 q受體阻斷劑 q受體和受體阻斷劑 擬腎上腺素藥 n擬腎上腺素藥或稱

6、腎上腺素受體激動(dòng)劑，是一類 化學(xué)結(jié)構(gòu)與腎上腺素相似的胺類藥物，能產(chǎn)生與 腎上腺素能神經(jīng)興奮相似的效應(yīng)，故又稱擬交感 作用藥或擬交感胺。 n根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同，分為直接作用 藥、間接作用藥和混合作用藥三類。 n直接作用藥在化學(xué)結(jié)構(gòu)上為兒茶酚胺類，如異丙腎上腺素， 能直接與腎上腺素受體結(jié)合發(fā)揮興奮作用； n間接作用藥在化學(xué)結(jié)構(gòu)上為非兒茶酚胺類，如可樂(lè)定，本身 不直接與腎上腺素受體反應(yīng)，但能促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢 釋放遞質(zhì)，即增加受體部位遞質(zhì)的濃度而間接地發(fā)揮作用。 n混合作用藥是一類兼有直接和間接作用的藥物，如麻黃堿。 擬腎上腺素藥 n擬腎上腺素藥物作用的類型，取決于藥物的結(jié)構(gòu) 及其對(duì)受

7、體的選擇性。 n臨床上的腎上腺素類藥物達(dá)34種，按作用分述如 下： n按其對(duì)不同腎上腺素受體亞型的選擇性而分為三 大類：一是、腎上腺素受體激動(dòng)藥；二是腎上 腺素受體激動(dòng)藥；三是腎上腺素受體激動(dòng)藥。 臨床上使用的腎上腺素藥物 藥物受體主要作用主要適應(yīng)癥 去氧腎上腺素 甲氧明 間羥胺 1受體血管收縮，外周阻力增加防止低血壓，抗休克 萘甲咪啉2受體局部血管收縮減除鼻粘膜充血 甲基多巴 可樂(lè)定 利美尼定 胍法辛 胍那芐 2受體興奮突觸后2受體，使心率、 心輸出量和外周阻力降低 抗高血壓 去甲腎上腺素 異丙腎上腺素 受體支氣管舒張治療心力衰竭，治療哮喘 腎上腺素 多巴胺 麻黃堿 、受體擬腎上腺素作用抗休

8、克，治療哮喘 多巴酚丁胺 普瑞特羅 1受體正性肌力和心搏量增加治療周?chē)芗膊?沙丁胺醇 克侖特羅 馬布特羅 福莫特羅 沙美特羅 丙卡特羅 2受體支氣管平滑肌舒張治療哮喘和支氣管痙攣 擬腎上腺素藥(、受體腎上腺素受體 激動(dòng)藥) n一、腎上腺素 q1、化學(xué)名：(r)-4-2-(甲氨基)-1-羥基乙基-1,2-苯二酚； q2、特性： n在水中極微溶解，乙醇、氯仿不溶； n無(wú)機(jī)強(qiáng)酸或強(qiáng)堿溶液中易溶，氨溶液或碳酸鈉溶液中不溶，飽 和水溶液呈弱堿性反應(yīng)。 n在中性或堿性水溶液中不穩(wěn)定，遇堿性腸液能分解，故口服無(wú) 效。 n與空氣或日光接觸易氧化成醌，進(jìn)而聚合成棕色多聚體而失效。 n其水溶液加熱或室溫放置后

9、可發(fā)生消旋化而降低效用。尤其在 酸性（phs(-)，對(duì)映體活性比er為 100。而連接氨基的碳原子（碳原子）上引入烷基后， 碳原子也成為手性中心，其構(gòu)型對(duì)受體選擇性都有影 響。 n如-甲基多巴胺，r構(gòu)型對(duì)受體兩個(gè)亞型的選擇性比值1/ 2為2，s構(gòu)型的選擇性比值為23。這表明2受體上存在著對(duì) 苯乙胺類碳原子的另一個(gè)識(shí)別受點(diǎn)，而1受體缺乏這個(gè)能力。 r(-)去甲腎上腺素對(duì)受體1和2均有活性，其活性構(gòu)象為苯 基與氨基處于反式位置。而有相似立體排列的可樂(lè)定分子則是 2選擇性激動(dòng)劑。構(gòu)效關(guān)系研究表明可樂(lè)定分子中苯環(huán)和咪唑 氮原子是以兩點(diǎn)結(jié)合的方式與2受體作用的。 q（8）當(dāng)選擇性2受體激動(dòng)劑上n-取代基

10、為很長(zhǎng)的親脂 性基團(tuán)時(shí)，藥物脂溶性和作用時(shí)間大大增加，如沙丁胺 腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系 q醇的脂水分配系數(shù)logp值為0.66，作用時(shí)間為4h，而沙 美特羅的logp值為3.88，作用時(shí)間增加至12h。 n沙美特羅與2受體結(jié)合時(shí)，分子中長(zhǎng)鏈取代基末端的苯環(huán)可以 與2受體發(fā)生特殊的結(jié)合，作為定位基團(tuán)起到固定藥物分子的 作用。 n受體與藥物分子苯環(huán)側(cè)鏈結(jié)合的部位在肽鏈149-158位氨基酸殘 基，處于第4跨膜螺旋（tm4）區(qū)段，藥物被這一特殊親脂作用 力固定后分子中其余部分可以繞著固定點(diǎn)轉(zhuǎn)動(dòng)，脫離正常的2 受體結(jié)合位點(diǎn)tm3的asp113和tm5的ser204/207，也可再回到正 常結(jié)合位

11、點(diǎn)，興奮受體，因此可以增加與受體的結(jié)合力，延長(zhǎng) 作用時(shí)間。 2受體 沙美特羅與2受體作用的模型圖 抗腎上腺素藥 n抗腎上腺素藥是一類能與腎上腺素能受體結(jié)合， 而內(nèi)在活性極小或無(wú)，不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬腎上 腺素作用，卻能阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或外源 性腎上腺素藥與受體作用的藥物 。 n根據(jù)這類藥物對(duì)和兩種腎上腺素受體的選擇性 不同，分為受體阻斷劑、受體阻斷劑和 , 受體阻斷藥三大類 。 n一、受體阻斷劑 q受體阻斷劑按照對(duì)受體亞型的選擇性不同分為1受體 阻斷劑、2受體阻斷劑和非選擇性受體阻斷劑，后者 通常稱為一般受體阻斷劑。 抗腎上腺素藥 q受體阻斷藥能選擇性的與腎上腺素受體結(jié)合，其本身 不激動(dòng)或

12、較弱激動(dòng)腎上腺素受體，卻能妨礙去甲腎上腺 素能神經(jīng)遞質(zhì)及腎上腺素受體激動(dòng)藥與受體結(jié)合，從 而產(chǎn)生抗腎上腺素作用。 q它們能將腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用，這個(gè)現(xiàn) 象稱為“腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)”。這可解釋為受體阻 斷藥選擇性地阻斷了與血管收縮有關(guān)的受體，與血管 舒張有關(guān)的受體未被阻斷，所以腎上腺素的血管收縮 作用被取消，而血管舒張作用得以充分地表現(xiàn)出來(lái)。 q對(duì)于主要作用于血管受體的去甲腎上腺素，它們只取 消或減弱其升壓效應(yīng)而無(wú)“翻轉(zhuǎn)作用”。 q對(duì)于主要作用于血管受體的異丙腎上腺素的降壓作用 則無(wú)影響。 給腎上腺素受體阻斷藥前后，兒茶酚 胺對(duì)犬血壓的作用 兒茶酚胺對(duì)照給受體阻斷藥后給受體阻斷藥后

13、 腎上腺素 去甲腎上腺素 異丙腎上腺素 200 100 100 100 200 200 0 0 0 mmhg 抗腎上腺素藥 q受體阻斷藥具有較廣泛的藥理作用，根據(jù)這類藥物對(duì) 1、 2受體的選擇性不同，可將其分為三類： q（1）、非選擇性受體阻斷藥 n短效類：酚妥拉明、妥拉咪啉 n長(zhǎng)效類：酚芐明 q（2）選擇性1受體阻斷藥：如哌唑嗪 q（3）選擇性2受體阻斷藥：如育亨賓，主要用做科研 的工具藥。 q1、非選擇性受體阻斷劑酚妥拉明和妥拉咪啉 n體內(nèi)過(guò)程：酚妥拉明生物利用度低，口服效果僅為注射給藥的 20?？诜?0min血藥濃度達(dá)峰值，作用維持約3-6h；肌肉 注射作用維持30-45min。大多為

14、無(wú)活性的代謝物從尿中排泄。 n n h n n h n oh ch3 妥拉唑啉酚妥拉明 抗腎上腺素藥 n妥拉咪啉口服吸收緩慢，排泄較快，以注射給藥為主。 n藥理作用：酚妥拉明和妥拉咪啉與受體以氫鍵、離子鍵或范 德華力結(jié)合，較為疏松，易于解離，故能競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷受體， 對(duì)1、 2受體具有相似的親和力，可拮抗腎上腺素的型作用， 它們可使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移，但增加激動(dòng)藥的劑量仍 可達(dá)到最大效應(yīng)。妥拉咪啉作用稍弱。 q（1）血管：靜脈注射能使血管舒張，血壓下降，對(duì)靜脈和小靜脈 的受體阻斷作用比其對(duì)小動(dòng)脈作用強(qiáng)，使肺動(dòng)脈壓和外周血管阻 力降低。其機(jī)制主要是對(duì)血管平滑肌1受體的阻斷作用和直接舒張 血管

15、作用。 q（2）心臟：具有心臟興奮作用，使心肌收縮力增強(qiáng)，心率加快， 心排出量增加。這種興奮作用部分由血管舒張、血壓下降，反射性 興奮交感神經(jīng)引起；部分是阻斷神經(jīng)末梢突觸前面2受體，從而促 進(jìn)去甲腎上腺素釋放，激動(dòng)心臟受體的結(jié)果。偶可致心律失常。 此外，酚妥拉明具有阻斷k通道的作用。 抗腎上腺素藥 q（3）其他：有擬膽堿作用，使胃腸平滑肌興奮。有組胺樣作用， 使胃酸分泌增加。酚妥拉明可引起皮膚潮紅等。妥拉咪啉可增 加唾液腺、汗腺等分泌。 n臨床應(yīng)用： q（1）治療外周血管痙攣性疾病，如肢端動(dòng)脈痙攣性疾病等。 q（2）在靜脈滴注去甲腎上腺素發(fā)生外漏時(shí)，可用酚妥拉明 10mg或妥拉咪啉25mg溶于

16、10-20ml生理鹽水中，作皮下浸潤(rùn)注 射。也用于腎上腺素等擬交感胺藥物過(guò)量所致的高血壓。 q（3）用于腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤的鑒別診斷、其驟發(fā)高血壓危象以 及手術(shù)前的準(zhǔn)備，能使嗜鉻細(xì)胞瘤所致的高血壓下降。作鑒別 診斷試驗(yàn)時(shí)，可引發(fā)嚴(yán)重低血壓，曾有致死的報(bào)告，故應(yīng)特別 慎重。 q（4）抗休克：能使心排出量增加，血管舒張，外周阻力降低， 并能降低肺循環(huán)阻力，防止肺水腫的發(fā)生，從而改善休克狀態(tài) 時(shí)的內(nèi)臟血壓灌注，解除微循環(huán)障礙。尤其對(duì)休克癥狀改善不 抗腎上腺素藥 q佳而左室充盈壓增高者療效好。適用于感染性、心源性和神經(jīng) 源性休克。但給藥前必需補(bǔ)足血容量。有人主張合用去甲腎上 腺素，目的是對(duì)抗去甲腎上腺素

17、的型收縮血管的作用，保留 其型加強(qiáng)心肌收縮力的作用。 q（5）有報(bào)告用酚妥拉明等血管擴(kuò)張藥治療其他藥物無(wú)效的 急性心肌梗死及充血型心臟藥所致的心力衰竭。在心力衰竭 時(shí)，因心排出量不足，交感張力增加，外周阻力增高，肺充 血和肺動(dòng)脈壓力升高，易產(chǎn)生肺水腫。應(yīng)用酚妥拉明可擴(kuò)張 血管、降低外周阻力；使心臟后負(fù)荷明顯降低、左室舒張末 壓與肺動(dòng)脈壓下降、心排出量增加、心力衰竭得以減輕。 q（6）其他 妥拉咪啉可用于治療新生兒的持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓 癥，酚妥拉明可用于男性勃起功能障礙。 n不良反應(yīng)：常見(jiàn)的反應(yīng)有低血壓，胃腸平滑肌興奮所致的 腹痛、腹瀉、嘔吐和誘發(fā)潰瘍?。赡芘c其激動(dòng)膽堿受體 作用有關(guān)）。靜脈給藥

18、有時(shí)可引起嚴(yán)重的心率加快、心律 較強(qiáng)的組胺 樣作用。 抗腎上腺素藥 n失常和心絞痛，因此須緩慢注射或滴注。胃炎、胃、十二指 腸潰瘍病，冠心病患者慎用。 q1、非選擇性受體阻斷劑酚芐明 q酚芐明又名苯芐胺。 n體內(nèi)過(guò)程：口服有20-30吸收。因局部刺激性強(qiáng)，不作肌肉 或皮下注射。靜脈注射酚芐明后，其分子中的氯乙胺基須環(huán)化 形成乙撐亞胺基，才與受體牢固結(jié)合，阻斷受體，故起效慢， 1h后可達(dá)最大效應(yīng)，但作用強(qiáng)大；本品的脂溶性高，大劑量用 藥可積蓄于脂肪組織 中，然后緩慢釋放，故作用持久。主要經(jīng) 肝代謝，經(jīng)腎及膽汁排泄。一次用藥，12h排泄50，24h排泄 80，作用可維持3-4天，一周后尚有少量殘留

19、于體內(nèi)。 n藥理作用：酚芐明可與受體形成牢固的共價(jià)鍵。在離體實(shí)驗(yàn)時(shí) 候，即使加入高濃度的兒茶酚胺，也難與之競(jìng)爭(zhēng)，達(dá)不到最大 效應(yīng)，屬于非選擇性受體阻斷藥。 och2ch ch3 ch3 nch2ch2cl.hcl 鹽酸酚芐明 抗腎上腺素藥 n酚芐明能舒張血管，降低外周阻力。對(duì)于靜臥的正常人，緩慢 靜脈注射一般劑量（1mg/kg），收縮壓改變很少，而舒張壓下 降。但當(dāng)伴有代償性交感性血管收縮，如血容量減少或直立時(shí)， 就會(huì)引起顯著的血壓下降。由于血壓下降所引起反射作用，加 上阻斷突觸前膜2受體作用和對(duì)攝取-1、攝取-2的抑制作用， 可使心率加快。酚芐明除可阻斷受體外，在高濃度應(yīng)用時(shí)，還 具有拮抗5

20、-ht及抗組胺作用。 n臨床應(yīng)用： q（1）用于外周血管痙攣性疾病。 q（2）抗休克：適用于治療感染性休克。 q（3）治療嗜鉻細(xì)胞瘤：在不宜手術(shù)或惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的患者，可 持續(xù)應(yīng)用。也可用于嗜鉻細(xì)胞瘤術(shù)前準(zhǔn)備。 q（4）治療良性前列腺素：用于前列腺增生引起的阻塞性排尿困難， 可明顯改善癥狀，可能與阻斷前列腺和膀胱底部的受體有關(guān)，但 作用出現(xiàn)緩慢。 受體阻斷劑 n鹽酸酚芐明是最早被發(fā)現(xiàn)的-鹵代烷胺類受體阻斷劑，其化 學(xué)結(jié)構(gòu)與抗腫瘤藥氮芥類似，不過(guò)僅含一個(gè)鹵代烷基。它在生 理ph條件下存在著質(zhì)子化藥物和游離堿的平衡，游離堿形式中 的氨基為一親核試劑，可發(fā)生分子內(nèi)反應(yīng)取代-氯原子形成丫 丙啶嗡離子，

21、該嗡離子能作為親電試劑與受體的親核基團(tuán)發(fā)生 烷基化反應(yīng)，生成穩(wěn)定的共價(jià)鍵，不能被腎上腺素遞質(zhì)逆轉(zhuǎn)。 n本藥物是一種不可逆受體阻斷劑，作用持久，屬長(zhǎng)效受體阻 斷劑。由于酚芐明中含有活性較大的-氯乙胺結(jié)構(gòu)，它在體內(nèi) 易與其他酶發(fā)生反應(yīng)，故毒性和副作用較多。此外它還可抑制 突觸前腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放的去甲腎上腺素再攝取。 r n r . cl r n + r h-x-r . r n r . x-r r或r為芳烷基；r-x-h為受體； -xh為受體中的親核基團(tuán)，如-oh,-nh2,-cooh,-opo3h2 受體阻斷劑 n非選擇性受體阻斷劑由于它在阻滯1受體的同時(shí)阻滯突觸前 2受體，這樣就促使去甲腎

22、上腺素釋放，從而可引起心率和心 肌收縮力的增加，部分抵消了阻滯1受體產(chǎn)生的降壓作用，因 此降壓作用弱，時(shí)間短，不良反應(yīng)多。 n不良反應(yīng)：常見(jiàn)的有直立性低血壓、反射性心動(dòng)過(guò)速、心律失 常及鼻塞；口服可致惡心、嘔吐、思睡及疲乏等。靜脈注射或 用于休克時(shí)必須緩慢給藥時(shí)和密切監(jiān)護(hù)。 q2、選擇性1受體阻斷劑 n選擇性1受體阻斷劑對(duì)動(dòng)脈和靜脈的1受體有較高選擇性阻斷 作用，對(duì)去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢突觸前膜上2受體無(wú)明顯作 用，因此在拮抗去甲腎上腺素和腎上腺素的升壓作用同時(shí)，無(wú) 促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，無(wú)明顯加快心率變化。 n選擇性1受體阻斷劑能通過(guò)降低降低總外周血管阻力，使血壓 下降，而心排血量無(wú)

23、明顯變化，并較少引起心動(dòng)過(guò)速的副作用 主要用于良性前列腺增生 及高血壓病的治療。 受體阻斷劑 n，起到良好的降壓效果。所以選擇性1受體阻斷劑的研究開(kāi)發(fā)， 對(duì)高血壓的治療有著重要意義。 n1受體還可細(xì)分為3種亞型，尿道及前列腺平滑肌主要分布著 1a受體，功能亢進(jìn)時(shí)造成梗阻，膀胱主要分布著1d受體，功 能亢進(jìn)時(shí)導(dǎo)致膀胱不穩(wěn)定，它們的阻斷劑研究報(bào)道較多，是治 療前列腺增生癥較為理想的藥物。 q常見(jiàn)的選擇性1受體阻斷劑 n（1）鹽酸哌唑嗪 n化學(xué)名為1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌 嗪鹽酸鹽；又名脈寧平，降壓嗪。 n特征： q哌唑 嗪在上世紀(jì)60年代末發(fā)現(xiàn)，是第

24、一個(gè)選擇性的1受體阻斷劑， 其抗高血壓作用通過(guò)選擇性阻滯突觸后1受體，使外周小動(dòng)脈擴(kuò)張， 外周阻力降低而所致。 受體阻斷劑 q降壓時(shí)很少發(fā)生反射性心動(dòng)過(guò)速。 q本品還能擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，降低心臟的前負(fù)荷和后負(fù)荷，心功能改 善。 q臨床用于治療各種病因引起的高血壓和充血性心力衰竭。 n合成：合成關(guān)鍵是形成喹唑啉環(huán)，用取代的鄰氨基苯甲酸為原 料和氰酸鈉反應(yīng)，縮合形成取代的1,3-二羥基喹唑啉，再經(jīng)氯 代，氨解，得到4-氨基-2-氯代-6,7-二甲氧基喹唑啉。該中間體 和1-(2-呋喃甲酰基)哌嗪反應(yīng)可得鹽酸哌唑嗪。產(chǎn)品隨結(jié)晶溶劑 和條件不同可有、和等多種晶型，產(chǎn)品對(duì)晶型有一定 要求，晶型的抗高血壓作

25、用最好。 ome omecooh nh2 +naocn ome ome n noh oh pocl3 pcl5 ome ome n ncl cl nh3ome ome n ncl nh2 nhn o o o nn ome ome n n nh2 o 受體阻斷劑 n（2）多種喹唑嗪類藥物：如特拉唑嗪和多沙唑嗪。 n與哌唑嗪的共性：哌唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪三種藥物均含 有4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉環(huán)并在2-位與哌唑氮原子相連； n與哌唑嗪的區(qū)別：結(jié)構(gòu)差異僅在哌嗪另一個(gè)氮原子上所連的基 團(tuán)不同，這導(dǎo)致了藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的不同。 q當(dāng)哌唑嗪分子中的呋喃環(huán)還原成四甲呋喃，藥物分子便成為特拉唑 嗪

26、，親水性增加，與1受體親和力只有哌唑嗪的1/3，毒性降低， 半衰期是哌唑嗪的2-3倍，因此特拉唑嗪1日只需服用1次。特拉唑 嗪還可使前列腺平滑肌舒張而防止尿道阻塞，用于治療良性前列腺 肥大。 q將哌唑嗪的呋喃環(huán)轉(zhuǎn)換為苯并二氧六環(huán)，即為多沙唑嗪，半衰期更 長(zhǎng)，血藥濃度較低。 o nn ome ome n n nh2 o o o nn ome ome n n nh2 o 特拉唑嗪 多沙唑嗪 受體阻斷劑 n（3）非喹唑啉類1受體阻斷劑 n坦洛新和吲哚拉明：后者用于治療原發(fā)性高血壓、腎性高血壓 等癥。因其能擴(kuò)張氣管并增加周?chē)艿难髁浚诨枷?發(fā)高血壓患者對(duì)受體阻斷劑禁用的情況下也可選用。 q3

27、、選擇性2受體阻斷劑 q育亨賓是從植物pausinystlia yohimbe樹(shù)皮中分離得到 的吲哚類生物堿，對(duì)中樞和外周2受體的選擇性比對(duì) n h o h2nso2 ch3o oc2h5ch3 n n h n h o 坦洛新 吲哚拉明 受體阻斷劑 q1受體的選擇性大得多，使血管平滑肌擴(kuò)張，因而外 周副交感神經(jīng)張力，降低交感神經(jīng)張力，因而擴(kuò)張陰 莖張力增加陰莖海綿體血流量。 q育亨賓常用作研究2受體的工具藥，也用于治療體位 低血壓，動(dòng)脈硬化，男性性功能障礙。在國(guó)外已作為 治療性功能障礙藥物上市。 q2受體在介導(dǎo)交感神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)中起中起重要作用， 包括中樞與外周。育亨賓易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，阻斷

28、2受體，可促進(jìn)去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲腎 上腺素，增加交感神經(jīng)張力，導(dǎo)致血壓升高，心率加 快。 q育亨賓也是5-ht的拮抗劑。 n h n h h ch3o o oh h 育亨賓 受體阻斷劑 n受體阻斷劑是20世紀(jì)60年代發(fā)展起來(lái)的一類治 療心血管疾病的藥物、它能對(duì)抗興奮心臟的作用， 降低血壓，減慢心率，減弱心肌收縮力，降低心 肌耗氧量。 n臨床上主要用于治療心率失常，心絞痛、高血壓、 心肌梗死等心血管疾病，也用于治療甲狀腺功能 亢進(jìn)，肥厚型心肌病、嗜鉻細(xì)胞瘤、偏頭疼和青 光眼等，應(yīng)用較廣泛。 n受體阻斷劑興奮可引起血管舒張，而受體被阻 斷后似乎應(yīng)發(fā)生升壓作用，但受體阻斷劑卻可使 血壓下

29、降，原因之一是由于突觸前膜受體有 受體阻斷劑 n正反饋?zhàn)饔?，興奮時(shí)促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素 的釋放，產(chǎn)生交感神經(jīng)興奮而血壓升高，心率加 快。當(dāng)受體阻斷劑作用于突觸前受體，抑制 了神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，使交感神經(jīng)功能下降，血壓 降低。 n受體阻斷劑的分類： q根據(jù)受體阻斷劑根據(jù)是否有內(nèi)源性擬交感活性（即有 無(wú)激動(dòng)作用），分為兩大類。 n有內(nèi)源性擬交感活性的阻斷劑對(duì)心率、心功能和房室傳導(dǎo)影響 較小，可慎用于伴心動(dòng)過(guò)緩和高齡患者。 q受體阻斷劑可按脂溶性大小分親脂性和親水性兩類： 受體阻斷劑 n親脂性多為非心臟選擇性，如普萘洛爾，希丙洛爾，一般經(jīng)肝 臟代謝，易通過(guò)血腦屏障； n水溶性受體阻斷劑，如阿替洛爾

30、，索他洛爾，多屬心臟選擇 性制劑，通常不經(jīng)肝臟代謝，由腎臟排泄，半衰期常，首過(guò)效 應(yīng)小。 q根據(jù)半衰期長(zhǎng)短可分為長(zhǎng)效類（如阿替洛爾）、短效類 （如美托洛爾）和超短效類（如艾司洛爾）。 q根據(jù)選擇性分為：1、一般受體阻斷劑能同時(shí)阻斷 1和2受體的非選擇性受體阻斷劑稱為一般受體阻 斷劑。一般受體阻斷劑會(huì)產(chǎn)生2阻斷副作用。例如普 萘洛爾，由于它對(duì)2受體也能阻斷，在治療心血管血管 疾病時(shí)，因2受體同時(shí)被阻斷，可引起支氣管痙攣和糖 代謝的副反應(yīng)，故禁用于哮喘和糖尿病患者。 受體阻斷劑 q2、選擇性1受體阻斷劑，它對(duì)1受體具有較高的選擇 性，主要影響心臟，對(duì)氣管和糖代謝影響較少，可慎用 于哮喘和糖尿病患者

31、。故在心血管疾病治療上有其優(yōu)越 性。 n在正常人心肌中，1受體占75%-78%，2受體 占20-25，但在衰竭心臟，1受體下調(diào)至60 -70，而2受體增至40。如果受體阻斷劑能 同時(shí)阻斷這兩個(gè)亞型的受體，在治療心衰中將發(fā)揮 重要作用。在排除支氣管哮喘、外周血管阻塞性疾 病的情況下，采用一般受體阻斷劑可能會(huì)產(chǎn)生比 選擇性1受體阻斷劑更強(qiáng)的抗高血壓作用。 受體阻斷劑 q體內(nèi)過(guò)程： 受體阻斷藥口服后自小腸吸收，但由于受脂 溶性高低的影響及通過(guò)肝臟時(shí)的首關(guān)消除，其生物利用度差 異較大。如普萘洛爾、美托洛爾等口服容易吸收，而生物利 用度低；吲哚洛爾、阿替洛爾生物利用度相對(duì)較高。脂溶性 高的藥物主要在肝臟

32、代謝，少量以原形從尿中排泄。本類藥 物的半衰期多數(shù)在3-6h。脂溶性低的藥物，如阿替洛爾主要 以原形從腎臟排泄。由于本類藥物主要由肝代謝、腎排泄， 對(duì)肝、腎功能不良者應(yīng)調(diào)整劑量或慎用。 q藥理作用： q1、 受體阻斷作用： n（1）心血管系統(tǒng)：在整體動(dòng)物， 受體阻斷藥的作用也取決 于機(jī)體去甲腎上腺素能神經(jīng)張力以及對(duì)受體亞型的選擇性。 例如，它對(duì)正常人休息時(shí)心臟的作用較弱，當(dāng)心臟交感神經(jīng)張 力增高時(shí)，對(duì)心臟的抑制作用明顯。 受體阻斷劑 n主要是由于阻斷心臟1受體，可使心律減慢，心肌收縮力減弱， 心排出量較少，心肌耗氧量下降，血壓略降。 受體阻斷還能 延緩心房和房室結(jié)的傳導(dǎo)，延長(zhǎng)心電圖的p-r間期

33、（房室傳導(dǎo) 時(shí)間）。 n（2）支氣管平滑?。褐夤艿?受體激動(dòng)時(shí)使支氣管平滑肌 松弛，受體阻斷藥則使之收縮而增加呼吸道阻力。但這種作 用較弱，對(duì)正常人影響較少，只有在支氣管哮喘或慢性阻塞性 肺疾病的患者，有時(shí)可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作。選擇性1 受體阻斷藥的此作用較弱。 n（3）代謝：一般認(rèn)為人類脂肪的分解主要與激動(dòng)1、3受體 有關(guān)，而肝糖原分解與激動(dòng)1和2受體有關(guān)。因此受體阻斷 藥可以抑制交感神經(jīng)興奮所引起的脂肪分解，當(dāng)受體阻斷藥 與受體阻斷藥合用時(shí)則可拮抗腎上腺素的升高血糖作用。 n（4）腎素：受體阻斷藥通過(guò)阻斷腎小球旁器細(xì)胞的受體而 抑制腎素的釋放，這可能是其降血壓作用原因之一。 受體阻

34、斷劑 q2、內(nèi)在擬交感活性：有些腎上腺素受體阻斷藥與受體結(jié) 合后除能阻斷受體外，對(duì)受體具有部分激動(dòng)作用，也稱內(nèi) 在擬交感活性（isa）。由于這種作用較弱，一般被其受體 阻斷作用所掩蓋。若對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物預(yù)先給予利血平以耗竭體內(nèi) 兒茶酚胺，使藥物的阻斷作用無(wú)從發(fā)揮，這時(shí)再用受體 阻斷藥，如該藥具有isa，其激動(dòng)受體的作用便可表現(xiàn)出 來(lái)，可致心率較快，心排出量增加等。isa較強(qiáng)的藥物在臨 床應(yīng)用時(shí)，其抑制心肌收縮力，減慢心率和收縮支氣管作用 一般較不具isa的藥物為弱。 q3、膜穩(wěn)定作用：試驗(yàn)證明，有些受體阻斷藥具有局部麻 醉作用和奎尼丁樣作用，這兩種作用都由于其降低細(xì)胞膜對(duì) 離子的通透性所致，故稱為膜

35、穩(wěn)定作用。對(duì)人離體心肌細(xì)胞 的膜穩(wěn)定僅在高于臨床有效血濃度幾十倍時(shí)才能發(fā)揮。此外， 無(wú)膜穩(wěn)定作用的受體阻斷藥對(duì)心律失常仍有效。 受體阻斷劑 q4、其他：普萘洛爾有抗血小板聚集作用。受體阻斷藥尚 有降低眼內(nèi)壓作用，這可能由于減少房水的形成所致。 q臨床應(yīng)用： n（1）心律失常：對(duì)多種原因引起的快速型心律失常有效，如竇 性心動(dòng)過(guò)速，全身麻醉藥或擬腎上腺素藥引起的心律失常等。 n（2）心絞痛和心肌梗死：對(duì)心絞痛有良好的療效。對(duì)心肌梗死， 長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)可降低復(fù)發(fā)和猝死率，用量比抗心律失常的劑量要 大。 n（3）高血壓：能使高血壓病人的血壓下降，伴有心率減慢。 n（4）充血性心力衰竭：在心肌狀態(tài)嚴(yán)重惡化之

36、前早期應(yīng)用，對(duì) 某些充血性心力衰竭能緩解癥狀，改善預(yù)后。 n（5）其他：用于焦慮狀態(tài)，輔助治療甲狀腺功能亢進(jìn)及甲狀腺 中毒危象，對(duì)控制激動(dòng)不安，心動(dòng)過(guò)速和心律失常等癥狀有效， 并能降低基礎(chǔ)代謝率。也用于嗜鉻細(xì)胞瘤和肥厚性心肌病 受體阻斷劑 q不良反應(yīng)：一般不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、輕度腹瀉等消化道癥狀， 偶見(jiàn)過(guò)敏癥皮疹和血小板減少等。嚴(yán)重的不良反應(yīng)常與應(yīng)用不當(dāng)有 關(guān)，可導(dǎo)致嚴(yán)重后果，主要包括： q（1）心血管反應(yīng)：由于對(duì)心臟受體阻斷作用，出現(xiàn)心臟功能抑 制，特別是心功能不全，竇性心動(dòng)過(guò)速和房室傳導(dǎo)阻滯的病人，由 于其心臟活動(dòng)中交感神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)，故對(duì)本類藥物敏感性提高。 q（2）誘發(fā)或加劇支氣管哮喘：

37、由于對(duì)支氣管平滑肌的2受體的阻 斷作用，非選擇性受體阻斷藥可使呼吸道阻力增加，誘發(fā)或加劇 哮喘，選擇性1受體阻斷藥及具有內(nèi)在擬交感活性的藥物，一般 不引起上述的不良反應(yīng)，但這類藥物的選擇性往往是相對(duì)的，故對(duì) 哮喘的病人仍應(yīng)慎重。 q（3）反跳現(xiàn)象：長(zhǎng)期應(yīng)用受體阻斷藥時(shí)如突然停藥，可引起原 來(lái)病情加重，其機(jī)制與受體向上調(diào)節(jié)有關(guān)。因此長(zhǎng)期用藥者應(yīng)逐漸 減量直至停藥。 q（4）其他：偶見(jiàn)眼皮膚粘膜綜合癥等。 受體阻斷劑 n異丙腎上腺素是一個(gè)較強(qiáng)的受體興奮劑。 q當(dāng)苯環(huán)上3,4-位羥基移至2,3-位或3,5-位后，其受體興 奮作用可減弱至數(shù)十分之一。 q如除去兩個(gè)酚羥基，內(nèi)源性擬交感活性將大大減弱。

38、q異丙腎上腺素結(jié)構(gòu)中兩個(gè)酚羥基分別被氯原子取代得到 二氯特諾，這是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的受體阻斷劑，它能阻斷 異丙腎上腺素引起的支氣管平滑肌舒張作用和心臟興奮 作用。但它又是一個(gè)部分激動(dòng)劑，有較強(qiáng)的內(nèi)源性擬交 感活性，因而未能應(yīng)用于臨床。經(jīng)構(gòu)效關(guān)系分析，這種 擬交感活性與兒茶酚胺芳環(huán)上的極性取代基的結(jié)構(gòu)有關(guān)。 q因此將二氯特諾結(jié)構(gòu)上的兩個(gè)氯原子以稠合的苯環(huán) 受體阻斷劑 q取代，得到丙萘洛爾，該藥有著很強(qiáng)的受體阻斷作 用，且?guī)缀鯖](méi)有內(nèi)源性擬交感作用，但是由于有中樞 神經(jīng)系統(tǒng)的副作用及致癌作用，也未被臨床應(yīng)用。 q研究中發(fā)現(xiàn)，在苯乙醇胺的芳環(huán)和碳原子之間插入- och2-得芳氧丙醇胺類，其中發(fā)現(xiàn)許多化合物無(wú)

39、擬交 感活性，并且阻斷受體作用比苯乙醇胺類強(qiáng)。比如 丙萘洛爾分子的萘環(huán)改為-位取代，并插入-och2-基， 得到受體阻斷劑普萘洛爾。 n一、 受體阻斷劑的基本結(jié)構(gòu)類型和常用藥物 n h ch3 ch3 oh cl cl n h ch3 ch3 oh 二氯特諾 丙萘洛爾 ar(och2)n-chch2nhr oh 受體阻斷劑 n受體阻斷劑絕大多數(shù)都具有受體異丙腎上腺 素分子的基本骨架。按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為苯乙醇 胺類（n=0）和芳氧丙醇胺類（n=1）兩種類型。 n臨床上應(yīng)用的受體阻斷劑已超過(guò)40種。常用的 有普萘洛爾和其他非選擇性受體阻斷劑，阿替 洛爾和其他選擇性受體阻斷劑。 o oh oh n

40、h c(ch3)3 oh on h c(ch3)2 oh n h n s n n o on h c(ch3)3 oh ch3so2nh n h ch(ch3)2 oh 納多洛爾吲哚洛爾 (s)-噻嗎洛爾 索他洛爾 非選擇性受體阻斷劑 受體阻斷劑 on h c(ch3)2 oh o nhch3 o on h c(ch3)2 oh o on h c(ch3)2 oh o ome on h c(ch3)2 oh ome on h c(ch3)2 oh o och(ch3)2 醋丁洛爾倍他洛爾 艾司洛爾 美托洛爾 比索洛爾 選擇性1受體阻斷劑 受體阻斷劑 n常見(jiàn)的受體阻斷劑： q1、鹽酸普萘洛爾：非選

41、擇性受體阻斷劑 q（1）化學(xué)名：1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽；又 名心得安。 q（2）特性： n在稀酸中易分解，堿性時(shí)較穩(wěn)定。 n本品可使心率減慢，心肌收縮力減弱，心輸出量減少，心肌耗 氧量下降，能降低心肌自律性，還可使血壓下降。 n臨床上用于預(yù)防心絞痛，治療心律失常，一般對(duì)室上性心律失 常療效較好，對(duì)心輸出量高的高血壓治療尤為適宜。 n其側(cè)鏈含有一個(gè)手性碳原子，其s構(gòu)型具有強(qiáng)效的受體阻斷 作用，而r構(gòu)型的阻斷作用很弱，對(duì)映異構(gòu)體活性比er為40。 on h c(ch3)2 oh .hcl 受體阻斷劑 n在體內(nèi)r構(gòu)型競(jìng)爭(zhēng)性取代s構(gòu)型，導(dǎo)致后者血漿蛋白結(jié)合率下降， 發(fā)生藥動(dòng)學(xué)

42、相互作用，外消旋體的毒性比單個(gè)對(duì)映體更強(qiáng)。 q（3）體內(nèi)過(guò)程： n普萘洛爾游離堿的親脂性較大（脂水分配系數(shù)為20.40），其口 服吸收率大于90，主要在肝臟代謝（故肝損害病人慎用）， 其代謝產(chǎn)物為4-羥普萘洛爾，仍具有一些受體阻斷藥的活性。 不同個(gè)體口服相同劑量的普萘洛爾，血漿高峰濃度相差可達(dá)25 倍，這可能由于肝消除功能不同所致。因此臨床用藥需從小劑 量開(kāi)始，逐漸增加到適當(dāng)劑量。 n此外，由于游離堿的高度脂溶性，易透過(guò)神經(jīng)組織，產(chǎn)生中樞 效應(yīng)，有較強(qiáng)的抑制心肌收縮力和引起支氣管痙攣及哮喘的副 作用。 q（4）藥理作用及臨床應(yīng)用： 受體阻斷劑 n普萘洛爾具有較強(qiáng)的受體阻斷作用，對(duì)1和2受體的選

43、擇性 很低，沒(méi)有內(nèi)在擬交感活性。 n用藥后心率減慢，心肌收縮力和心排出量減低，冠脈血流量下 降，心肌耗氧量明顯減少，對(duì)高血壓病人可使其血壓下降，支 氣管阻力也有一定程度的增高?？捎糜谥委熜穆墒С＃慕g痛、 高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)等。 q（5）合成：可用-萘酚在氫氧化鉀存在下用氯代環(huán)氧丙烷 進(jìn)行o-烴化反應(yīng)，得到1,2-環(huán)氧-3-(-萘氧)丙烷，再以異丙 烷胺化，成鹽后即得。 oh koh, clch2ch ch2 o och2ch2 o h2nch(ch3)2 och2ch oh ch2nhch(ch3)2 clh och2ch oh ch2nhch(ch3)2 .clh 受體阻斷劑 n本路線

44、是合成芳氧丙醇胺類受體阻斷劑時(shí)引入側(cè)鏈的較 好的通用方法。 q在o-烴化反應(yīng)時(shí)中-萘酚在強(qiáng)堿下形成鉀鹽，優(yōu)先進(jìn)攻含正 電荷較多的氯代環(huán)氧丙烷中的氯甲基碳原子，而很少發(fā)生環(huán) 氧基的開(kāi)環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)有較好的化學(xué)選擇性。如果先將氯代 環(huán)氧丙烷與脂肪烷反應(yīng)制成堿性側(cè)鏈氯代物，然后再與酚類 縮合，由于氯代堿性側(cè)鏈在堿性條件下與酚縮合前易形成碳 正離子，會(huì)發(fā)生異構(gòu)化，生成-羥甲基異構(gòu)體。 q如果先制成烷氨基環(huán)氧丙烷側(cè)鏈，然后與酚鹽反應(yīng)，由于在 堿性條件下環(huán)氧化物分子內(nèi)的堿性部分能發(fā)生重排，形成氮 丙環(huán)衍生物，開(kāi)環(huán)生成副產(chǎn)物-羥甲基異構(gòu)體和-羥甲基 異構(gòu)體。 clch2ch-ch2nhr oh aroh ch

45、2ch-ch2nhr oh ch2ch-ch2nhr oh aroch2ch-ch2nhr oh + arochch2nhr ch2oh 普萘洛爾-羥甲基異構(gòu)體 ch2ch2 o ch2nhr ch2-chch2 n + rh o aroh aroch2ch-ch2nhr ch2oh + aroch2ch-ch2nhr ch2oh 受體阻斷劑 q2、納多洛爾：非選擇性受體阻斷劑 n對(duì)1和2受體的親和力大致相同，阻斷作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，t1/2達(dá) 到10-12h，缺乏膜穩(wěn)定性和內(nèi)在擬交感活性。 n可增加腎血流量，所以在腎功能不全且需用受體阻斷藥者可首 選此藥。 n納多洛爾在體內(nèi)代謝不完全，主要以原形

46、從腎臟排泄。 q3、噻嗎洛爾： 非選擇性受體阻斷劑（馬來(lái)酸） n（1）化學(xué)名：(s)-1-(叔丁氨基)-3-(4-嗎啉基-1,2,5-噻二唑-3-基) 氧-2-丙醇順丁烯二酸鹽； n（2）特性： q是已知作用最強(qiáng)的受體阻斷劑； n（3）藥理作用： q既無(wú)內(nèi)在擬交感活性，也無(wú)膜穩(wěn)定作用，有中等程度的首關(guān)消除。 s n n on onhc(ch3)3 oh h h cooh cooh . 受體阻斷劑 n（4）臨床應(yīng)用： q臨床上可用于治療心絞痛和高血壓。 q常用其滴眼劑來(lái)降低眼內(nèi)壓治療青光眼。（主要是減少房水的生 成）；本品0.1%-0.5%溶液的療效與毛果蕓香堿1%-4%溶液相 近或較優(yōu)，每日滴

47、眼二次即可。且無(wú)縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣等不良反應(yīng)。 q異構(gòu)體與臨床試驗(yàn)： 治療心絞痛、高血壓方面：s-對(duì)映體優(yōu)于r-對(duì)映體；抗高血壓活性 的er是50-90； 在減少眼液生成方面，s-對(duì)映體的er僅為3；但是在用于治療青光 眼時(shí)，卻使用r-對(duì)映體，它沒(méi)有阻斷作用，且不縮小瞳孔，對(duì)眼 無(wú)刺激性，不引起眼的局部麻醉作用，為較理想的降眼壓藥物。 n（5）合成： q其芳環(huán)部分3-氯-4-嗎啉-1,2,5-噻二啉合成，用氨基乙腈硫酸鹽與 二氯化硫在通氯下反應(yīng)得3,4-二氯噻二啉，再與嗎啉縮合制得。 ncch2nh2.1/2h2so4+scl2 cl2 s n n clcl onh s n n cl on 受體阻

48、斷劑 q光學(xué)活性的側(cè)鏈部分可用d-甘露醇為起始原料，然后與叔丁胺反 應(yīng)成希夫堿，鈀炭氫化，水解得側(cè)鏈s-叔丁氨基丙二醇，再用苯甲 醛保護(hù)成惡唑烷衍生物。這一不對(duì)稱的轉(zhuǎn)化方法也可用來(lái)合成其他 芳氧丙醇胺類藥物的側(cè)鏈。最后將惡唑烷衍生物在叔丁醇鉀存在下 與3-氯-4-嗎啉基-1,2,5-噻二唑縮合，水解，成鹽得左旋馬來(lái)酸噻嗎 洛爾。 q也可從氯代甘油與叔丁胺反應(yīng)制得外消旋的叔丁氨基丙二醇側(cè)鏈后， 按上述路線制成dl-噻嗎洛爾游離堿，再經(jīng)光學(xué)拆分后與順丁烯二 酸成鹽后制得。 hoh hoh ohh ohh ch2oh ch2oh ch3cch3 o zncl2 o o ohh hoh o o pb(

49、oac)4 or naio4 cho o o (ch3)2cnh2 h2/pd-c ch2nhc(ch3)3 o o h2o/h+ hoh ch2nhc(ch3)3 ch2oh c6h5cho o n h c(ch3)3 hoch2 s n n on cl t-buok/t-buoh s n n on oc h2 o n h c(ch3)3 h2o/h+ h h cooh cooh s n n on onhc(ch3)3 oh h h cooh cooh . 受體阻斷劑 n4、阿替洛爾選擇性1受體阻斷藥 q阿替洛爾是目前應(yīng)用的選擇性最高的1受體阻斷藥，他對(duì)血 管和支氣管的作用很小，對(duì)抗異丙腎上

50、腺素的作用比普萘洛爾 相似，可使心臟收縮力減弱，心律減慢。 q無(wú)內(nèi)源性擬交感作用。 q阿替洛爾的親脂性很少，主要在腎臟消除，因此腎功能不全患 者慎用。 q因其脂溶性低，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的副作用小。 q阿替洛爾能有效地治療心絞痛、高血壓和心律失常，降壓作用 出現(xiàn)較快，作用持久。 n5、美托洛爾（又名倍他洛克）選擇性1受體阻斷藥 q臨床應(yīng)用的是其酒石酸鹽。無(wú)內(nèi)源性擬交感活性。 q臨床用于治療心絞痛、心律失常和高血壓等。 on h ch(ch3)2 oh nh2 o 受體阻斷劑 n受體阻斷劑的構(gòu)效關(guān)系： q(1)芳環(huán)：在受體阻斷藥基本結(jié)構(gòu)苯乙醇胺類或芳氧丙醇胺 類分子中，對(duì)芳香環(huán)及環(huán)上取代基的結(jié)構(gòu)

51、要求不甚嚴(yán)格，可 以是苯、萘、芳香雜環(huán)和稠環(huán)，以及脂肪性不飽和雜環(huán)等。 環(huán)上的取代基可以是吸電子的，也可以是斥電子的。 n芳環(huán)取代基的位置與1受體阻斷作用的選擇性存在一定的關(guān)系。 在芳氧丙醇胺類中芳環(huán)為萘基或結(jié)構(gòu)上類似于萘的鄰位取代苯 基化合物，如普萘洛爾、氧烯洛爾、烯丙洛爾等對(duì)1受體和 2受體選擇性較低，為一般受體阻斷劑。 n引入取代基（特別是酰氨基），雖阻斷作用減少，但對(duì)1受 體的選擇性增加，如阿替洛爾。 n苯環(huán)4-位取代基為醚結(jié)構(gòu)時(shí)，如美托洛爾等，對(duì)1受體有較高 的特異性，為選擇性1受體阻斷劑。在苯環(huán)引入極性的甲磺酰 氨基或乙酰氨基以降低脂溶性，可避免產(chǎn)生抑制心臟的副作用 ar(och2

52、)n-chch2nhr oh on h ch(ch3)2 oh nh2 o 阿替洛爾 on h ch(ch3)2 oho 氧烯洛爾 on h ch(ch3)2 oh 烯丙洛爾z 受體阻斷劑 q（2）側(cè)鏈取代基： 受體阻斷劑的側(cè)鏈位一般沒(méi)有取代基； n如果被烴基或芳基取代后，阻斷作用便減弱，并且取代基越大， 減弱程度便越大。 n但位引入甲基，可增加對(duì)2受體的選擇性。 n*選擇性2受體阻斷劑的結(jié)構(gòu)特征通常為含有-甲基的苯乙醇胺 類化合物，并且苯環(huán)上的羥基一般被其他基團(tuán)取代，例如美他 洛爾。 n在芳氧丙醇胺類結(jié)構(gòu)中，除了與苯乙醇胺類相同的醇羥基可以 與氧或氮原子上的氫形成氫鍵外，分子中的醚氧原子還可

53、以與 氮原子上氫形成第二個(gè)氫鍵。分子內(nèi)雙氫鍵使芳氧丙醇胺類的 結(jié)構(gòu)具有一定的剛性，其氮原子與芳環(huán)之間的距離正好符合與 受體契合的空間要求。 n而苯乙醇胺類分子中只能形成一個(gè)分子內(nèi)氫鍵，分子具有 nhch3 oh ch3 ch3so2nh 美他洛爾 受體阻斷劑 n一定的柔性，芳環(huán)與氮原子之間的距離存在一定程度的可變性。 n顯然，前者與受體契合程度要比后者好，因此，芳氧丙醇胺類 的受體阻斷作用比苯乙醇胺類強(qiáng)。 q（3）n-取代基： n側(cè)鏈氨基上取代基的受體阻斷活性的影響大體上與激動(dòng)劑相 平行。 n氮原子沒(méi)有任何取代的伯胺化合物雖有一定的活性，但以異丙 基和叔丁基的活性最高。 n活性次序?yàn)槭宥』惐?/p>

54、基仲丁基，異丁基，仲戊基。 n烷基碳原子小于3或烷基碳鏈更長(zhǎng)，或n,n-雙取代的叔胺，均使 活性下降。用芳香或金剛烷類基團(tuán)取代的仲胺活性全部喪失。 n氮原子季銨化后只有很低的活性。 受體阻斷劑 q（4）手性碳的立體化學(xué)： n受體阻斷劑的側(cè)鏈部分在受體上的結(jié)合部位與激動(dòng)劑的結(jié)合部 位相同，它們的立體選擇性是一致的。 n即在苯乙醇胺類中，同醇羥基相連的碳原子r構(gòu)型具有較強(qiáng)的受 體阻斷作用，其對(duì)映體s構(gòu)型的活性則在大大降低甚至消失。 n在芳氧丙醇胺類中，由于插入了氧原子，命名時(shí)優(yōu)先基團(tuán)順序發(fā)生 改變，而絕對(duì)構(gòu)型是等同的，因此-碳原子s構(gòu)型的立體結(jié)構(gòu)與苯 乙醇胺類r構(gòu)型相當(dāng)。所以左旋的s構(gòu)型普萘洛爾拮抗異丙腎上腺 素所引起的心動(dòng)過(guò)速的作用強(qiáng)度為其右旋體r構(gòu)型的100倍以上。 q（5）兩種結(jié)構(gòu)類型的分子構(gòu)象：芳氧丙醇胺類的側(cè)鏈比苯乙醇 胺類有所延長(zhǎng)，似乎會(huì)影響官能團(tuán)與同一受點(diǎn)的結(jié)合，但從分 子模型中可見(jiàn)，芳氧丙醇胺仍然可以采取類似于苯乙醇胺類的 構(gòu)象，其中兩者側(cè)鏈上的羥基和氨基可定位于空間上近似相同 的位置。理論計(jì)算證實(shí)了芳氧丙醇胺類與苯乙醇胺重疊的構(gòu)象 為低能構(gòu)象。 受體阻斷劑 on h oh n h oh n h oho 芳氧基丙醇胺苯乙醇胺 重疊 重