DNA的損傷修復(fù)及突變[高教課堂]

1、1教育教學(xué) 2教育教學(xué) 根據(jù)受損的部位，根據(jù)受損的部位，DNA損傷可以為兩種：損傷可以為兩種： n堿基損傷堿基損傷 nDNA鏈的損傷鏈的損傷 DNA損傷：損傷：一切使一切使DNA結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生 改變的改變的DNA變化，都可稱(chēng)為基因的損傷變化，都可稱(chēng)為基因的損傷 。 3教育教學(xué) DNA存儲(chǔ)著生物體賴(lài)以生存和繁衍的遺傳信息，維存儲(chǔ)著生物體賴(lài)以生存和繁衍的遺傳信息，維 護(hù)護(hù)DNA分子的完整性對(duì)細(xì)胞至關(guān)緊要；分子的完整性對(duì)細(xì)胞至關(guān)緊要； 修復(fù)修復(fù)DNA損傷的能力是生物能保持遺傳穩(wěn)定性所在；損傷的能力是生物能保持遺傳穩(wěn)定性所在； DNA分子的變化并不是全部都能被修復(fù)成原樣的，分子的變化并不

2、是全部都能被修復(fù)成原樣的， 因此生物才會(huì)有變異、有進(jìn)化。因此生物才會(huì)有變異、有進(jìn)化。 DNA損傷修復(fù)的重要性：損傷修復(fù)的重要性： 4教育教學(xué) 細(xì)胞內(nèi)在的因素和環(huán)境中的因素都可能細(xì)胞內(nèi)在的因素和環(huán)境中的因素都可能 導(dǎo)致導(dǎo)致DNA損傷，根據(jù)損傷的原因可以分為：損傷，根據(jù)損傷的原因可以分為： 5教育教學(xué) 1. 堿基的異構(gòu)互變堿基的異構(gòu)互變 2. 堿基的脫氨基作用堿基的脫氨基作用 3. 脫嘌呤與脫嘧啶脫嘌呤與脫嘧啶 (堿基丟失堿基丟失) 4. 活性氧引起的堿基修飾與鏈斷裂活性氧引起的堿基修飾與鏈斷裂 6教育教學(xué) 1. 1. 堿基的互變異構(gòu)堿基的互變異構(gòu) DNA每種堿基有幾種形式，稱(chēng)互變異構(gòu)體，每種堿基

3、有幾種形式，稱(chēng)互變異構(gòu)體， 異構(gòu)體中原子的位置及原子之間的鍵有所不同。異構(gòu)體中原子的位置及原子之間的鍵有所不同。 堿基各自的異構(gòu)體間可以自發(fā)發(fā)生變化（烯堿基各自的異構(gòu)體間可以自發(fā)發(fā)生變化（烯 醇式與酮基間互變）醇式與酮基間互變）; A=C T=G 上述配對(duì)發(fā)生在上述配對(duì)發(fā)生在DNA復(fù)制時(shí)，會(huì)造成子代復(fù)制時(shí)，會(huì)造成子代 DNA序列與親代序列與親代DNA不同的錯(cuò)誤損傷不同的錯(cuò)誤損傷. 7教育教學(xué) 同型異構(gòu)體轉(zhuǎn)換同型異構(gòu)體轉(zhuǎn)換 = O -OH 8教育教學(xué) 同型異構(gòu)體轉(zhuǎn)換同型異構(gòu)體轉(zhuǎn)換 -NH2 -NH 9教育教學(xué) 10教育教學(xué) 異構(gòu)互變?cè)斐傻膹?fù)制損傷異構(gòu)互變?cè)斐傻膹?fù)制損傷 11教育教學(xué) 2. 堿基的

4、脫氨基作用堿基的脫氨基作用 堿基的環(huán)外氨基自發(fā)脫落，堿基的環(huán)外氨基自發(fā)脫落，C變?yōu)樽優(yōu)閁，A變?yōu)榇吸S變?yōu)榇吸S 嘌呤（嘌呤（I ），），G變?yōu)辄S嘌呤（變?yōu)辄S嘌呤（X） 。 復(fù)制時(shí)，復(fù)制時(shí)，U與與A配對(duì)、配對(duì)、H和和X都與都與C配對(duì)會(huì)導(dǎo)致子代配對(duì)會(huì)導(dǎo)致子代 DNA序列的錯(cuò)誤變化。序列的錯(cuò)誤變化。 12教育教學(xué) 13教育教學(xué) 3. 脫嘌呤與脫嘧啶脫嘌呤與脫嘧啶 (堿基丟失堿基丟失) 自發(fā)水解使嘌呤和嘧啶從自發(fā)水解使嘌呤和嘧啶從DNA鏈的核糖磷酸骨架上脫落。鏈的核糖磷酸骨架上脫落。 哺乳類(lèi)動(dòng)物細(xì)胞，在哺乳類(lèi)動(dòng)物細(xì)胞，在30C下，下，20h內(nèi)內(nèi)DNA鏈自發(fā)脫落嘌呤鏈自發(fā)脫落嘌呤 約約1000個(gè)，嘧啶約個(gè)

5、，嘧啶約500個(gè)。個(gè)。 14教育教學(xué) 4. 活性氧引起的堿基修飾與鏈斷裂活性氧引起的堿基修飾與鏈斷裂 細(xì)胞呼吸的副產(chǎn)物細(xì)胞呼吸的副產(chǎn)物O2-, H2O2造成造成DNA損傷，產(chǎn)損傷，產(chǎn) 生一些堿基修飾物（胸腺嘧啶乙二醇、羥甲基尿嘧生一些堿基修飾物（胸腺嘧啶乙二醇、羥甲基尿嘧 啶等），還可引起啶等），還可引起DNA單鏈斷裂等損傷單鏈斷裂等損傷; 這些損失這些損失 的積累可導(dǎo)致老化。的積累可導(dǎo)致老化。 15教育教學(xué) 16教育教學(xué) 17教育教學(xué) DNA受到大劑量紫外線（受到大劑量紫外線（260nm）照射時(shí)，同照射時(shí)，同 一條鏈上相鄰的一條鏈上相鄰的嘧啶以共價(jià)鍵連成二聚體嘧啶以共價(jià)鍵連成二聚體；TT,

6、CC, CT之間都可形成二聚體。之間都可形成二聚體。 復(fù)制時(shí)，此處產(chǎn)生空復(fù)制時(shí)，此處產(chǎn)生空 耗過(guò)程，耗過(guò)程，DNA不能不能 復(fù)制，細(xì)胞不能分裂，復(fù)制，細(xì)胞不能分裂， 導(dǎo)致凋亡。導(dǎo)致凋亡。 18教育教學(xué) 紫外線引起的紫外線引起的DNA損傷損傷 最易形成胸腺嘧啶二聚體（最易形成胸腺嘧啶二聚體（TT） 19教育教學(xué) 細(xì)胞中的水經(jīng)輻射解離后產(chǎn)生大量細(xì)胞中的水經(jīng)輻射解離后產(chǎn)生大量OH-自由基，使自由基，使 DNA鏈上的堿基氧化修飾、形成過(guò)氧化物的、導(dǎo)致堿鏈上的堿基氧化修飾、形成過(guò)氧化物的、導(dǎo)致堿 基環(huán)的破壞和脫落等?；h(huán)的破壞和脫落等。 脫氧核糖上的每個(gè)碳原子和羥基上的氫都能與脫氧核糖上的每個(gè)碳原子和羥

7、基上的氫都能與OH-反反 應(yīng)，導(dǎo)致脫氧核糖分解，最后會(huì)引起應(yīng)，導(dǎo)致脫氧核糖分解，最后會(huì)引起DNA鏈斷裂。鏈斷裂。 20教育教學(xué) 脫氧核糖破壞或磷酸二酯鍵斷開(kāi)而導(dǎo)致脫氧核糖破壞或磷酸二酯鍵斷開(kāi)而導(dǎo)致DNA鏈斷裂。鏈斷裂。 一條鏈斷裂稱(chēng)一條鏈斷裂稱(chēng)單鏈斷裂單鏈斷裂（single strand broken）； DNA雙鏈在同一處或相近處斷裂稱(chēng)為雙鏈在同一處或相近處斷裂稱(chēng)為雙鏈斷裂雙鏈斷裂（double strand broken ）。 21教育教學(xué) 同一條同一條DNA鏈上或兩條鏈上或兩條DNA鏈上的堿基間以共價(jià)鏈上的堿基間以共價(jià) 鍵結(jié)合；鍵結(jié)合；DNA與蛋白質(zhì)之間也以共價(jià)鍵相連；組蛋白、與蛋白質(zhì)之

8、間也以共價(jià)鍵相連；組蛋白、 染色質(zhì)中的非組蛋白、調(diào)控蛋白、與復(fù)制和轉(zhuǎn)錄有關(guān)染色質(zhì)中的非組蛋白、調(diào)控蛋白、與復(fù)制和轉(zhuǎn)錄有關(guān) 的酶都會(huì)與的酶都會(huì)與DNA以共價(jià)鍵連接。以共價(jià)鍵連接。 膠聯(lián)是細(xì)胞受電離輻射后在顯微鏡下看到的染色膠聯(lián)是細(xì)胞受電離輻射后在顯微鏡下看到的染色 體畸變的分子基礎(chǔ)，會(huì)影響細(xì)胞的功能和體畸變的分子基礎(chǔ)，會(huì)影響細(xì)胞的功能和DNA復(fù)制。復(fù)制。 22教育教學(xué) 23教育教學(xué) 1. 堿基類(lèi)似物、修飾劑對(duì)堿基類(lèi)似物、修飾劑對(duì)DNA的損傷；的損傷； 2. 烷化劑對(duì)烷化劑對(duì)DNA的損傷；的損傷； 3. 嵌合劑對(duì)嵌合劑對(duì)DNA的損傷。的損傷。 24教育教學(xué) 某些化學(xué)物質(zhì)和正常的堿基在結(jié)構(gòu)上類(lèi)似，有

9、某些化學(xué)物質(zhì)和正常的堿基在結(jié)構(gòu)上類(lèi)似，有 時(shí)會(huì)替代正常堿基而摻入時(shí)會(huì)替代正常堿基而摻入DNA分子，一旦這些堿基分子，一旦這些堿基 類(lèi)似物進(jìn)人類(lèi)似物進(jìn)人DNA后，由于它們的配對(duì)能力不同于正后，由于它們的配對(duì)能力不同于正 常堿基，便引起常堿基，便引起DNA復(fù)制過(guò)程中其對(duì)應(yīng)位置上插入復(fù)制過(guò)程中其對(duì)應(yīng)位置上插入 不正確堿基。不正確堿基。 25教育教學(xué) 例如例如 5-溴尿嘧啶（溴尿嘧啶（BU）和）和 5-溴脫氧尿嘧啶溴脫氧尿嘧啶 （BrdU）是）是T結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。細(xì)菌在含結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。細(xì)菌在含BU的培養(yǎng)基中培的培養(yǎng)基中培 養(yǎng)時(shí)，部分養(yǎng)時(shí)，部分DNA中的中的T被被BU取代，取代，BU有兩種互變異有兩種互變異

10、構(gòu)體，一種是酮式結(jié)構(gòu)（第構(gòu)體，一種是酮式結(jié)構(gòu)（第6位上有一個(gè)酮基），它位上有一個(gè)酮基），它 可以代替可以代替T而摻入而摻入DNA，并與，并與A配對(duì)；當(dāng)配對(duì)；當(dāng)BU發(fā)生互變發(fā)生互變 異構(gòu)成為烯醇式（第異構(gòu)成為烯醇式（第6位上是一個(gè)羥基）后，就容易位上是一個(gè)羥基）后，就容易 和和G配對(duì)。配對(duì)。 通常以酮式存在，有時(shí)也以烯醇式存在。當(dāng)通常以酮式存在，有時(shí)也以烯醇式存在。當(dāng)BU先以先以 酮式摻入酮式摻入DNA，繼而又變成烯醇式時(shí)，進(jìn)一步復(fù)制使，繼而又變成烯醇式時(shí)，進(jìn)一步復(fù)制使 DNA中中 A- T對(duì)變成對(duì)變成 G- C對(duì)。同樣道理也引起對(duì)。同樣道理也引起 G- C向向 A- T的轉(zhuǎn)換，的轉(zhuǎn)換，BU可以

11、使細(xì)菌的突變率提高近萬(wàn)倍。可以使細(xì)菌的突變率提高近萬(wàn)倍。26 教育教學(xué) 除除BU外，還有外，還有5-溴脫氧尿苷、溴脫氧尿苷、5-氟尿嘧啶、氟尿嘧啶、5- 氯尿嘧啶及它們的脫氧核苷。氯尿嘧啶及它們的脫氧核苷。 另一種被廣泛應(yīng)用的堿基類(lèi)似物是另一種被廣泛應(yīng)用的堿基類(lèi)似物是2-氨基嘌呤氨基嘌呤 （2-AP），是一種腺嘌呤），是一種腺嘌呤A類(lèi)似物，可和胸腺嘧類(lèi)似物，可和胸腺嘧 啶啶T配對(duì)。可再和胞嘧啶配對(duì)?？稍俸桶奏 配對(duì)，配對(duì)，產(chǎn)生產(chǎn)生A-T 、G-C 的轉(zhuǎn)換的轉(zhuǎn)換，或，或2-AP以和胞嘧啶以和胞嘧啶C 配對(duì)形式進(jìn)入配對(duì)形式進(jìn)入DNA 后再和胸腺嘧啶后再和胸腺嘧啶T 配對(duì)后產(chǎn)生配對(duì)后產(chǎn)生G-C、

12、A-T的轉(zhuǎn)換。的轉(zhuǎn)換。 27教育教學(xué) 某些誘變劑不摻入某些誘變劑不摻入DNA，而通過(guò)改變堿基的結(jié)構(gòu)，而通過(guò)改變堿基的結(jié)構(gòu) 從而引起特異性錯(cuò)配，如烷化劑（是一類(lèi)親電子的化從而引起特異性錯(cuò)配，如烷化劑（是一類(lèi)親電子的化 合物，具有一個(gè)或多個(gè)活性烷基）。它們的誘變作用合物，具有一個(gè)或多個(gè)活性烷基）。它們的誘變作用 是使是使DNA中的堿基烷化。中的堿基烷化。 活性烷基不穩(wěn)定，能轉(zhuǎn)移到其他分子的電子密度較活性烷基不穩(wěn)定，能轉(zhuǎn)移到其他分子的電子密度較 高的位置上，并置換其中的氫原子，使其成為不穩(wěn)定高的位置上，并置換其中的氫原子，使其成為不穩(wěn)定 的物質(zhì)。的物質(zhì)。 烷化劑的種類(lèi)很多，常見(jiàn)的有甲磺酸乙酯（烷化劑

13、的種類(lèi)很多，常見(jiàn)的有甲磺酸乙酯（EMS）、）、 亞硝基胍（亞硝基胍（NG）和芥子氣等。）和芥子氣等。 28教育教學(xué) EMS能使鳥(niǎo)嘌呤的能使鳥(niǎo)嘌呤的 N位置上有乙基，成為位置上有乙基，成為7一一 乙基鳥(niǎo)嘌呤。與胸腺嘧啶配對(duì)，故乙基鳥(niǎo)嘌呤。與胸腺嘧啶配對(duì)，故能使能使G-C轉(zhuǎn)換成轉(zhuǎn)換成 A-T。 烷化劑的另一作用是烷化劑的另一作用是脫嘌呤脫嘌呤。例如烷基在鳥(niǎo)嘌。例如烷基在鳥(niǎo)嘌 呤呤N位上活化糖苷鍵引起斷裂，使嘌呤從位上活化糖苷鍵引起斷裂，使嘌呤從DNA鏈上鏈上 脫掉，產(chǎn)生缺口。復(fù)制時(shí)，與缺口對(duì)應(yīng)的位點(diǎn)上可脫掉，產(chǎn)生缺口。復(fù)制時(shí)，與缺口對(duì)應(yīng)的位點(diǎn)上可 能配上任一堿基，從而引起轉(zhuǎn)換或顛換；而且去嘌能配上

14、任一堿基，從而引起轉(zhuǎn)換或顛換；而且去嘌 呤后的呤后的DNA容易發(fā)生斷裂，引起缺失或其他突變。容易發(fā)生斷裂，引起缺失或其他突變。 29教育教學(xué) 3. 嵌合劑的致突變作用嵌合劑的致突變作用 嵌合染料是另一類(lèi)重要的嵌合染料是另一類(lèi)重要的DNA修飾劑。包括修飾劑。包括 吖啶橙（吖啶橙（acridine orange）、原黃素（）、原黃素（proflavin）、）、 溴化乙錠（溴化乙錠（EB）等染料。）等染料。 這些試劑為平面分子，其分子大小與堿基對(duì)這些試劑為平面分子，其分子大小與堿基對(duì) 大小差不多，可以嵌入到大小差不多，可以嵌入到DNA雙鏈堿基對(duì)之間，雙鏈堿基對(duì)之間， 在嵌入位置上引起單個(gè)堿基對(duì)的插入

15、或缺失突變。在嵌入位置上引起單個(gè)堿基對(duì)的插入或缺失突變。 嵌合染料也能嵌入單鏈嵌合染料也能嵌入單鏈DNA的堿基之間，這些突的堿基之間，這些突 變都會(huì)引起閱讀框的改變，造成移碼突變。變都會(huì)引起閱讀框的改變，造成移碼突變。 30教育教學(xué) 熒光顯微鏡下（選用藍(lán)色激發(fā)濾片），可見(jiàn)含熒光顯微鏡下（選用藍(lán)色激發(fā)濾片），可見(jiàn)含DNA的細(xì)的細(xì) 胞核顯示黃綠色熒光，含胞核顯示黃綠色熒光，含RNA的細(xì)胞質(zhì)及核仁顯示橘紅的細(xì)胞質(zhì)及核仁顯示橘紅 色熒光。色熒光。 體外培養(yǎng)的肝癌細(xì)胞吖啶橙熒光染色體外培養(yǎng)的肝癌細(xì)胞吖啶橙熒光染色 31教育教學(xué) 32教育教學(xué) 如果如果DNA的損傷得不到有效的修復(fù)，就會(huì)造的損傷得不到有效的

16、修復(fù)，就會(huì)造 成成DNA分子上可遺傳的永久性結(jié)構(gòu)變化，稱(chēng)為分子上可遺傳的永久性結(jié)構(gòu)變化，稱(chēng)為 突變突變（mutation）。少數(shù)突變甚至有可能對(duì)細(xì)胞）。少數(shù)突變甚至有可能對(duì)細(xì)胞 是有利的。有利突變的累積可以使生物進(jìn)化，使是有利的。有利突變的累積可以使生物進(jìn)化，使 其能更好地適合于其生存的環(huán)境。但絕大部分突其能更好地適合于其生存的環(huán)境。但絕大部分突 變是有害的，對(duì)于單細(xì)胞生物，不少有害突變是變是有害的，對(duì)于單細(xì)胞生物，不少有害突變是 致死的，對(duì)于多細(xì)胞的高等生物，有害突變會(huì)造致死的，對(duì)于多細(xì)胞的高等生物，有害突變會(huì)造 成病變，如代謝病和腫瘤。成病變，如代謝病和腫瘤。 33教育教學(xué) 導(dǎo)致導(dǎo)致DNA

17、分子結(jié)構(gòu)變化（亦即發(fā)生突變）；分子結(jié)構(gòu)變化（亦即發(fā)生突變）； 生物體在表型上突變。生物體在表型上突變。 34教育教學(xué) (1) 點(diǎn)突變（點(diǎn)突變（point mutation） 也稱(chēng)為簡(jiǎn)單突變或單一位點(diǎn)突變。其最主要的也稱(chēng)為簡(jiǎn)單突變或單一位點(diǎn)突變。其最主要的 形式為堿基對(duì)置換，專(zhuān)指形式為堿基對(duì)置換，專(zhuān)指DNA分子單一位點(diǎn)上分子單一位點(diǎn)上 所發(fā)生的堿基對(duì)改變，分為轉(zhuǎn)換（所發(fā)生的堿基對(duì)改變，分為轉(zhuǎn)換（transitions） 和顛換（和顛換（transversions）兩種形式。）兩種形式。 35教育教學(xué) 轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換（transition）：）：兩種嘧啶堿基（兩種嘧啶堿基（T和和G）或）或 兩種嘌呤堿基

18、（兩種嘌呤堿基（A和和G）之間的相互轉(zhuǎn)變。）之間的相互轉(zhuǎn)變。 顛換顛換（transvertion）：）：嘧啶堿基和嘌呤堿基之間嘧啶堿基和嘌呤堿基之間 的互變。的互變。 36教育教學(xué) 點(diǎn)突變帶來(lái)的后果取決于其發(fā)生的位置和具體點(diǎn)突變帶來(lái)的后果取決于其發(fā)生的位置和具體 的突變方式。的突變方式。 如果是發(fā)生在基因組的垃圾如果是發(fā)生在基因組的垃圾DNA上，就可能不產(chǎn)生上，就可能不產(chǎn)生 任何后果，引物其上的堿基序列缺乏編碼和調(diào)節(jié)基任何后果，引物其上的堿基序列缺乏編碼和調(diào)節(jié)基 因表達(dá)的功能；因表達(dá)的功能； 如果發(fā)生在一個(gè)基因的啟動(dòng)子或其他調(diào)節(jié)基因表達(dá)如果發(fā)生在一個(gè)基因的啟動(dòng)子或其他調(diào)節(jié)基因表達(dá) 的區(qū)域，則可

19、能會(huì)影響到基因表達(dá)的效率；的區(qū)域，則可能會(huì)影響到基因表達(dá)的效率； 如果發(fā)生在一個(gè)基因的內(nèi)部，就有多種可能性，這如果發(fā)生在一個(gè)基因的內(nèi)部，就有多種可能性，這 一方面取決于突變基因的終產(chǎn)物是蛋白質(zhì)還是一方面取決于突變基因的終產(chǎn)物是蛋白質(zhì)還是RNA， 即是蛋白質(zhì)基因還是即是蛋白質(zhì)基因還是RNA基因，另一方面如果是蛋基因，另一方面如果是蛋 白質(zhì)基因，還取決于究竟發(fā)生在它的編碼區(qū)，還是白質(zhì)基因，還取決于究竟發(fā)生在它的編碼區(qū)，還是 非編碼區(qū)，是內(nèi)含子，還是外顯子。非編碼區(qū)，是內(nèi)含子，還是外顯子。 37教育教學(xué) 發(fā)生在蛋白質(zhì)基因編碼區(qū)的點(diǎn)突變有三發(fā)生在蛋白質(zhì)基因編碼區(qū)的點(diǎn)突變有三 種不同的結(jié)果：種不同的結(jié)果

20、： 突變的密碼子編碼同樣的氨基酸，這樣的突變對(duì)蛋突變的密碼子編碼同樣的氨基酸，這樣的突變對(duì)蛋 白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能不會(huì)產(chǎn)生任何影響，因此被稱(chēng)為白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能不會(huì)產(chǎn)生任何影響，因此被稱(chēng)為 沉默突變或同義突變。沉默突變或同義突變。 突變的密碼子編碼不同的氨基酸，導(dǎo)致一種氨基酸突變的密碼子編碼不同的氨基酸，導(dǎo)致一種氨基酸 殘基取代另一種氨基酸殘基，這樣的突變可能對(duì)蛋殘基取代另一種氨基酸殘基，這樣的突變可能對(duì)蛋 白質(zhì)的功能不產(chǎn)生任何影響或影響微乎其微，也可白質(zhì)的功能不產(chǎn)生任何影響或影響微乎其微，也可 能產(chǎn)生災(zāi)難性的影響而帶來(lái)分子病。能產(chǎn)生災(zāi)難性的影響而帶來(lái)分子病。 突變的密碼子變?yōu)榻K止密碼子或相反。突變

21、的密碼子變?yōu)榻K止密碼子或相反。 38教育教學(xué) 又稱(chēng)移框突變，是指一個(gè)蛋白質(zhì)基因的編碼區(qū)發(fā)又稱(chēng)移框突變，是指一個(gè)蛋白質(zhì)基因的編碼區(qū)發(fā) 生的一個(gè)或多個(gè)核苷酸（非生的一個(gè)或多個(gè)核苷酸（非3的整數(shù)倍）的缺失和的整數(shù)倍）的缺失和 插入。插入。 由于遺傳密碼是由由于遺傳密碼是由3個(gè)核苷酸構(gòu)成的三聯(lián)體密碼，個(gè)核苷酸構(gòu)成的三聯(lián)體密碼， 因此，這樣的突變將會(huì)導(dǎo)致翻譯的閱讀框架發(fā)生因此，這樣的突變將會(huì)導(dǎo)致翻譯的閱讀框架發(fā)生 改變，致使插入點(diǎn)或缺失點(diǎn)下游的氨基酸序列發(fā)改變，致使插入點(diǎn)或缺失點(diǎn)下游的氨基酸序列發(fā) 生根本性的變化，但也可能會(huì)提前引入終止密碼生根本性的變化，但也可能會(huì)提前引入終止密碼 子而使多肽鏈被裁短。

22、移碼突變對(duì)蛋白質(zhì)功能的子而使多肽鏈被裁短。移碼突變對(duì)蛋白質(zhì)功能的 影響取決于插入點(diǎn)或缺失點(diǎn)于起始密碼子的距離。影響取決于插入點(diǎn)或缺失點(diǎn)于起始密碼子的距離。 39教育教學(xué) DNA鏈上一個(gè)或一段核苷酸的消失或加入。鏈上一個(gè)或一段核苷酸的消失或加入。 40教育教學(xué) 例如在例如在 E.coli的的lacl基因中發(fā)現(xiàn)一種基因中發(fā)現(xiàn)一種 4個(gè)堿基序列個(gè)堿基序列 (CTGG)在野生型中連續(xù)重復(fù)了在野生型中連續(xù)重復(fù)了 3次。次。J. Miller等人研等人研 究了這個(gè)基因突變熱點(diǎn)（究了這個(gè)基因突變熱點(diǎn)（hot Spots）產(chǎn)生的原因。發(fā)）產(chǎn)生的原因。發(fā) 現(xiàn)某些熱點(diǎn)是由重復(fù)序列引起的。所謂現(xiàn)某些熱點(diǎn)是由重復(fù)序列

23、引起的。所謂熱點(diǎn)熱點(diǎn)即一個(gè)基即一個(gè)基 因中比其他位點(diǎn)更容易發(fā)生突變的位點(diǎn)。因中比其他位點(diǎn)更容易發(fā)生突變的位點(diǎn)。 由于插入或缺失突變引起由于插入或缺失突變引起DNA的閱讀框（的閱讀框（ORF） 發(fā)生改變，從而產(chǎn)生不同蛋白質(zhì)的過(guò)程。發(fā)生改變，從而產(chǎn)生不同蛋白質(zhì)的過(guò)程。 41教育教學(xué) DNA重組使其中一段核苷酸倒置，或從一處遷移重組使其中一段核苷酸倒置，或從一處遷移 到另一處。到另一處。 42教育教學(xué) （1）致死性）致死性: 突變發(fā)生在對(duì)生命至關(guān)重要的基因上，突變發(fā)生在對(duì)生命至關(guān)重要的基因上， 可導(dǎo)致個(gè)體或細(xì)胞的死亡。可導(dǎo)致個(gè)體或細(xì)胞的死亡。 43教育教學(xué) 致死突變致死突變：嚴(yán)重影響生物體生活力，導(dǎo)

24、致個(gè)體死亡的：嚴(yán)重影響生物體生活力，導(dǎo)致個(gè)體死亡的 突變。突變。 可分為可分為顯性致死突變顯性致死突變（雜合態(tài)即可致死）和（雜合態(tài)即可致死）和隱性致死隱性致死 突變突變（純合態(tài)才致死）。（純合態(tài)才致死）。 44教育教學(xué) （2）基因功能的改變）基因功能的改變 突變是某些疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，包括遺傳病、腫突變是某些疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，包括遺傳病、腫 瘤及有遺傳傾向的病。有些已知其遺傳缺陷所在。瘤及有遺傳傾向的病。有些已知其遺傳缺陷所在。 但大多數(shù)尚在研究中。但大多數(shù)尚在研究中。 突變影響生物的代謝過(guò)程，導(dǎo)致一個(gè)特定生化突變影響生物的代謝過(guò)程，導(dǎo)致一個(gè)特定生化 功能的改變或喪失。功能的改變或喪失。 45教育

25、教學(xué) 突變導(dǎo)致生物體外觀上可見(jiàn)的形態(tài)結(jié)構(gòu)的改突變導(dǎo)致生物體外觀上可見(jiàn)的形態(tài)結(jié)構(gòu)的改 變。例如果蠅的紅眼變。例如果蠅的紅眼白眼突變：白眼突變： 46教育教學(xué) 例例: UVB 所致的基因突變所致的基因突變 UVB: 290-320nm 由于修復(fù)系統(tǒng)的缺陷或偶發(fā)的錯(cuò)誤修復(fù)，則由于修復(fù)系統(tǒng)的缺陷或偶發(fā)的錯(cuò)誤修復(fù)，則 會(huì)導(dǎo)致某些基因突變，使得角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致某些基因突變，使得角質(zhì)形成細(xì)胞的細(xì)胞 周期的調(diào)控出現(xiàn)異常，進(jìn)一步發(fā)生周期的調(diào)控出現(xiàn)異常，進(jìn)一步發(fā)生克隆性增生克隆性增生和和 永生化生長(zhǎng)永生化生長(zhǎng)而導(dǎo)致皮膚癌的發(fā)生。而導(dǎo)致皮膚癌的發(fā)生。 47教育教學(xué) 管理基因管理基因( caretaker g

26、enes) : 執(zhí)行執(zhí)行DNA的損傷修復(fù)，的損傷修復(fù)， 維持基因組的完整性。如著色性干皮病的修復(fù)基因維持基因組的完整性。如著色性干皮病的修復(fù)基因 XPAXPF。 看門(mén)基因看門(mén)基因( gatekeeper genes) : 控制細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，控制細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)， 調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。如調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。如p53、patched基基 因和因和ras等。皮膚癌的發(fā)生與看門(mén)基因突變關(guān)系密等。皮膚癌的發(fā)生與看門(mén)基因突變關(guān)系密 切。切。 48教育教學(xué) 著色性干皮?。ㄖ愿善げ。▁eroderma pigmentosis，XP） 是一種切除修復(fù)有缺陷的遺傳性疾病。是一種切除修復(fù)有缺陷的遺傳

27、性疾病。 在研究其發(fā)病機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)一些相關(guān)的基在研究其發(fā)病機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)一些相關(guān)的基 因，稱(chēng)為因，稱(chēng)為 XPA、XPB、XPC等。這些基因的表達(dá)產(chǎn)物起辨認(rèn)等。這些基因的表達(dá)產(chǎn)物起辨認(rèn) 和切除損傷和切除損傷DNA作用的。作用的。 XP病人是由于病人是由于XP基因有缺陷，不能修復(fù)紫外基因有缺陷，不能修復(fù)紫外 線照射引起的線照射引起的DNA損傷，因此易發(fā)生皮膚癌。損傷，因此易發(fā)生皮膚癌。 49教育教學(xué) p53 當(dāng)當(dāng)UVB損傷損傷DNA造成造成p53突變后，突變型突變后，突變型p53因失因失 去了對(duì)細(xì)胞周期的正常調(diào)控，使得損傷的去了對(duì)細(xì)胞周期的正常調(diào)控，使得損傷的DNA繼繼 續(xù)復(fù)制，從而提高了染色體畸變

28、的偶發(fā)率和遺傳續(xù)復(fù)制，從而提高了染色體畸變的偶發(fā)率和遺傳 的不穩(wěn)定性，角質(zhì)形成細(xì)胞極易發(fā)生克隆增生和的不穩(wěn)定性，角質(zhì)形成細(xì)胞極易發(fā)生克隆增生和 惡性轉(zhuǎn)化。惡性轉(zhuǎn)化。 50教育教學(xué) （3）突變導(dǎo)致基因型改變）突變導(dǎo)致基因型改變: 這種突變只有基因型的改變，而沒(méi)有可察覺(jué)的表這種突變只有基因型的改變，而沒(méi)有可察覺(jué)的表 型改變。型改變。 多態(tài)性多態(tài)性 (polymorphism)： 是用來(lái)描述個(gè)體之間的基因型差別現(xiàn)象。利用是用來(lái)描述個(gè)體之間的基因型差別現(xiàn)象。利用 DNA多態(tài)性分析技術(shù)，可識(shí)別個(gè)體差異和種、株間差多態(tài)性分析技術(shù)，可識(shí)別個(gè)體差異和種、株間差 異。異。 控制一些次要性狀基因即使發(fā)生突變，也不

29、會(huì)影控制一些次要性狀基因即使發(fā)生突變，也不會(huì)影 響生物的正常生理活動(dòng)，仍能保持其正常的生活力和響生物的正常生理活動(dòng)，仍能保持其正常的生活力和 繁殖力，為自然選擇保留下來(lái)。繁殖力，為自然選擇保留下來(lái)。 51教育教學(xué) 對(duì)生物個(gè)體而言，基因突變的影響不對(duì)生物個(gè)體而言，基因突變的影響不 外乎以下四種：外乎以下四種： 產(chǎn)生輕微的、不易被察覺(jué)的有害或有利的生物學(xué)產(chǎn)生輕微的、不易被察覺(jué)的有害或有利的生物學(xué) 效應(yīng)，或者形成生物群體的遺傳多態(tài)性；效應(yīng)，或者形成生物群體的遺傳多態(tài)性； 產(chǎn)生不利于個(gè)體生存或發(fā)育，但可遺傳的生物學(xué)產(chǎn)生不利于個(gè)體生存或發(fā)育，但可遺傳的生物學(xué) 效應(yīng)，導(dǎo)致遺傳學(xué)疾?。恍?yīng)，導(dǎo)致遺傳學(xué)疾病；

30、 產(chǎn)生有利于個(gè)體生存和發(fā)育，且可遺傳的生物學(xué)產(chǎn)生有利于個(gè)體生存和發(fā)育，且可遺傳的生物學(xué) 效應(yīng)，促使生物進(jìn)化；效應(yīng)，促使生物進(jìn)化； 產(chǎn)生致死性突變，導(dǎo)致生物個(gè)體在發(fā)育過(guò)程中死產(chǎn)生致死性突變，導(dǎo)致生物個(gè)體在發(fā)育過(guò)程中死 亡，因而不將突變傳遞給后代亡，因而不將突變傳遞給后代。 52教育教學(xué) 突變是進(jìn)化、分化的分子基礎(chǔ)突變是進(jìn)化、分化的分子基礎(chǔ): 進(jìn)化過(guò)程是突變的不斷發(fā)生所造成的。沒(méi)進(jìn)化過(guò)程是突變的不斷發(fā)生所造成的。沒(méi) 有突變就沒(méi)有今天的五彩繽紛的世界。有突變就沒(méi)有今天的五彩繽紛的世界。 遺傳學(xué)家認(rèn)為：沒(méi)有突變就不會(huì)有遺傳學(xué)。遺傳學(xué)家認(rèn)為：沒(méi)有突變就不會(huì)有遺傳學(xué)。 大量的突變都屬于由遺傳過(guò)程自然發(fā)生的

31、，大量的突變都屬于由遺傳過(guò)程自然發(fā)生的， 叫自發(fā)突變或自然突變（叫自發(fā)突變或自然突變（spontaneous mutation）。）。 53教育教學(xué) 3. 突變的原因突變的原因 （1）自發(fā)突變（）自發(fā)突變（spontaneous mutations） 由內(nèi)在因素引起的突變稱(chēng)為自發(fā)突變。由內(nèi)在因素引起的突變稱(chēng)為自發(fā)突變。 自發(fā)點(diǎn)突變自發(fā)點(diǎn)突變 自發(fā)移碼突變自發(fā)移碼突變 54教育教學(xué) 由外在因素引發(fā)的突變。主要有堿基類(lèi)似物、烷基化試由外在因素引發(fā)的突變。主要有堿基類(lèi)似物、烷基化試 劑、脫氨基試劑、羥胺等各種誘變劑。劑、脫氨基試劑、羥胺等各種誘變劑。 每一種誘變劑有其對(duì)應(yīng)的特異性（如對(duì)每一種誘變劑有

32、其對(duì)應(yīng)的特異性（如對(duì)G-C，A-T轉(zhuǎn)換）轉(zhuǎn)換） 和對(duì)特定的突變位點(diǎn)的偏好，例如：甲磺酸乙酯（和對(duì)特定的突變位點(diǎn)的偏好，例如：甲磺酸乙酯（EMS）和）和 紫外線（紫外線（UV）“偏好偏好” G-C， A-T轉(zhuǎn)換，黃曲霉素轉(zhuǎn)換，黃曲霉素B1 （AFB1）則偏好于）則偏好于C-G，A-T顛換。顛換。 誘變機(jī)制：誘變機(jī)制： 誘變劑通過(guò)誘變劑通過(guò)3種機(jī)制誘發(fā)突變：取代種機(jī)制誘發(fā)突變：取代DNA中的一個(gè)堿基；中的一個(gè)堿基； 改變一個(gè)堿基使之發(fā)生錯(cuò)配；破壞一個(gè)堿基使之在正常情況改變一個(gè)堿基使之發(fā)生錯(cuò)配；破壞一個(gè)堿基使之在正常情況 下無(wú)法配對(duì)。下無(wú)法配對(duì)。 55教育教學(xué) 黃曲霉素（黃曲霉素（AFB）引起肝癌，

33、紫外線（）引起肝癌，紫外線（UV）照射）照射 會(huì)導(dǎo)致皮膚癌。會(huì)導(dǎo)致皮膚癌。 腫瘤抑制基因是一種編碼抑制腫瘤形成的蛋白質(zhì)腫瘤抑制基因是一種編碼抑制腫瘤形成的蛋白質(zhì) 基因。如果發(fā)生突變則會(huì)致癌。對(duì)南非和東亞肝癌病基因。如果發(fā)生突變則會(huì)致癌。對(duì)南非和東亞肝癌病 人的人的P53基因的分析發(fā)現(xiàn)，基因的分析發(fā)現(xiàn)，AFB特異性誘導(dǎo)特異性誘導(dǎo)G-T顛換，顛換， 引起引起P53發(fā)生突變，而在同一地區(qū)的肺癌、腸癌和乳發(fā)生突變，而在同一地區(qū)的肺癌、腸癌和乳 腺癌的病人中未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。腺癌的病人中未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。 56教育教學(xué) 黃曲霉素黃曲霉素B1（aflatoxin B1，AFB1） 一種很強(qiáng)的致癌劑。一種很強(qiáng)的致癌

34、劑。 在鳥(niǎo)嘌呤在鳥(niǎo)嘌呤 N-7位置上形成一加成復(fù)合物后產(chǎn)位置上形成一加成復(fù)合物后產(chǎn) 生無(wú)嘌呤位點(diǎn)。修復(fù)要求生無(wú)嘌呤位點(diǎn)。修復(fù)要求SOS系統(tǒng)參與。系統(tǒng)參與。SOS越越 過(guò)無(wú)嘌呤位點(diǎn)并在這些位點(diǎn)對(duì)應(yīng)處選擇性插入過(guò)無(wú)嘌呤位點(diǎn)并在這些位點(diǎn)對(duì)應(yīng)處選擇性插入 腺嘌呤，使鳥(niǎo)嘌呤殘基脫嘌呤的試劑偏向于產(chǎn)腺嘌呤，使鳥(niǎo)嘌呤殘基脫嘌呤的試劑偏向于產(chǎn) 生生G-C，T-A顛換。顛換。 57教育教學(xué) 現(xiàn)代生活環(huán)境使人可能接觸各種各樣藥品、化妝現(xiàn)代生活環(huán)境使人可能接觸各種各樣藥品、化妝 品、食物防腐劑、殺蟲(chóng)劑、工業(yè)用試劑、污染物等，品、食物防腐劑、殺蟲(chóng)劑、工業(yè)用試劑、污染物等， 其中很多化合物已被證明具有致癌性質(zhì)。其中很多

35、化合物已被證明具有致癌性質(zhì)。 研究表明在研究表明在175種已知的致癌劑中，有種已知的致癌劑中，有157種是誘種是誘 變劑。這些物質(zhì)是通過(guò)誘導(dǎo)體細(xì)胞突變而致癌的。例變劑。這些物質(zhì)是通過(guò)誘導(dǎo)體細(xì)胞突變而致癌的。例 如食物防腐劑如食物防腐劑AF-2。食物熏蒸劑二溴乙烯、抗血吸蟲(chóng)。食物熏蒸劑二溴乙烯、抗血吸蟲(chóng) 藥物、多種染發(fā)添加劑以及工業(yè)化合物氯乙烯等都具藥物、多種染發(fā)添加劑以及工業(yè)化合物氯乙烯等都具 致癌性。致癌性。 58教育教學(xué) 有害物質(zhì)富集有害物質(zhì)富集 例例: DDT在水環(huán)境中存在量?jī)H為在水環(huán)境中存在量?jī)H為310-6ppm(mg/L)的時(shí)候，當(dāng)?shù)臅r(shí)候，當(dāng) 它進(jìn)入浮游動(dòng)物體內(nèi)就被富集為它進(jìn)入浮游動(dòng)

36、物體內(nèi)就被富集為0.04ppm； 浮游動(dòng)物被小魚(yú)吃了，小魚(yú)體內(nèi)浮游動(dòng)物被小魚(yú)吃了，小魚(yú)體內(nèi)DDT富集量就變?yōu)楦患烤妥優(yōu)?.5ppm； 當(dāng)小魚(yú)被大魚(yú)吃了，大魚(yú)體內(nèi)當(dāng)小魚(yú)被大魚(yú)吃了，大魚(yú)體內(nèi)DDT富集量就升高為富集量就升高為2ppm； 當(dāng)大魚(yú)被鷹吃了，鷹體內(nèi)當(dāng)大魚(yú)被鷹吃了，鷹體內(nèi)DDT富集量就變?yōu)楦患烤妥優(yōu)?5ppm， DDT濃濃 度整整富集了度整整富集了1000萬(wàn)倍。萬(wàn)倍。 如果人吃了魚(yú)或鷹，那么人體內(nèi)如果人吃了魚(yú)或鷹，那么人體內(nèi)DDT富集量更是高得可怕。富集量更是高得可怕。會(huì)會(huì) 引起突變引起突變 “低劑量、長(zhǎng)期暴露的蓄積作用低劑量、長(zhǎng)期暴露的蓄積作用” 59教育教學(xué) 60教育教學(xué) 野生型等

37、位基因：野生型等位基因：將自然界中普遍出現(xiàn)或指定實(shí)驗(yàn)用將自然界中普遍出現(xiàn)或指定實(shí)驗(yàn)用 的某一品系的性狀作為的某一品系的性狀作為“野生型野生型”或或“正常正?！钡男誀睿男誀?， 與這種性狀相關(guān)的等位基因稱(chēng)為野生型等位基因。與這種性狀相關(guān)的等位基因稱(chēng)為野生型等位基因。 突變型等位基因：突變型等位基因：任何不同于野生型等位基因的相同任何不同于野生型等位基因的相同 座位的基因稱(chēng)為突變型等位基因。座位的基因稱(chēng)為突變型等位基因。 正向突變正向突變：從野生型等位基因變?yōu)橥蛔冃偷任换颉＃簭囊吧偷任换蜃優(yōu)橥蛔冃偷任换颉?回復(fù)突變回復(fù)突變：從突變型等位基因變?yōu)橐吧偷任换?。：從突變型等位基因變?yōu)橐吧偷?/p>

38、位基因。 61教育教學(xué) 一個(gè)基因內(nèi)有很多突變位點(diǎn)，所以，一個(gè)基因的一個(gè)基因內(nèi)有很多突變位點(diǎn)，所以，一個(gè)基因的 突變也有多方向性，從而導(dǎo)致一個(gè)基因可以有兩個(gè)以突變也有多方向性，從而導(dǎo)致一個(gè)基因可以有兩個(gè)以 上的等位形式上的等位形式復(fù)等位基因。復(fù)等位基因。 62教育教學(xué) 63教育教學(xué) 為了保證遺傳信息的高度穩(wěn)定性，生物細(xì)胞在進(jìn)為了保證遺傳信息的高度穩(wěn)定性，生物細(xì)胞在進(jìn) 化過(guò)程中形成了一系列多步驟的修復(fù)機(jī)制?；^(guò)程中形成了一系列多步驟的修復(fù)機(jī)制。 目前對(duì)目前對(duì)DNA損傷和修復(fù)的研究還不多，僅限于輻損傷和修復(fù)的研究還不多，僅限于輻 射生物反應(yīng)方面。射生物反應(yīng)方面。 64教育教學(xué) 一一. 錯(cuò)配修復(fù)錯(cuò)配修

39、復(fù) 一旦在一旦在DNA復(fù)制過(guò)程中發(fā)生錯(cuò)配，細(xì)復(fù)制過(guò)程中發(fā)生錯(cuò)配，細(xì) 胞能夠通過(guò)準(zhǔn)確的錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)識(shí)別新合胞能夠通過(guò)準(zhǔn)確的錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)識(shí)別新合 成鏈中的錯(cuò)配并加以校正，成鏈中的錯(cuò)配并加以校正，DNA子鏈中的子鏈中的 錯(cuò)配幾乎完全能被修正，充分反映了母鏈錯(cuò)配幾乎完全能被修正，充分反映了母鏈 序列的重要性。因此，錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)對(duì)序列的重要性。因此，錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)對(duì) DNA復(fù)制忠實(shí)性有很大的貢獻(xiàn)。復(fù)制忠實(shí)性有很大的貢獻(xiàn)。 65教育教學(xué) 錯(cuò)配修復(fù)可以糾正幾乎所有的錯(cuò)配錯(cuò)配修復(fù)可以糾正幾乎所有的錯(cuò)配。此外對(duì)于對(duì)。此外對(duì)于對(duì) 于插入或刪除引起的于插入或刪除引起的DNA遺傳信息的改變也有作遺傳信息的改變也有作 用

40、。用。 錯(cuò)配修復(fù)是以底物鏈上的信息為模板進(jìn)行的，因錯(cuò)配修復(fù)是以底物鏈上的信息為模板進(jìn)行的，因 此此這個(gè)系統(tǒng)有區(qū)分底物鏈和新合成鏈的機(jī)制，細(xì)這個(gè)系統(tǒng)有區(qū)分底物鏈和新合成鏈的機(jī)制，細(xì) 胞通過(guò)識(shí)別胞通過(guò)識(shí)別DNA鏈的甲基化狀態(tài)來(lái)區(qū)分底物鏈和鏈的甲基化狀態(tài)來(lái)區(qū)分底物鏈和 新合成的鏈新合成的鏈。整個(gè)修復(fù)過(guò)程可以分為識(shí)別、切除。整個(gè)修復(fù)過(guò)程可以分為識(shí)別、切除 和修補(bǔ)等步驟。和修補(bǔ)等步驟。 66教育教學(xué) Dam甲基化酶使母鏈位于甲基化酶使母鏈位于5GATC序列中腺甘酸的序列中腺甘酸的 N6位甲基化；位甲基化； 一旦復(fù)制叉通過(guò)復(fù)制起始位點(diǎn)，母鏈就會(huì)再開(kāi)始一旦復(fù)制叉通過(guò)復(fù)制起始位點(diǎn)，母鏈就會(huì)再開(kāi)始 DNA合成前

41、的幾秒至幾分鐘內(nèi)被甲基化；合成前的幾秒至幾分鐘內(nèi)被甲基化； 此后，只要兩條此后，只要兩條DNA鏈上堿基配對(duì)出現(xiàn)錯(cuò)誤，錯(cuò)鏈上堿基配對(duì)出現(xiàn)錯(cuò)誤，錯(cuò) 配修復(fù)系統(tǒng)就會(huì)根據(jù)配修復(fù)系統(tǒng)就會(huì)根據(jù)“保存母鏈，修正子鏈保存母鏈，修正子鏈”的原的原 則，找出錯(cuò)誤堿基所在的則，找出錯(cuò)誤堿基所在的DNA鏈，并在對(duì)應(yīng)于母鏈，并在對(duì)應(yīng)于母 鏈甲基化腺苷酸上游鳥(niǎo)苷酸的鏈甲基化腺苷酸上游鳥(niǎo)苷酸的5位置切口子鏈，再位置切口子鏈，再 根據(jù)錯(cuò)配堿基相對(duì)于根據(jù)錯(cuò)配堿基相對(duì)于DNA切口的方位啟動(dòng)修復(fù)途切口的方位啟動(dòng)修復(fù)途 徑，合成新的子鏈徑，合成新的子鏈DNA片段。片段。 67教育教學(xué) DNA的半甲基化的半甲基化 修復(fù)機(jī)制：修復(fù)機(jī)制：

42、 錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng) GATC sequences are targets for the Dam methylase after replication. During the period before this methylation occurs, the nonmethylated strand is the target for repair of mismatched bases. 68教育教學(xué) 1. 堿基切除修復(fù)堿基切除修復(fù)（base-excise repair，BER） 一些堿基在自發(fā)或誘變下會(huì)發(fā)生脫酰胺，然一些堿基在自發(fā)或誘變下會(huì)發(fā)生脫酰胺，然 后改變配對(duì)性質(zhì)，造成氨

43、基轉(zhuǎn)換突變。后改變配對(duì)性質(zhì)，造成氨基轉(zhuǎn)換突變。 腺嘌呤變?yōu)榇吸S嘌呤與胞嘧啶配對(duì)；腺嘌呤變?yōu)榇吸S嘌呤與胞嘧啶配對(duì)； 鳥(niǎo)嘌呤變?yōu)辄S嘌呤與胞嘧啶配對(duì)；鳥(niǎo)嘌呤變?yōu)辄S嘌呤與胞嘧啶配對(duì)； 胞嘧啶變?yōu)槟蜞奏づc腺嘌呤配對(duì)；胞嘧啶變?yōu)槟蜞奏づc腺嘌呤配對(duì)； 二二. 切除修復(fù)切除修復(fù) 69教育教學(xué) BER可以去除因脫氨基或堿基丟失，無(wú)氧射線可以去除因脫氨基或堿基丟失，無(wú)氧射線 輻射或內(nèi)源性物質(zhì)引起的環(huán)氮類(lèi)的甲基化等因輻射或內(nèi)源性物質(zhì)引起的環(huán)氮類(lèi)的甲基化等因 素產(chǎn)生的素產(chǎn)生的DNA損傷。損傷。 BER是維持是維持DNA穩(wěn)定的重要修復(fù)方式穩(wěn)定的重要修復(fù)方式，其步，其步 驟是驟是N-糖苷鍵水解，從而切除發(fā)生變化的堿基。糖

44、苷鍵水解，從而切除發(fā)生變化的堿基。 堿基釋放過(guò)程是由堿基釋放過(guò)程是由DNA糖苷酶糖苷酶催化的。催化的。 70教育教學(xué) 胞嘧啶去氨基生成尿嘧啶胞嘧啶去氨基生成尿嘧啶 71教育教學(xué) 如果復(fù)制發(fā)生就會(huì)產(chǎn)生一個(gè)突變?nèi)绻麖?fù)制發(fā)生就會(huì)產(chǎn)生一個(gè)突變 72教育教學(xué) 糖甘水解酶識(shí)別改變了的堿基，把堿基從糖甘水解酶識(shí)別改變了的堿基，把堿基從N-糖糖 苷鍵處切下來(lái)，在苷鍵處切下來(lái)，在DNA鏈上形成去嘌呤或去嘧啶鏈上形成去嘌呤或去嘧啶 位點(diǎn)，統(tǒng)稱(chēng)為位點(diǎn)，統(tǒng)稱(chēng)為AP位點(diǎn)位點(diǎn)。 73教育教學(xué) 由由AP磷酸內(nèi)切酶將受損核磷酸內(nèi)切酶將受損核 甘酸的糖甘甘酸的糖甘-磷酸鍵切開(kāi)磷酸鍵切開(kāi) 74教育教學(xué) DNA連接酶連接連接酶連接

45、 利用利用DNA 聚合酶聚合酶I切切 除損傷部除損傷部 位，補(bǔ)上位，補(bǔ)上 核苷酸核苷酸 75教育教學(xué) 2. 核苷酸切除修復(fù)核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excise repair, NER） 當(dāng)當(dāng)DNA鏈上相應(yīng)位置的核苷酸發(fā)生損傷，導(dǎo)致雙鏈之間無(wú)鏈上相應(yīng)位置的核苷酸發(fā)生損傷，導(dǎo)致雙鏈之間無(wú) 法形成氫鍵，則由法形成氫鍵，則由NER負(fù)責(zé)修復(fù)。負(fù)責(zé)修復(fù)。 NER的關(guān)鍵特征是對(duì)損傷的的關(guān)鍵特征是對(duì)損傷的DNA鏈的兩端進(jìn)行切割鏈的兩端進(jìn)行切割。 NER可以修復(fù)可以修復(fù)UV照射形成的嘧啶二聚體以外，還能消除體照射形成的嘧啶二聚體以外，還能消除體 內(nèi)產(chǎn)生的各種嘌呤和嘧啶加合物。內(nèi)產(chǎn)生的各種嘌呤和嘧啶

46、加合物。 NER在已研究過(guò)的真核生物中都很相似，說(shuō)明其在進(jìn)化過(guò)在已研究過(guò)的真核生物中都很相似，說(shuō)明其在進(jìn)化過(guò) 程中高度保守。程中高度保守。 76教育教學(xué) 1）通過(guò)特異的核酸內(nèi)切酶識(shí)別損傷部位；）通過(guò)特異的核酸內(nèi)切酶識(shí)別損傷部位； 2）由酶的復(fù)合物在損傷的兩邊切除幾個(gè)核）由酶的復(fù)合物在損傷的兩邊切除幾個(gè)核 苷酸；苷酸； 3）DNA 聚合酶以母鏈為模板復(fù)制合成新子聚合酶以母鏈為模板復(fù)制合成新子 鏈；鏈； 4）DNA連接酶將切口補(bǔ)平。連接酶將切口補(bǔ)平。 77教育教學(xué) 識(shí)別損傷部位識(shí)別損傷部位 損傷的兩邊切除幾個(gè)損傷的兩邊切除幾個(gè) 核苷酸（核酸外切酶）核苷酸（核酸外切酶） DNA 聚合酶以母鏈為聚合酶

47、以母鏈為 模板復(fù)制合成新子鏈模板復(fù)制合成新子鏈 DNA連接酶將切口補(bǔ)平連接酶將切口補(bǔ)平 78教育教學(xué) “切補(bǔ)切封切補(bǔ)切封” 79教育教學(xué) 切除修復(fù)（切除修復(fù)（excision repair）系統(tǒng)在幾種酶的協(xié)）系統(tǒng)在幾種酶的協(xié) 同作用下，先在損傷的任一端打開(kāi)磷酸二酯鍵，然同作用下，先在損傷的任一端打開(kāi)磷酸二酯鍵，然 后外切掉一段寡核苷酸；留下的缺口由修復(fù)性合成后外切掉一段寡核苷酸；留下的缺口由修復(fù)性合成 來(lái)填補(bǔ)，再由連接酶連接。來(lái)填補(bǔ)，再由連接酶連接。 由于這些酶的作用不需可見(jiàn)光激活，也叫由于這些酶的作用不需可見(jiàn)光激活，也叫暗修暗修 復(fù)復(fù)。切除修復(fù)不僅能消除由紫外線引起的損傷，也。切除修復(fù)不僅能

48、消除由紫外線引起的損傷，也 能消除由電離輻射和化學(xué)誘變劑引起的其他損傷。能消除由電離輻射和化學(xué)誘變劑引起的其他損傷。 切除修復(fù)一般發(fā)生在下一輪切除修復(fù)一般發(fā)生在下一輪DNA復(fù)制之前，又稱(chēng)復(fù)制之前，又稱(chēng)復(fù)復(fù) 制前復(fù)制制前復(fù)制。 80教育教學(xué) 三三. 直接（回復(fù)）修復(fù)直接（回復(fù)）修復(fù) 直接修復(fù)只指不需要移去任何堿基或核苷直接修復(fù)只指不需要移去任何堿基或核苷 酸就可以將損傷逆轉(zhuǎn)到正常狀態(tài)的修復(fù)。酸就可以將損傷逆轉(zhuǎn)到正常狀態(tài)的修復(fù)。可分可分 為以下幾種：為以下幾種： 1）光復(fù)活）光復(fù)活 酶學(xué)光復(fù)活過(guò)程酶學(xué)光復(fù)活過(guò)程是修復(fù)是修復(fù)UV導(dǎo)致的環(huán)丁烷嘧啶導(dǎo)致的環(huán)丁烷嘧啶 二聚體的直接機(jī)制，這種修復(fù)具有高度的專(zhuān)

49、一二聚體的直接機(jī)制，這種修復(fù)具有高度的專(zhuān)一 性。性。 81教育教學(xué) （主要對(duì)胸腺嘧啶二聚體而言）（主要對(duì)胸腺嘧啶二聚體而言） 修復(fù)機(jī)制：在修復(fù)機(jī)制：在可見(jiàn)光可見(jiàn)光（300 600nm）活化之下，由光復(fù)活化之下，由光復(fù) 活酶（活酶（photo reactivating enzyme， PR）催化胸腺嘧啶催化胸腺嘧啶 二聚體分解為單體。二聚體分解為單體。 參與的酶：光復(fù)活酶（參與的酶：光復(fù)活酶（PR） 82教育教學(xué) 光復(fù)活酶修復(fù)：波長(zhǎng)光復(fù)活酶修復(fù)：波長(zhǎng)400400nmnm可見(jiàn)光激活可見(jiàn)光激活 83教育教學(xué) 光復(fù)活是針對(duì)紫外線引起光復(fù)活是針對(duì)紫外線引起DNA損傷而形成的胸腺損傷而形成的胸腺 嘧啶二聚

50、體，在損傷部位進(jìn)行修復(fù)的修復(fù)途徑。光復(fù)嘧啶二聚體，在損傷部位進(jìn)行修復(fù)的修復(fù)途徑。光復(fù) 活作用在可見(jiàn)光的活化下，由光復(fù)活酶（活作用在可見(jiàn)光的活化下，由光復(fù)活酶（PR)，又稱(chēng)，又稱(chēng) 光解酶催化胸腺嘧啶二聚體分解成為單體。光解酶催化胸腺嘧啶二聚體分解成為單體。 PR酶先與酶先與DNA鏈上的胸腺嘧啶二聚體結(jié)合成復(fù)合鏈上的胸腺嘧啶二聚體結(jié)合成復(fù)合 物；復(fù)合物以某種方式吸收可見(jiàn)光，并利用光能切斷物；復(fù)合物以某種方式吸收可見(jiàn)光，并利用光能切斷 二聚體之間的兩個(gè)二聚體之間的兩個(gè)C-C鍵，使胸腺嘧啶二聚體變?yōu)閮涉I，使胸腺嘧啶二聚體變?yōu)閮?個(gè)單體，恢復(fù)正常，而后個(gè)單體，恢復(fù)正常，而后PR酶就從酶就從DNA上解離下

51、來(lái)。上解離下來(lái)。 84教育教學(xué) 過(guò)去認(rèn)為，光復(fù)活酶存在于細(xì)菌和低等真核生物過(guò)去認(rèn)為，光復(fù)活酶存在于細(xì)菌和低等真核生物 體內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)在鳥(niǎo)類(lèi)和有袋類(lèi)中也有存在。體內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)在鳥(niǎo)類(lèi)和有袋類(lèi)中也有存在。 BMSutherland（1974）報(bào)道，在人類(lèi)白細(xì)胞）報(bào)道，在人類(lèi)白細(xì)胞 中發(fā)現(xiàn)光復(fù)活酶。隨后發(fā)現(xiàn)存在于人類(lèi)的成纖維細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)光復(fù)活酶。隨后發(fā)現(xiàn)存在于人類(lèi)的成纖維細(xì)胞 和淋巴細(xì)胞中。說(shuō)明這種酶在生物界分布廣泛，這一和淋巴細(xì)胞中。說(shuō)明這種酶在生物界分布廣泛，這一 修復(fù)機(jī)制在哺乳動(dòng)物中也起重要作用。修復(fù)機(jī)制在哺乳動(dòng)物中也起重要作用。 在在Ecoli中，光復(fù)活酶（中，光復(fù)活酶（471aa）是由）是由P

52、hr基因編碼，基因編碼， 酶在暗處不能起作用，還需要其他的酶來(lái)修復(fù)酶在暗處不能起作用，還需要其他的酶來(lái)修復(fù) UV損傷。損傷。 在植物和果蠅中也發(fā)現(xiàn)能逆轉(zhuǎn)在植物和果蠅中也發(fā)現(xiàn)能逆轉(zhuǎn)6-4光生成物的光解酶。光生成物的光解酶。 光復(fù)活的修復(fù)功能雖然普遍存在，但主要是原核生物光復(fù)活的修復(fù)功能雖然普遍存在，但主要是原核生物 中的一種修復(fù)方式。中的一種修復(fù)方式。85教育教學(xué) 2）單鏈斷裂修復(fù)）單鏈斷裂修復(fù) DNA單鏈斷裂單鏈斷裂是損傷的一種常見(jiàn)形式，其中是損傷的一種常見(jiàn)形式，其中 有一部分單鏈斷裂是通過(guò)有一部分單鏈斷裂是通過(guò)DNA連接酶的簡(jiǎn)單重接連接酶的簡(jiǎn)單重接 而修復(fù)的。而修復(fù)的。 DNA連接酶能催化連接酶能催化DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)中的一條雙螺旋結(jié)構(gòu)中的一條 鏈上缺口處的鏈上缺口處的5磷酸末端與相鄰的磷酸末端與相鄰的3羥基末端形羥基末端形 成成3，5-磷酸二酯鍵，連接需要的能量來(lái)自磷酸二酯鍵，連接需要的能量來(lái)自 NAD+（E.coil）或）或ATP（動(dòng)物細(xì)胞），（動(dòng)物細(xì)胞），DNA連接連接 酶在各類(lèi)生物的各種細(xì)胞中普遍存在，而且修復(fù)酶在各類(lèi)生物的各種細(xì)胞中普遍存在，而且修復(fù) 反應(yīng)很容易進(jìn)行。反